Перейти к содержимому
Bending the Curve Trial by Trial
?EN

азотистые иприты и оксазафосфориныПрименяетсяРациональный дизайн

Циклофосфамид

Другие названия: Cytoxan

Пролекарство азотистого иприта, сконструированное в 1950-х гг. так, чтобы оставаться неактивным до активации в организме. В американской инструкции по применению 2013 г. указаны лимфомы, миелома, лейкозы, нейробластома, рак яичников и молочной железы, а также заболевание почек у детей.

От открытия до одобрения

  1. 1958 · Первое описание

    В 1958 г. Арнольд и Бурсо опубликовали синтез и распад цитостатически активных циклических эфиров фосфамида и бис(2-хлорэтил)амина, а вместе с Броком — заметку о новых химиотерапевтических средствах от рака из этой группы. Позднее Брок описал работу как применение принципа транспортной и активной форм к группе азотистых ипритов.[2][3][4][5][6][7][8]

  2. 1959-11-16 · FDA: обычное одобрение · 1 год после первого описания

    Cytoxan, NDA 012141 (таблетки; для препарата в форме для инъекций, NDA 012142, указана та же дата первичного действия), первичное одобрение; в истории Drugs@FDA отнесено к новым молекулярным соединениям с приоритетным рассмотрением. Первоначальная инструкция там недоступна, поэтому показание на момент одобрения здесь не приводится; инструкция 2013 года перечисляет злокачественные лимфомы, множественную миелому, лейкозы, грибовидный микоз, нейробластому, аденокарциному яичника, ретинобластому и карциному молочной железы, а также нефротический синдром с минимальными изменениями у детей. Тип «regular» — вывод: формулировок об ускоренном одобрении не найдено.[8]

Механизм действия

В американской инструкции по применению 2013 г. сказано, что механизм, как считается, включает образование сшивок в ДНК опухолевых клеток. Препарат подвергается биотрансформации в основном в печени с образованием активных алкилирующих метаболитов, которые мешают росту чувствительных быстро пролиферирующих злокачественных клеток.[1]

Происхождение и причины поиска

Брок описал цель как превращение реакционноспособной иприт-группы в неактивную транспортную форму, которую опухолевая ткань будет активировать ферментативно, что расширит терапевтический диапазон алкилирующих агентов. В обзоре 2009 г. сказано, что он был создан для воздействия на раковые клетки через их фосфамидазы, но эта идея позже оказалась не связанной с его активностью.

В 1958 г. Арнольд и Бурсо опубликовали синтез и распад циклических эфиров фосфамида и бис(2-хлорэтил)амина с цитостатической активностью [2], а вместе с Броком — заметку, описывающую эту группу как новые химиотерапевтические средства от рака [3]. Позднее Брок писал, что оксазафосфорины основаны на применении принципа транспортной и активной форм к высокореакционноспособной группе азотистого иприта, превращённой в неактивную транспортную форму, которая ферментативно активируется в органе-мишени [4].

В обзоре 2009 г. сказано, что циклофосфамид был впервые синтезирован для избирательного воздействия на раковые клетки через активацию фосфамидазами в этих клетках, но предполагавшаяся опухолевая специфичность оказалась не связанной с его активностью [6]. В истории 2023 г. Хэддоу, Гилман и Гудман, Гомори и Брок названы среди тех, чей вклад шаг за шагом привёл к оксазафосфоринам, а циклофосфамид появился в 1958 г., вскоре после чего появился его изомер ифосфамид [7].

В Drugs@FDA первоначальное одобрение Cytoxan в США указано как 16 ноября 1959 г. [8].

Виды рака

  • Злокачественные лимфомы

    В американской инструкции по применению 2013 г. указаны болезнь Ходжкина, лимфоцитарные, смешанноклеточные и гистиоцитарные лимфомы и лимфома Беркитта.[1]

  • Множественная миелома и лейкозы

    В американской инструкции по применению 2013 г. указаны множественная миелома, хронический лимфоцитарный и гранулоцитарный лейкоз, острый миелоидный, монобластный и лимфобластный лейкоз, и сказано, что препарат обычно неэффективен при острой бластной кризе хронического гранулоцитарного лейкоза.[1]

  • Нейробластома, ретинобластома, рак яичников и молочной железы, грибовидный микоз

    В американской инструкции по применению 2013 г. указаны диссеминированная нейробластома, ретинобластома, аденокарцинома яичника, карцинома молочной железы и распространённый грибовидный микоз.[1]

  • Болезнь Ходжкина (раннее клиническое сообщение)

    В статье British Medical Journal 1960 г. сообщается о применении циклофосфамида при болезни Ходжкина и родственных заболеваниях (по заглавию; аннотации нет).[9]

Родственные препараты и партнёры по схемам

Производные от него препараты: Ифосфамид

Применяется в схемах:

  • AC (doxorubicin-cyclophosphamide) (1974)[10]: другие препараты схемы: Доксорубицин. Доксорубицин с циклофосфамидом. Год — оценка этих двух препаратов вместе в исследовании I и II фазы 1974 г. (в PubMed есть только заглавие; тип опухоли не указан). Применение при распространенном раке молочной железы описано в 1975 г., а 2-месячный курс после операции сравнили с 6 месяцами CMF в отчете NSABP B-15 1990 г.
  • CMF (1975)[13]: другие препараты схемы: Метотрексат, Фторурацил (5-ФУ). Циклофосфамид, метотрексат и фторурацил. Самое раннее найденное сообщение только о трех препаратах — схема с низкими дозами 1975 г. у 46 женщин с рецидивным раком молочной железы; в нем упомянуты протоколы CMF с более высокими дозами, не прослеженные здесь. Миланский отчет 1976 г. проверял длительный циклический CMF после мастэктомии при поражении лимфоузлов. Серия 1974 г. добавила преднизон.
  • VAC (1975)[16]: другие препараты схемы: Винкристин, Дактиномицин. Винкристин, дактиномицин (актиномицин D) и циклофосфамид при рабдомиосаркоме у детей. Год — самое раннее найденное сообщение, в резюме которого задокументированы три препарата вместе (1975); программа Children's Cancer Study Group 1970–1972 гг. последовала в 1977 г., а Intergroup Rhabdomyosarcoma Study-II позднее сравнило VAC с винкристином и дактиномицином.
  • CHOP (1976)[19]: другие препараты схемы: Доксорубицин, Винкристин. Циклофосфамид, доксорубицин (Adriamycin), винкристин и преднизон (преднизон не имеет записи о препарате). Самое раннее найденное сообщение о CHOP: исследование 1976 г. CHOP и варианта доксорубицин–винкристин–преднизон (HOP) при патоморфологически стадированной распространенной неходжкинской лимфоме. Статья 1973 г. о доксорубицине при лимфоме не могла быть прочитана и может быть более ранней.
  • Hyper-CVAD (1995)[20]: другие препараты схемы: Винкристин, Доксорубицин, Метотрексат, Цитарабин. Фракционированные циклофосфамид, винкристин, доксорубицин и дексаметазон (дексаметазон здесь не внесен в список препаратов), чередующиеся с высокими дозами метотрексата и цитарабина, при остром лимфобластном лейкозе у взрослых. Год — самое раннее найденное сообщение, анализ рецидивов в ЦНС в четырех последовательных исследованиях 1995 г.; сообщение о самой схеме последовало в 2000 г.
  • VDC/IE (1996)[22]: другие препараты схемы: Винкристин, Доксорубицин, Ифосфамид, Этопозид. Циклы винкристина, доксорубицина и циклофосфамида с циклами ифосфамида и этопозида при впервые диагностированной саркоме Юинга (7 и 11 циклов в сообщении 1996 г.). Год — самое раннее найденное сообщение о комбинации из пяти препаратов, исследование осуществимости. Рандомизированное исследование 2003 г. добавило чередующиеся курсы ифосфамида с этопозидом к стандартной схеме, содержавшей также дактиномицин.
  • BEACOPP (1997)[24]: другие препараты схемы: Блеомицин, Этопозид, Доксорубицин, Винкристин, Прокарбазин. Блеомицин, этопозид, доксорубицин, циклофосфамид, винкристин, прокарбазин и преднизон (преднизон не имеет записи о препарате). Пилотное исследование 1997 г. у 30 ранее не леченных пациентов — первое найденное клиническое сообщение. Заметка German Hodgkin Study Group 1993 г. объявила протокол с этим названием до получения результатов.
  • R-CHOP (1999)[26]: другие препараты схемы: Доксорубицин, Винкристин. CHOP с ритуксимабом (ритуксимаб и преднизон не имеют записей о препаратах). Самое раннее найденное сообщение — исследование 1999 г. у 40 пациентов с индолентной или фолликулярной лимфомой; в его резюме это названо первым сообщением о ритуксимабе со стандартной химиотерапией при индолентной лимфоме. Исследование II фазы при агрессивной лимфоме последовало в 2001 г., рандомизированное у пожилых — в 2002 г.
  • FCR (2005)[29]: другие препараты схемы: Флударабин. Флударабин и циклофосфамид в сочетании с антителом anti-CD20 ритуксимабом (здесь не внесен в список препаратов) в качестве первого лечения хронического лимфолейкоза. Год — самое раннее найденное проиндексированное сообщение, одногрупповое исследование 2005 г. у 224 пациентов; рандомизированное сравнение с одним флударабином и циклофосфамидом в 2010 г. проверило добавление ритуксимаба.

Что ещё важно знать

  • В американской инструкции по применению 2013 г. также указан подтверждённый биопсией нефротический синдром с минимальными изменениями у детей, которые недостаточно ответили на терапию кортикостероидами или не переносили её.[1]
  • В обзоре 2009 г. сказано, что предполагавшаяся опухолеспецифическая активация фосфамидазами оказалась не связанной с его действием, а его цитотоксические свойства объясняются метаболизмом и инактивацией альдегиддегидрогеназой.[6]
  • В лекции Брока 1989 г. циклофосфамид, ифосфамид и трофосфамид названы оксазафосфориновыми цитостатиками, сконструированными на основе идеи транспортной и активной форм.[4]
  • В лекции Брока 1989 г. сказано, что месна, введённая как региональный уропротектор, устраняет риск уротоксических эффектов оксазафосфоринов, ограничивающих терапию, поэтому можно безопаснее назначать более высокие дозы.[4]

На этом сайте

Список литературы

  1. U.S. Food and Drug Administration. Cyclophosphamide, prescribing information, NDA 012141 supplement 090 and NDA 012142 supplement 112 (action date 7 May 2013). Источник
  2. Arnold H, Bourseaux F. Synthese und Abbau cytostatisch wirksamer cyclischer N‐Phosphamidester des Bis‐(β‐chloräthyl)‐amins. Angewandte Chemie. 1958;70(17-18):539-544. DOI
  3. Arnold H, Bourseaux F, Brock N. Neuartige Krebs-Chemotherapeutika aus der Gruppe der zyklischen N-Lost-Phosphamidester. Die Naturwissenschaften. 1958;45(3):64-66. DOI
  4. Brock N. Oxazaphosphorine cytostatics: past-present-future. Seventh Cain Memorial Award lecture. Cancer Res. 1989;49(1):1-7. PubMed
  5. Brock N. Ideas and reality in the development of cancer chemotherapeutic agents, with particular reference to oxazaphosphorine cytostatics. J Cancer Res Clin Oncol. 1986;111(1):1-12. PubMedDOI
  6. Emadi A, Jones RJ, Brodsky RA. Cyclophosphamide and cancer: golden anniversary. Nat Rev Clin Oncol. 2009;6(11):638-47. PubMedDOI
  7. Idle JR, Beyoğlu D. Ifosfamide - History, efficacy, toxicity and encephalopathy. Pharmacol Ther. 2023;243:108366. PubMedDOI
  8. U.S. Food and Drug Administration. Drugs@FDA: Approval date(s) and history, letters, labels, reviews for NDA 012141 (Cytoxan tablets, cyclophosphamide); the injection, NDA 012142, shows the same original action date. Page read 2026-10-26. Источник
  9. MATTHIAS JQ, MISIEWICZ JJ, SCOTT RB. Cyclophosphamide in Hodgkin's disease and related disorders. Br Med J. 1960;2(5216):1837-40. PubMedDOI
  10. Muggia FM, Perloff M, Chia GA, Reed LJ, Escher GC. Adriamycin (NSC-123127) in combination with cyclophosphamide (NSC-26271): a phase I and II evaluation. Cancer Chemother Rep. 1974;58(6):919-26. PubMed
  11. Jones SE, Durie BG, Salmon SE. Combination chemotherapy with adriamycin and cyclophosphamide for advanced breast cancer. Cancer. 1975;36(1):90-7. PubMedDOI
  12. Fisher B, Brown AM, Dimitrov NV, Poisson R, Redmond C, Margolese RG, et al. Two months of doxorubicin-cyclophosphamide with and without interval reinduction therapy compared with 6 months of cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil in positive-node breast cancer patients with tamoxifen-nonresponsive tumors: results from the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-15. J Clin Oncol. 1990;8(9):1483-96. PubMedDOI
  13. Creech RH, Catalano RB, Mastrangelo MJ, Engstrom PF. An effective low-dose intermittent cyclophosphamide, methotrexate, and 5-fluorouracil treatment regimen for metastatic breast cancer. Cancer. 1975;35(4):1101-7. PubMedDOI
  14. Bonadonna G, Brusamolino E, Valagussa P, Rossi A, Brugnatelli L, Brambilla C, et al. Combination chemotherapy as an adjuvant treatment in operable breast cancer. N Engl J Med. 1976;294(8):405-10. PubMedDOI
  15. Canellos GP, Devita VT, Gold GL, Chabner BA, Schein PS, Young RC. Cyclical combination chemotherapy for advanced breast carcinoma. Br Med J. 1974;1(5901):218-20. PubMedDOI
  16. Pullen DJ, Dyment PG, Hymphrey GB, Lane DM, Ragab AH. Combined chemotherapy in childhood rhabdomyosarcoma. Cancer Chemother Rep. 1975;59(2 Pt 1):359-65. PubMed
  17. Heyn R, Holland R, Joo P, Johnson D, Newton W Jr, Tefft M, et al. Treatment of rhabdomyosarcoma in children with surgery, radiotherapy and chemotherapy. Med Pediatr Oncol. 1977;3(1):21-32. PubMedDOI
  18. Maurer HM, Gehan EA, Beltangady M, Crist W, Dickman PS, Donaldson SS, et al. The Intergroup Rhabdomyosarcoma Study-II. Cancer. 1993;71(5):1904-22. PubMedDOI
  19. McKelvey EM, Gottlieb JA, Wilson HE, Haut A, Talley RW, Stephens R, et al. Hydroxyldaunomycin (Adriamycin) combination chemotherapy in malignant lymphoma. Cancer. 1976;38(4):1484-93. PubMedDOI
  20. Cortes J, O'Brien SM, Pierce S, Keating MJ, Freireich EJ, Kantarjian HM. The value of high-dose systemic chemotherapy and intrathecal therapy for central nervous system prophylaxis in different risk groups of adult acute lymphoblastic leukemia. Blood. 1995;86(6):2091-7. PubMed
  21. Kantarjian HM, O'Brien S, Smith TL, Cortes J, Giles FJ, Beran M, et al. Results of treatment with hyper-CVAD, a dose-intensive regimen, in adult acute lymphocytic leukemia. J Clin Oncol. 2000;18(3):547-61. PubMedDOI
  22. Wexler LH, DeLaney TF, Tsokos M, Avila N, Steinberg SM, Weaver-McClure L, et al. Ifosfamide and etoposide plus vincristine, doxorubicin, and cyclophosphamide for newly diagnosed Ewing's sarcoma family of tumors. Cancer. 1996;78(4):901-11. PubMedDOI
  23. Grier HE, Krailo MD, Tarbell NJ, Link MP, Fryer CJ, Pritchard DJ, et al. Addition of ifosfamide and etoposide to standard chemotherapy for Ewing's sarcoma and primitive neuroectodermal tumor of bone. N Engl J Med. 2003;348(8):694-701. PubMedDOI
  24. Diehl V, Sieber M, Rüffer U, Lathan B, Hasenclever D, Pfreundschuh M, et al. BEACOPP: an intensified chemotherapy regimen in advanced Hodgkin's disease. The German Hodgkin's Lymphoma Study Group. Ann Oncol. 1997;8(2):143-8. PubMedDOI
  25. Diehl V. Dose-escalation study for the treatment of Hodgkin's disease. The German Hodgkin Study Group (GHSG). Ann Hematol. 1993;66(3):139-40. PubMedDOI
  26. Czuczman MS, Grillo-López AJ, White CA, Saleh M, Gordon L, LoBuglio AF, et al. Treatment of patients with low-grade B-cell lymphoma with the combination of chimeric anti-CD20 monoclonal antibody and CHOP chemotherapy. J Clin Oncol. 1999;17(1):268-76. PubMedDOI
  27. Vose JM, Link BK, Grossbard ML, Czuczman M, Grillo-Lopez A, Gilman P, et al. Phase II study of rituximab in combination with chop chemotherapy in patients with previously untreated, aggressive non-Hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol. 2001;19(2):389-97. PubMedDOI
  28. Coiffier B, Lepage E, Briere J, Herbrecht R, Tilly H, Bouabdallah R, et al. CHOP chemotherapy plus rituximab compared with CHOP alone in elderly patients with diffuse large-B-cell lymphoma. N Engl J Med. 2002;346(4):235-42. PubMedDOI
  29. Keating MJ, O'Brien S, Albitar M, Lerner S, Plunkett W, Giles F, et al. Early results of a chemoimmunotherapy regimen of fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab as initial therapy for chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol. 2005;23(18):4079-88. PubMedDOI
  30. Hallek M, Fischer K, Fingerle-Rowson G, Fink AM, Busch R, Mayer J, et al. Addition of rituximab to fludarabine and cyclophosphamide in patients with chronic lymphocytic leukaemia: a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2010;376(9747):1164-74. PubMedDOI