Перейти к содержимому
Bending the Curve Trial by Trial
?EN

аналоги пиримидина и фторпиримидиныПрименяетсяРациональный дизайн

Фторурацил (5-ФУ)

Другие названия: Фторурацил, 5-фторурацил, 5-ФУ

Фторзамещённая форма пиримидинового основания урацила, вводимая инъекционно. Разработана в 1950-х гг. на основе лабораторных данных об использовании урацила опухолевыми клетками; в американской инструкции 2016 г. указаны колоректальный рак, рак молочной железы, желудка и аденокарцинома поджелудочной железы.

От открытия до одобрения

  1. 1957 · Первое описание

    Работа Хайдельбергера и коллег 1957 г. в Nature, озаглавленная как описывающая фторированные пиримидины как новый класс соединений, ингибирующих опухоли, — та работа, на которую ссылается отчёт о совещании 2009 г., говоря, что 5-фторурацил оказался наиболее активным из галогензамещённых урацилов. Душинский, Плевен и Хайдельбергер опубликовали синтез 5-фторпиримидинов в том же году.[2][3][4][5][6][7][1][8]

  2. 1962-04-25 · FDA: обычное одобрение · 5 лет после первого описания

    Первичное одобрение (ORIG-1) NDA 012209, отнесено в истории Drugs@FDA к новым молекулярным соединениям типа 1 с приоритетным рассмотрением. Первоначальные письмо и инструкция там недоступны, поэтому показание на момент одобрения здесь не приводится; инструкция 2016 года перечисляет аденокарциному ободочной и прямой кишки, молочной железы, желудка и поджелудочной железы. Тип «regular» — вывод: формулировок об ускоренном одобрении не найдено.[9]

Механизм действия

Ингибитор метаболизма нуклеозидов, нарушающий синтез ДНК и, в меньшей степени, образование РНК. Среди его метаболитов — FdUMP, ингибирующий тимидилатсинтазу, FUTP, включающийся в РНК, и FdUTP, включающийся в ДНК.[1]

Происхождение и причины поиска

Отчёт о совещании 2009 г. сообщает, что 5-фторурацил был разработан на основе данных 1950-х гг. о том, что раковые клетки включали в ДНК больше основания урацила, чем нормальные, со ссылкой на работу 1954 г. о катаболизме урацила и работу 1957 г. об использовании урацила печенью, слизистой кишечника и карциномой крысы. Обзор S-1 2009 г. вместо этого приписывает Душинскому и коллегам открытие того, что урацил и фторурацил концентрируются в опухолевых клетках.

В 1950-х гг. лабораторные работы о том, как ткани животных используют основание урацил, указали на различие между опухолевыми и нормальными клетками. В отчёте о совещании 2009 г. сказано, что 5-фторурацил был разработан на основе данных о том, что раковые клетки включали в ДНК большее количество основания урацила, чем нормальные [2]. В отчёте приведены работа 1954 г. «The catabolism of uracil in vivo and in vitro» [5] и работа 1957 г., название которой описывает сравнение использования урацила печенью, слизистой кишечника и карциномой крысы [4]. Обзор S-1 2009 г. даёт иную атрибуцию, приписывая Душинскому и коллегам открытие того, что урацил и фторурацил концентрируются в опухолевых клетках [8].

Чарльз Хайдельбергер и коллеги описали фторированные пиримидины как новый класс соединений, ингибирующих опухоли, в Nature в 1957 г. [3]. Отчёт о совещании ссылается на эту работу, когда сообщает, что 5-фторурацил оказался самым активным и перспективным из галогензамещённых урацилов [2]. Синтез 5-фторпиримидинов в том же году опубликовали Роберт Душинский, Эдвард Плевен и Хайдельбергер [6].

Отчёт о совещании добавляет, что клинические исследования были начаты немедленно [2]; работа «Clinical studies with 5-fluorouracil» появилась в Cancer Research в 1958 г. [7]. Группа Хайдельбергера затем установила, что метаболит FdUMP — очень сильный ингибитор тимидилатсинтазы [2]. В американской инструкции в качестве года первого одобрения указан 1962 г. [1].

Виды рака

  • Колоректальный рак

    В американской инструкции 2016 г. указана аденокарцинома ободочной и прямой кишки; в отчёте о совещании 2009 г. сказано, что препарат оказался полезен при колоректальном раке и раке молочной железы.[1]

  • Рак молочной железы

    В американской инструкции 2016 г. указана аденокарцинома молочной железы.[1]

  • Рак желудка

    В американской инструкции 2016 г. указана аденокарцинома желудка.[1]

  • Рак поджелудочной железы

    В американской инструкции 2016 г. указана аденокарцинома поджелудочной железы.[1]

Родственные препараты и партнёры по схемам

Производные от него препараты: Тегафур, Кармофур, Доксифлуридин, Капецитабин

Применяется в схемах:

  • CMF (1975)[11]: другие препараты схемы: Циклофосфамид, Метотрексат. Циклофосфамид, метотрексат и фторурацил. Самое раннее найденное сообщение только о трех препаратах — схема с низкими дозами 1975 г. у 46 женщин с рецидивным раком молочной железы; в нем упомянуты протоколы CMF с более высокими дозами, не прослеженные здесь. Миланский отчет 1976 г. проверял длительный циклический CMF после мастэктомии при поражении лимфоузлов. Серия 1974 г. добавила преднизон.
  • FAMTX (1982)[14]: другие препараты схемы: Доксорубицин, Метотрексат. Высокие дозы метотрексата, через час фторурацил, затем доксорубицин через 14 дней после метотрексата, со «спасением» фолиниевой кислотой (здесь не внесена в список препаратов) при распространенном раке желудка. Год — самое раннее найденное сообщение, резюме исследования I/II фазы 1982 г. на немецком языке; схема изложена в сообщении 1983 г. Название FAMTX встречается в заглавиях с 1989 г.
  • ECF (1994)[18]: другие препараты схемы: Эпирубицин, Цисплатин. Эпирубицин и цисплатин каждые три недели с длительной венозной инфузией фторурацила. Самые ранние найденные сообщения — два исследования II фазы 1994 г.: при раке молочной железы (июнь) и раке желудка (сентябрь, 139 пациентов). Рандомизированное исследование 1997 г. сравнило ECF с FAMTX при распространенном раке пищевода и желудка. Более раннее нецитируемое применение исключить нельзя.
  • FOLFOX (1997)[21]: другие препараты схемы: Оксалиплатин. Оксалиплатин с лейковорином и инфузионным фторурацилом каждые две недели (лейковорин не имеет записи о препарате). Год — исследование II фазы 1997 г., в котором назван FOLFOX2 при предлеченном заболевании; рандомизированное исследование 2000 г. назначало оксалиплатин с LV5FU2 в первой линии. Те же три препарата вводились в виде пятидневных хрономодулированных инфузий с 1992 г.
  • TPF (1998)[24]: другие препараты схемы: Доцетаксел, Цисплатин. Доцетаксел, цисплатин и фторурацил в виде индукционной химиотерапии при плоскоклеточном раке головы и шеи. Год — самое раннее найденное сообщение, исследование I/II фазы 1998 г. с этими тремя препаратами и лейковорином (названное TPFL5) с поддержкой ростовыми факторами; название TPF появляется в многоцентровом исследовании 2001 г., рандомизированное сравнение с цисплатином и фторурацилом последовало в 2007 г.
  • FOLFIRI (1999)[27]: другие препараты схемы: Иринотекан. Иринотекан, добавленный к лейковорину раз в две недели и фторурацилу болюсно и в виде инфузии (лейковорин не имеет записи о препарате). Исследование 1999 г. у 33 интенсивно предлеченных пациентов содержит это название в заглавии; исследование подбора доз той же схемы появилось в том же месяце. Рандомизированное исследование 2004 г. сравнило FOLFIRI, затем FOLFOX6, с обратной последовательностью.
  • FOLFOXIRI (2002)[30]: другие препараты схемы: Оксалиплатин, Иринотекан. Оксалиплатин и иринотекан с инфузионным фторурацилом и лейковорином каждые две недели (лейковорин не имеет записи о препарате). Исследование II фазы первой линии (Souglakos) в июне 2002 г. применило те же препараты в других дозах; пилотное исследование октября 2002 г. у 42 пациентов задало дозы, позднее названные FOLFOXIRI; название есть в заглавии исследования III фазы 2007 г., не 2002 г.
  • FOLFIRINOX (2003)[33]: другие препараты схемы: Оксалиплатин, Иринотекан. Оксалиплатин, иринотекан, лейковорин и фторурацил каждые две недели. Исследование I фазы 2003 г. определило рекомендуемые дозы при распространенных солидных опухолях; исследование 2005 г. при раке поджелудочной железы — первое найденное резюме, где используется название Folfirinox. Те же четыре препарата были описаны в 2002 г. как FOLFOXIRI в других дозах.
  • FLOT (2008)[36]: другие препараты схемы: Оксалиплатин, Доцетаксел. Доцетаксел, добавленный к схеме фторурацила, лейковорина и оксалиплатина раз в две недели (лейковорин не имеет записи о препарате). Исследование II фазы 2008 г. при метастатическом заболевании — первое найденное сообщение под названием FLOT; китайская серия с теми же четырьмя препаратами в других дозах опубликована в апреле 2008 г. Периоперационное исследование FLOT4 (2019) — отдельная клиническая ситуация.

Что ещё важно знать

  • В американской инструкции 2016 г. годом первого одобрения в США указан 1962 г.[1]
  • Симпозиум 2007 г. в Нью-Йорке отметил 50-летие патента Чарльза Хайдельбергера на 5-фторурацил.[2]
  • Обзор 2002 г. отмечает, что частота ответа на 5-фторурацил в монотерапии при эпителиальных раках составляет от 10 до 30 процентов, а объективный ответ имеют менее трети пациентов с колоректальным раком.[10]
  • В отчёте о совещании 2009 г. сказано, что группа Хайдельбергера установила: метаболит FdUMP — очень сильный ингибитор тимидилатсинтазы.[2]

На этом сайте

Список литературы

  1. U.S. Food and Drug Administration. Fluorouracil injection, prescribing information (NDA 012209, supplement 040, revised 07/2016). The label states that it may not be the latest approved by FDA. Источник
  2. Muggia FM, Peters GJ, Landolph JR Jr. XIII International Charles Heidelberger Symposium and 50 Years of Fluoropyrimidines in Cancer Therapy Held on september 6 to 8, 2007 at New York University Cancer Institute, Smilow Conference Center. Mol Cancer Ther. 2009;8(5):992-9. PubMedDOI
  3. HEIDELBERGER C, CHAUDHURI NK, DANNEBERG P, MOOREN D, GRIESBACH L, DUSCHINSKY R, et al. Fluorinated pyrimidines, a new class of tumour-inhibitory compounds. Nature. 1957;179(4561):663-6. PubMedDOI
  4. HEIDELBERGER C, LEIBMAN KC, HARBERS E, BHARGAVA PM. The comparative utilization of uracil-2-C14 by liver, intestinal mucosa, and Flexner-Jobling carcinoma in the rat. Cancer Res. 1957;17(5):399-404. PubMed
  5. RUTMAN RJ, CANTAROW A, PASCHKIS KE. The catabolism of uracil in vivo and in vitro. J Biol Chem. 1954;210(1):321-9. PubMed
  6. Duschinsky R, Pleven E, Heidelberger C. The synthesis of 5-fluoropyrimidines. J Am Chem Soc. 1957;79(16):4559-60. DOI
  7. CURRERI AR, ANSFIELD FJ, McIVER FA, WAISMAN HA, HEIDELBERGER C. Clinical studies with 5-fluorouracil. Cancer Res. 1958;18(4):478-84. PubMed
  8. Shirasaka T. Development history and concept of an oral anticancer agent S-1 (TS-1): its clinical usefulness and future vistas. Jpn J Clin Oncol. 2009;39(1):2-15. PubMedDOI
  9. U.S. Food and Drug Administration. Drugs@FDA: Approval date(s) and history, letters, labels, reviews for NDA 012209 (fluorouracil). Page read 2026-10-26. Источник
  10. Malet-Martino M, Martino R. Clinical studies of three oral prodrugs of 5-fluorouracil (capecitabine, UFT, S-1): a review. Oncologist. 2002;7(4):288-323. PubMedDOI
  11. Creech RH, Catalano RB, Mastrangelo MJ, Engstrom PF. An effective low-dose intermittent cyclophosphamide, methotrexate, and 5-fluorouracil treatment regimen for metastatic breast cancer. Cancer. 1975;35(4):1101-7. PubMedDOI
  12. Bonadonna G, Brusamolino E, Valagussa P, Rossi A, Brugnatelli L, Brambilla C, et al. Combination chemotherapy as an adjuvant treatment in operable breast cancer. N Engl J Med. 1976;294(8):405-10. PubMedDOI
  13. Canellos GP, Devita VT, Gold GL, Chabner BA, Schein PS, Young RC. Cyclical combination chemotherapy for advanced breast carcinoma. Br Med J. 1974;1(5901):218-20. PubMedDOI
  14. Klein HO, Wickramanayake PD, Dieterle F, Mohr R, Oerkermann H, Brock J, et al. [Chemotherapy schedule for the management of metastasizing gastric cancer. Methotrexate, adriamycin and 5-fluorouracil]. Dtsch Med Wochenschr. 1982;107(45):1708-12. PubMed
  15. Klein HO, Wickramanayake PD, Dieterle F, Mohr R, Oerkermann H, Gross R. High-dose MTX/5-FU and adriamycin for gastric cancer. Semin Oncol. 1983;10(2 Suppl 2):29-31. PubMed
  16. Klein HO. Long-term results with FAMTX (5-fluorouracil, adriamycin, methotrexate) in advanced gastric cancer. Anticancer Res. 1989;9(4):1025-6. PubMed
  17. Wils JA, Klein HO, Wagener DJ, Bleiberg H, Reis H, Korsten F, et al. Sequential high-dose methotrexate and fluorouracil combined with doxorubicin--a step ahead in the treatment of advanced gastric cancer: a trial of the European Organization for Research and Treatment of Cancer Gastrointestinal Tract Cooperative Group. J Clin Oncol. 1991;9(5):827-31. PubMedDOI
  18. Jones AL, Smith IE, O'Brien ME, Talbot D, Walsh G, Ramage F, et al. Phase II study of continuous infusion fluorouracil with epirubicin and cisplatin in patients with metastatic and locally advanced breast cancer: an active new regimen. J Clin Oncol. 1994;12(6):1259-65. PubMedDOI
  19. Findlay M, Cunningham D, Norman A, Mansi J, Nicolson M, Hickish T, et al. A phase II study in advanced gastro-esophageal cancer using epirubicin and cisplatin in combination with continuous infusion 5-fluorouracil (ECF). Ann Oncol. 1994;5(7):609-16. PubMedDOI
  20. Webb A, Cunningham D, Scarffe JH, Harper P, Norman A, Joffe JK, et al. Randomized trial comparing epirubicin, cisplatin, and fluorouracil versus fluorouracil, doxorubicin, and methotrexate in advanced esophagogastric cancer. J Clin Oncol. 1997;15(1):261-7. PubMedDOI
  21. de Gramont A, Vignoud J, Tournigand C, Louvet C, André T, Varette C, et al. Oxaliplatin with high-dose leucovorin and 5-fluorouracil 48-hour continuous infusion in pretreated metastatic colorectal cancer. Eur J Cancer. 1997;33(2):214-9. PubMedDOI
  22. de Gramont A, Figer A, Seymour M, Homerin M, Hmissi A, Cassidy J, et al. Leucovorin and fluorouracil with or without oxaliplatin as first-line treatment in advanced colorectal cancer. J Clin Oncol. 2000;18(16):2938-47. PubMedDOI
  23. Lévi F, Misset JL, Brienza S, Adam R, Metzger G, Itzakhi M, et al. A chronopharmacologic phase II clinical trial with 5-fluorouracil, folinic acid, and oxaliplatin using an ambulatory multichannel programmable pump. High antitumor effectiveness against metastatic colorectal cancer. Cancer. 1992;69(4):893-900. PubMedDOI
  24. Colevas AD, Busse PM, Norris CM, Fried M, Tishler RB, Poulin M, et al. Induction chemotherapy with docetaxel, cisplatin, fluorouracil, and leucovorin for squamous cell carcinoma of the head and neck: a phase I/II trial. J Clin Oncol. 1998;16(4):1331-9. PubMedDOI
  25. Posner MR, Glisson B, Frenette G, Al-Sarraf M, Colevas AD, Norris CM, et al. Multicenter phase I-II trial of docetaxel, cisplatin, and fluorouracil induction chemotherapy for patients with locally advanced squamous cell cancer of the head and neck. J Clin Oncol. 2001;19(4):1096-104. PubMedDOI
  26. Vermorken JB, Remenar E, van Herpen C, Gorlia T, Mesia R, Degardin M, et al. Cisplatin, fluorouracil, and docetaxel in unresectable head and neck cancer. N Engl J Med. 2007;357(17):1695-704. PubMedDOI
  27. André T, Louvet C, Maindrault-Goebel F, Couteau C, Mabro M, Lotz JP, et al. CPT-11 (irinotecan) addition to bimonthly, high-dose leucovorin and bolus and continuous-infusion 5-fluorouracil (FOLFIRI) for pretreated metastatic colorectal cancer. GERCOR. Eur J Cancer. 1999;35(9):1343-7. PubMedDOI
  28. Ducreux M, Ychou M, Seitz JF, Bonnay M, Bexon A, Armand JP, et al. Irinotecan combined with bolus fluorouracil, continuous infusion fluorouracil, and high-dose leucovorin every two weeks (LV5FU2 regimen): a clinical dose-finding and pharmacokinetic study in patients with pretreated metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol. 1999;17(9):2901-8. PubMedDOI
  29. Tournigand C, André T, Achille E, Lledo G, Flesh M, Mery-Mignard D, et al. FOLFIRI followed by FOLFOX6 or the reverse sequence in advanced colorectal cancer: a randomized GERCOR study. J Clin Oncol. 2004;22(2):229-37. PubMedDOI
  30. Falcone A, Masi G, Allegrini G, Danesi R, Pfanner E, Brunetti IM, et al. Biweekly chemotherapy with oxaliplatin, irinotecan, infusional Fluorouracil, and leucovorin: a pilot study in patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol. 2002;20(19):4006-14. PubMedDOI
  31. Souglakos J, Mavroudis D, Kakolyris S, Kourousis Ch, Vardakis N, Androulakis N, et al. Triplet combination with irinotecan plus oxaliplatin plus continuous-infusion fluorouracil and leucovorin as first-line treatment in metastatic colorectal cancer: a multicenter phase II trial. J Clin Oncol. 2002;20(11):2651-7. PubMedDOI
  32. Falcone A, Ricci S, Brunetti I, Pfanner E, Allegrini G, Barbara C, et al. Phase III trial of infusional fluorouracil, leucovorin, oxaliplatin, and irinotecan (FOLFOXIRI) compared with infusional fluorouracil, leucovorin, and irinotecan (FOLFIRI) as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: the Gruppo Oncologico Nord Ovest. J Clin Oncol. 2007;25(13):1670-6. PubMedDOI
  33. Ychou M, Conroy T, Seitz JF, Gourgou S, Hua A, Mery-Mignard D, et al. An open phase I study assessing the feasibility of the triple combination: oxaliplatin plus irinotecan plus leucovorin/ 5-fluorouracil every 2 weeks in patients with advanced solid tumors. Ann Oncol. 2003;14(3):481-9. PubMedDOI
  34. Conroy T, Paillot B, François E, Bugat R, Jacob JH, Stein U, et al. Irinotecan plus oxaliplatin and leucovorin-modulated fluorouracil in advanced pancreatic cancer--a Groupe Tumeurs Digestives of the Federation Nationale des Centres de Lutte Contre le Cancer study. J Clin Oncol. 2005;23(6):1228-36. PubMedDOI
  35. Conroy T, Desseigne F, Ychou M, Bouché O, Guimbaud R, Bécouarn Y, et al. FOLFIRINOX versus gemcitabine for metastatic pancreatic cancer. N Engl J Med. 2011;364(19):1817-25. PubMedDOI
  36. Al-Batran SE, Hartmann JT, Hofheinz R, Homann N, Rethwisch V, Probst S, et al. Biweekly fluorouracil, leucovorin, oxaliplatin, and docetaxel (FLOT) for patients with metastatic adenocarcinoma of the stomach or esophagogastric junction: a phase II trial of the Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie. Ann Oncol. 2008;19(11):1882-7. PubMedDOI
  37. Al-Batran SE, Homann N, Pauligk C, Goetze TO, Meiler J, Kasper S, et al. Perioperative chemotherapy with fluorouracil plus leucovorin, oxaliplatin, and docetaxel versus fluorouracil or capecitabine plus cisplatin and epirubicin for locally advanced, resectable gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (FLOT4): a randomised, phase 2/3 trial. Lancet. 2019;393(10184):1948-1957. PubMedDOI
  38. Longley DB, Harkin DP, Johnston PG. 5-fluorouracil: mechanisms of action and clinical strategies. Nat Rev Cancer. 2003;3(5):330-8. PubMedDOI