Перейти к содержимому
Bending the Curve Trial by Trial
?EN

антрациклины и антрацендионыПрименяетсяПриродное вещество

Доксорубицин

Другие названия: Адриамицин, 14-гидроксидауномицин

Антрациклин для инъекционного введения, отличающийся от даунорубицина одной гидроксильной группой. В американской инструкции по применению 2020 г. указаны адъювантная терапия рака молочной железы с поражением подмышечных лимфоузлов и лечение ряда лейкозов, лимфом и солидных опухолей.

От открытия до одобрения

  1. 1969 · Первое описание

    В статье Аркамоне с соавторами 1969 г. сообщалось об адриамицине из Streptomyces peucetius var. caesius — штамма, полученного мутагенной обработкой S. peucetius, продуцирующего дауномицин. В аннотации перепечатки этой статьи 2000 г. адриамицин назван 14-гидроксипроизводным дауномицина.[2][3][4][5][6][7][8]

  2. 1974-08-07 · FDA: обычное одобрение · 5 лет после первого описания

    Доксорубицина гидрохлорид, раствор для инъекций, NDA 050467, первичное одобрение; в истории Drugs@FDA отнесено к новым молекулярным соединениям с приоритетным рассмотрением. Первоначальные инструкция и письмо там недоступны, поэтому показание на момент одобрения здесь не приводится; в инструкции 2020 года в качестве года первоначального одобрения в США указан 1974. Тип «regular» — вывод: формулировок об ускоренном одобрении не найдено.[9]

  3. 2003-05-08 · FDA: обычное одобрение · 34 года после первого описания

    Дополнения 068 и 014 предусматривают применение доксорубицина гидрохлорида для инъекций (лиофилизат и раствор) в комбинации с циклофосфамидом в составе адъювантной терапии у пациентов с признаками поражения подмышечных лимфатических узлов опухолью после резекции первичного рака молочной железы. Тип «regular» — вывод: в письме нет формулировок об ускоренном одобрении.[11]

Механизм действия

В инструкции сказано, что его клеточное и органное токсическое действие, как считается, связано с интеркаляцией между нуклеотидными основаниями и связыванием с липидами клеточной мембраны. Интеркаляция подавляет репликацию и действие ДНК- и РНК-полимераз; образование расщепляемых ДНК комплексов с топоизомеразой II, по-видимому, является важным механизмом.[1]

Происхождение и причины поиска

По обзору Кассинелли, поиск «сестринских» антрациклинов дауномицина привёл к адриамицину. В обзоре Аркамоне 1984 г. сказано, что из-за низкого выхода при биосинтезе ключевым шагом в разработке препарата стало химическое превращение даунорубицина в адриамицин.

Миланская программа, давшая дауномицин, продолжила поиск родственных соединений, и Кассинелли описывает адриамицин как результат поиска «сестринских» антрациклинов дауномицина [5]. В статье Аркамоне с соавторами 1969 г. он описан из Streptomyces peucetius var. caesius — штамма, полученного мутагенной обработкой S. peucetius, продуцирующего дауномицин [3]. В аннотации перепечатки этой статьи 2000 г. адриамицин назван 14-гидроксипроизводным дауномицина [3], а Вайс отмечает, что доксорубицин и даунорубицин различаются одной гидроксильной группой [6].

Аркамоне сообщает, что из-за низкого выхода биосинтетического процесса ключевым шагом в разработке препарата стало химическое превращение даунорубицина в адриамицин [4]. По словам Кассинелли, в июле 1969 г. Ди Марко отправил Бонадонне первые флаконы для клинических исследований [5]. В том же году Бонадонна с соавторами опубликовали клиническую оценку в British Medical Journal, отметив особую эффективность при злокачественных опухолях у детей и более выраженные стоматит и алопецию, чем при приёме даунорубицина [7], а статья Монфардини с соавторами в Tumori 1969 г. по заглавию сообщает о клинических исследованиях при лейкозах и солидных опухолях [8].

В истории Drugs@FDA первоначальное одобрение доксорубицина гидрохлорида датировано 7 августа 1974 г. [9]. В анализе 1979 г., охватившем 4018 историй болезни, изучались факторы риска застойной сердечной недостаточности, вызванной доксорубицином [10].

Виды рака

  • Рак молочной железы, адъювантная терапия

    В американской инструкции по применению 2020 г. указано применение в составе многокомпонентной адъювантной химиотерапии у женщин с поражением подмышечных лимфоузлов после резекции первичного рака молочной железы; письмо FDA 2003 г. одобрило для этого показания комбинацию с циклофосфамидом.[1]

  • Другие виды рака в инструкции по применению

    В американской инструкции по применению 2020 г. также указаны острый лимфобластный и острый миелобластный лейкоз, лимфома Ходжкина, неходжкинская лимфома, а также метастатический рак молочной железы, опухоль Вильмса, нейробластома, саркома мягких тканей, саркомы костей и рак яичников, переходно-клеточный рак мочевого пузыря, рак щитовидной железы, желудка и бронхогенная карцинома. В инструкции Pfizer 2026 г. указаны те же показания.[1]

  • Лимфома Ходжкина

    В рандомизированном исследовании 1975 г. четырёхкомпонентная комбинация адриамицина, блеомицина, винбластина и имидазолкарбоксамида (ABVD) сравнивалась со схемой MOPP при распространённой болезни Ходжкина.[12]

  • Неходжкинская лимфома

    В серии 1976 г. схема CHOP (циклофосфамид, адриамицин, винкристин, преднизон) применялась при распространённой неходжкинской лимфоме; сообщено о 71% полных ремиссий среди 204 пациентов, подлежавших оценке.[13]

  • Саркома мягких тканей

    В исследовании EORTC 62012 доксорубицин в монотерапии сравнивали с интенсифицированным доксорубицином в сочетании с ифосфамидом в первой линии лечения распространённой или метастатической саркомы мягких тканей.[14]

Родственные препараты и партнёры по схемам

Произошёл от: Даунорубицин

Производные от него препараты: Валрубицин, Эпирубицин, Пирарубицин

Применяется в схемах:

  • AC (doxorubicin-cyclophosphamide) (1974)[15]: другие препараты схемы: Циклофосфамид. Доксорубицин с циклофосфамидом. Год — оценка этих двух препаратов вместе в исследовании I и II фазы 1974 г. (в PubMed есть только заглавие; тип опухоли не указан). Применение при распространенном раке молочной железы описано в 1975 г., а 2-месячный курс после операции сравнили с 6 месяцами CMF в отчете NSABP B-15 1990 г.
  • ABVD (1975)[12]: другие препараты схемы: Блеомицин, Винбластин, Дакарбазин. Доксорубицин (адриамицин), блеомицин, винбластин и дакарбазин (имидазолкарбоксамид). Предварительный отчет 1975 г. рандомизировал ABVD против MOPP при распространенной болезни и проверил отсутствие перекрестной резистентности. Самое раннее найденное сообщение; итальянская статья 1974 г. той же группы проиндексирована с другими препаратами (без винбластина и дакарбазина).
  • CHOP (1976)[13]: другие препараты схемы: Циклофосфамид, Винкристин. Циклофосфамид, доксорубицин (Adriamycin), винкристин и преднизон (преднизон не имеет записи о препарате). Самое раннее найденное сообщение о CHOP: исследование 1976 г. CHOP и варианта доксорубицин–винкристин–преднизон (HOP) при патоморфологически стадированной распространенной неходжкинской лимфоме. Статья 1973 г. о доксорубицине при лимфоме не могла быть прочитана и может быть более ранней.
  • FAMTX (1982)[18]: другие препараты схемы: Фторурацил (5-ФУ), Метотрексат. Высокие дозы метотрексата, через час фторурацил, затем доксорубицин через 14 дней после метотрексата, со «спасением» фолиниевой кислотой (здесь не внесена в список препаратов) при распространенном раке желудка. Год — самое раннее найденное сообщение, резюме исследования I/II фазы 1982 г. на немецком языке; схема изложена в сообщении 1983 г. Название FAMTX встречается в заглавиях с 1989 г.
  • VAD (1984)[22]: другие препараты схемы: Винкристин. Винкристин и доксорубицин в четырехдневной инфузии с прерывистым приемом высоких доз дексаметазона (здесь не внесен в список препаратов), описано у 29 пациентов с распространенной рефрактерной миеломой. В резюме 1984 г. название VAD не используется.
  • MVAC (1985)[23]: другие препараты схемы: Метотрексат, Винбластин, Цисплатин. Метотрексат, винбластин, доксорубицин и цисплатин ежемесячными циклами; метотрексат и винбластин повторяют на 15-й и 22-й дни. В предварительном отчете 1985 г. лечили 25 пациентов с уротелиальными опухолями. Самое раннее найденное сообщение; более ранних публикаций об этой комбинации в PubMed нет.
  • Hyper-CVAD (1995)[24]: другие препараты схемы: Циклофосфамид, Винкристин, Метотрексат, Цитарабин. Фракционированные циклофосфамид, винкристин, доксорубицин и дексаметазон (дексаметазон здесь не внесен в список препаратов), чередующиеся с высокими дозами метотрексата и цитарабина, при остром лимфобластном лейкозе у взрослых. Год — самое раннее найденное сообщение, анализ рецидивов в ЦНС в четырех последовательных исследованиях 1995 г.; сообщение о самой схеме последовало в 2000 г.
  • Stanford V (1995)[26]: другие препараты схемы: Мехлоретамин, Винбластин, Винкристин, Блеомицин, Этопозид. 12-недельная схема из доксорубицина, винбластина, мехлоретамина, винкристина, блеомицина, этопозида и преднизона (здесь не внесен в список препаратов) в сочетании с лучевой терапией на зоны массивного поражения. Год — предварительного отчета; пациентов лечили с 1989 г.
  • VDC/IE (1996)[27]: другие препараты схемы: Винкристин, Циклофосфамид, Ифосфамид, Этопозид. Циклы винкристина, доксорубицина и циклофосфамида с циклами ифосфамида и этопозида при впервые диагностированной саркоме Юинга (7 и 11 циклов в сообщении 1996 г.). Год — самое раннее найденное сообщение о комбинации из пяти препаратов, исследование осуществимости. Рандомизированное исследование 2003 г. добавило чередующиеся курсы ифосфамида с этопозидом к стандартной схеме, содержавшей также дактиномицин.
  • BEACOPP (1997)[29]: другие препараты схемы: Блеомицин, Этопозид, Циклофосфамид, Винкристин, Прокарбазин. Блеомицин, этопозид, доксорубицин, циклофосфамид, винкристин, прокарбазин и преднизон (преднизон не имеет записи о препарате). Пилотное исследование 1997 г. у 30 ранее не леченных пациентов — первое найденное клиническое сообщение. Заметка German Hodgkin Study Group 1993 г. объявила протокол с этим названием до получения результатов.
  • R-CHOP (1999)[31]: другие препараты схемы: Циклофосфамид, Винкристин. CHOP с ритуксимабом (ритуксимаб и преднизон не имеют записей о препаратах). Самое раннее найденное сообщение — исследование 1999 г. у 40 пациентов с индолентной или фолликулярной лимфомой; в его резюме это названо первым сообщением о ритуксимабе со стандартной химиотерапией при индолентной лимфоме. Исследование II фазы при агрессивной лимфоме последовало в 2001 г., рандомизированное у пожилых — в 2002 г.

Что ещё важно знать

  • В ретроспективном анализе 4018 историй болезни застойная сердечная недостаточность, связанная с доксорубицином, выявлена у 2,2% (88 случаев); вероятность росла с суммарной дозой, а при еженедельной схеме частота была ниже, чем при обычной схеме каждые 3 недели.[10]
  • В предупреждении в рамке американской инструкции по применению 2020 г. частота кардиомиопатии при введении доксорубицина каждые 3 недели составляет 1–20% при кумулятивных дозах 300–500 мг/м².[1]
  • В обзоре 1992 г. указано, что доксорубицин отличается от даунорубицина только одной гидроксильной группой, что побудило исследователей искать аналоги с меньшей токсичностью.[6]
  • В исследовании EORTC 62012 медиана общей выживаемости составила 12,8 мес. при монотерапии доксорубицином и 14,3 мес. при интенсифицированном доксорубицине с ифосфамидом (отношение рисков 0,83; 95,5% ДИ 0,67–1,03; p = 0,076); медиана выживаемости без прогрессирования составила 4,6 и 7,4 мес. (отношение рисков 0,74; 95% ДИ 0,60–0,90).[14]
  • В сообщении British Medical Journal 1969 г. адриамицин описан как имеющий структурную формулу, очень сходную с даунорубицином, и как особенно эффективный при злокачественных опухолях у детей.[7]

На этом сайте

Список литературы

  1. U.S. Food and Drug Administration. Doxorubicin hydrochloride injection and for injection, prescribing information (NDA 050467 supplement 078 and NDA 050629 supplement 030, 28 August 2020). Источник
  2. Arcamone F, Cassinelli G, Fantini G, Grein A, Orezzi P, Pol C, et al. Adriamycin, 14-hydroxydaunomycin, a new antitumor antibiotic from S. peucetius var. caesius. Biotechnol Bioeng. 1969;11(6):1101-10. PubMedDOI
  3. Arcamone F, Cassinelli G, Fantini G, Grein A, Orezzi P, Pol C, et al. Adriamycin, 14-hydroxydaunomycin, a new antitumor antibiotic from S. peucetius var. caesius (reprint of the 1969 paper). Biotechnol Bioeng. 2000;67(6):704-13. PubMedDOI
  4. Arcamone F. [Adriamycin and its analogs]. Tumori. 1984;70(2):113-9. PubMedDOI
  5. Cassinelli G. The roots of modern oncology: from discovery of new antitumor anthracyclines to their clinical use. Tumori. 2016;2016(3):226-35. PubMedDOI
  6. Weiss RB. The anthracyclines: will we ever find a better doxorubicin?. Semin Oncol. 1992;19(6):670-86. PubMed
  7. Bonadonna G, Monfardini S, De Lena M, Fossati-Bellani F. Clinical evaluation of adriamycin, a new antitumour antibiotic. Br Med J. 1969;3(5669):503-6. PubMedDOI
  8. Monfardini S, Bonadonna G, Di Pietro S, Guindani A, Fossati-Bellani F, De Lena M. [Clinical trials with adriamycin in leukemia and solid tumors]. Tumori. 1969;55(4):197-216. PubMedDOI
  9. U.S. Food and Drug Administration. Drugs@FDA: Approval date(s) and history, letters, labels, reviews for NDA 050467 (doxorubicin hydrochloride). Page read 2026-10-29. Источник
  10. Von Hoff DD, Layard MW, Basa P, Davis HL Jr, Von Hoff AL, Rozencweig M, et al. Risk factors for doxorubicin-induced congestive heart failure. Ann Intern Med. 1979;91(5):710-7. PubMedDOI
  11. U.S. Food and Drug Administration. Approval letter, NDA 50-467/S-068/S-069 and NDA 50-629/S-014/S-016, doxorubicin hydrochloride, signed 8 May 2003. Источник
  12. Bonadonna G, Zucali R, Monfardini S, De Lena M, Uslenghi C. Combination chemotherapy of Hodgkin's disease with adriamycin, bleomycin, vinblastine, and imidazole carboxamide versus MOPP. Cancer. 1975;36(1):252-9. PubMedDOI
  13. McKelvey EM, Gottlieb JA, Wilson HE, Haut A, Talley RW, Stephens R, et al. Hydroxyldaunomycin (Adriamycin) combination chemotherapy in malignant lymphoma. Cancer. 1976;38(4):1484-93. PubMedDOI
  14. Judson I, Verweij J, Gelderblom H, Hartmann JT, Schöffski P, Blay JY, et al. Doxorubicin alone versus intensified doxorubicin plus ifosfamide for first-line treatment of advanced or metastatic soft-tissue sarcoma: a randomised controlled phase 3 trial. Lancet Oncol. 2014;15(4):415-23. PubMedDOI
  15. Muggia FM, Perloff M, Chia GA, Reed LJ, Escher GC. Adriamycin (NSC-123127) in combination with cyclophosphamide (NSC-26271): a phase I and II evaluation. Cancer Chemother Rep. 1974;58(6):919-26. PubMed
  16. Jones SE, Durie BG, Salmon SE. Combination chemotherapy with adriamycin and cyclophosphamide for advanced breast cancer. Cancer. 1975;36(1):90-7. PubMedDOI
  17. Fisher B, Brown AM, Dimitrov NV, Poisson R, Redmond C, Margolese RG, et al. Two months of doxorubicin-cyclophosphamide with and without interval reinduction therapy compared with 6 months of cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil in positive-node breast cancer patients with tamoxifen-nonresponsive tumors: results from the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-15. J Clin Oncol. 1990;8(9):1483-96. PubMedDOI
  18. Klein HO, Wickramanayake PD, Dieterle F, Mohr R, Oerkermann H, Brock J, et al. [Chemotherapy schedule for the management of metastasizing gastric cancer. Methotrexate, adriamycin and 5-fluorouracil]. Dtsch Med Wochenschr. 1982;107(45):1708-12. PubMed
  19. Klein HO, Wickramanayake PD, Dieterle F, Mohr R, Oerkermann H, Gross R. High-dose MTX/5-FU and adriamycin for gastric cancer. Semin Oncol. 1983;10(2 Suppl 2):29-31. PubMed
  20. Klein HO. Long-term results with FAMTX (5-fluorouracil, adriamycin, methotrexate) in advanced gastric cancer. Anticancer Res. 1989;9(4):1025-6. PubMed
  21. Wils JA, Klein HO, Wagener DJ, Bleiberg H, Reis H, Korsten F, et al. Sequential high-dose methotrexate and fluorouracil combined with doxorubicin--a step ahead in the treatment of advanced gastric cancer: a trial of the European Organization for Research and Treatment of Cancer Gastrointestinal Tract Cooperative Group. J Clin Oncol. 1991;9(5):827-31. PubMedDOI
  22. Barlogie B, Smith L, Alexanian R. Effective treatment of advanced multiple myeloma refractory to alkylating agents. N Engl J Med. 1984;310(21):1353-6. PubMedDOI
  23. Sternberg CN, Yagoda A, Scher HI, Watson RC, Ahmed T, Weiselberg LR, et al. Preliminary results of M-VAC (methotrexate, vinblastine, doxorubicin and cisplatin) for transitional cell carcinoma of the urothelium. J Urol. 1985;133(3):403-7. PubMedDOI
  24. Cortes J, O'Brien SM, Pierce S, Keating MJ, Freireich EJ, Kantarjian HM. The value of high-dose systemic chemotherapy and intrathecal therapy for central nervous system prophylaxis in different risk groups of adult acute lymphoblastic leukemia. Blood. 1995;86(6):2091-7. PubMed
  25. Kantarjian HM, O'Brien S, Smith TL, Cortes J, Giles FJ, Beran M, et al. Results of treatment with hyper-CVAD, a dose-intensive regimen, in adult acute lymphocytic leukemia. J Clin Oncol. 2000;18(3):547-61. PubMedDOI
  26. Bartlett NL, Rosenberg SA, Hoppe RT, Hancock SL, Horning SJ. Brief chemotherapy, Stanford V, and adjuvant radiotherapy for bulky or advanced-stage Hodgkin's disease: a preliminary report. J Clin Oncol. 1995;13(5):1080-8. PubMedDOI
  27. Wexler LH, DeLaney TF, Tsokos M, Avila N, Steinberg SM, Weaver-McClure L, et al. Ifosfamide and etoposide plus vincristine, doxorubicin, and cyclophosphamide for newly diagnosed Ewing's sarcoma family of tumors. Cancer. 1996;78(4):901-11. PubMedDOI
  28. Grier HE, Krailo MD, Tarbell NJ, Link MP, Fryer CJ, Pritchard DJ, et al. Addition of ifosfamide and etoposide to standard chemotherapy for Ewing's sarcoma and primitive neuroectodermal tumor of bone. N Engl J Med. 2003;348(8):694-701. PubMedDOI
  29. Diehl V, Sieber M, Rüffer U, Lathan B, Hasenclever D, Pfreundschuh M, et al. BEACOPP: an intensified chemotherapy regimen in advanced Hodgkin's disease. The German Hodgkin's Lymphoma Study Group. Ann Oncol. 1997;8(2):143-8. PubMedDOI
  30. Diehl V. Dose-escalation study for the treatment of Hodgkin's disease. The German Hodgkin Study Group (GHSG). Ann Hematol. 1993;66(3):139-40. PubMedDOI
  31. Czuczman MS, Grillo-López AJ, White CA, Saleh M, Gordon L, LoBuglio AF, et al. Treatment of patients with low-grade B-cell lymphoma with the combination of chimeric anti-CD20 monoclonal antibody and CHOP chemotherapy. J Clin Oncol. 1999;17(1):268-76. PubMedDOI
  32. Vose JM, Link BK, Grossbard ML, Czuczman M, Grillo-Lopez A, Gilman P, et al. Phase II study of rituximab in combination with chop chemotherapy in patients with previously untreated, aggressive non-Hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol. 2001;19(2):389-97. PubMedDOI
  33. Coiffier B, Lepage E, Briere J, Herbrecht R, Tilly H, Bouabdallah R, et al. CHOP chemotherapy plus rituximab compared with CHOP alone in elderly patients with diffuse large-B-cell lymphoma. N Engl J Med. 2002;346(4):235-42. PubMedDOI
  34. Hikma Pharmaceuticals USA Inc. Adriamycin (doxorubicin hydrochloride) injection, powder, lyophilized, for solution: prescribing information. DailyMed, set ID 090bc1b1-3dc2-408d-94e6-48d2a3d4426c, published 15 April 2024. Источник
  35. Pfizer Laboratories Div Pfizer Inc. Doxorubicin hydrochloride injection, solution: prescribing information. DailyMed, set ID 1fd148fb-0fbc-4b6f-b790-23546fb46a71, published 7 May 2026. Источник