Перейти к содержимому
Bending the Curve Trial by Trial
?EN

азотистые иприты и оксазафосфориныПрименяетсяПроизводное более раннего препаратаТребует проверки

Ифосфамид

Другие названия: Ifex

Оксазафосфорин, который американская инструкция по применению называет синтетическим аналогом циклофосфамида. В американской инструкции 2024 г. указана комбинированная химиотерапия третьей линии герминогенного рака яичка у взрослых; в исследованиях его испытывали при саркоме.

От открытия до одобрения

  1. 1958 или позже · Не ранее

    В обзоре 2023 г. ифосфамид назван изомером циклофосфамида, который датируется 1958 г., и сказано, что ифосфамид последовал вскоре после этого. Ни один источник не называет год для самого ифосфамида; указанный год — год циклофосфамида, нижняя граница. В лекции Брока 1989 г. он сгруппирован с циклофосфамидом и трофосфамидом как одно намеренно созданное семейство.[2][3][1]

  2. 1987-08-14 · FDA: обычное одобрение

    Ifex, NDA 019763, первичное одобрение; в истории Drugs@FDA отнесено к новым молекулярным соединениям с приоритетным рассмотрением и статусом орфанного препарата. Первоначальная инструкция там недоступна, поэтому показание на момент одобрения здесь не приводится; инструкция 2024 года перечисляет комбинированную химиотерапию третьей линии герминогенного рака яичка у взрослых и указывает «Initial U.S. Approval: 1988», что отличается от даты в Drugs@FDA. Тип «regular» — вывод: формулировок об ускоренном одобрении не найдено.[4]

Механизм действия

Пролекарство, активируемое ферментами печени цитохрома P450. В инструкции 2024 г. сказано, что при распаде образуются акролеин и алкилирующий изофосфорамидный иприт, что точный механизм не определён и что цитотоксичность обусловлена главным образом сшивками ДНК в результате алкилирования по N-7 гуанина.[1]

Происхождение и причины поиска

В лекции Брока 1989 г. сказано, что оксазафосфорины, включая ифосфамид, основаны на превращении реакционноспособной группы азотистого иприта в неактивную транспортную форму, ферментативно активируемую в органе-мишени, чтобы расширить терапевтический диапазон алкилирующих агентов.

Виды рака

  • Герминогенный рак яичка

    В американской инструкции по применению 2024 г. указано применение у взрослых, с некоторыми другими одобренными препаратами, в качестве химиотерапии третьей линии герминогенного рака яичка.[1]

  • Саркома Юинга и примитивная нейроэктодермальная опухоль кости

    В рандомизированном исследовании 518 пациентов в возрасте 30 лет и младше добавление ифосфамида и этопозида к стандартной химиотерапии улучшало исход при неметастатическом заболевании, но не при метастатическом, как сообщают авторы.[5]

  • Распространённая саркома мягких тканей

    В аннотации 2014 г. сказано, что доксорубицин и ифосфамид применяются при саркоме мягких тканей более 30 лет; в исследовании EORTC 62012 комбинация значимо не улучшила общую выживаемость по сравнению с одним доксорубицином.[6]

Родственные препараты и партнёры по схемам

Произошёл от: Циклофосфамид

Применяется в схемах:

  • ICE (1989)[7]: другие препараты схемы: Карбоплатин, Этопозид. Ифосфамид, карбоплатин и этопозид. Самое раннее найденное сообщение (1989) — серия по мелкоклеточному раку легкого, где в середине курса добавляли винкристин и лучевую терапию на грудную клетку; исследование подбора доз 1990 г. при немелкоклеточном раке легкого с месной применяло только три препарата. Использование для циторедукции и мобилизации стволовых клеток при рецидивирующей неходжкинской лимфоме описано в 1999 г.
  • VDC/IE (1996)[10]: другие препараты схемы: Винкристин, Доксорубицин, Циклофосфамид, Этопозид. Циклы винкристина, доксорубицина и циклофосфамида с циклами ифосфамида и этопозида при впервые диагностированной саркоме Юинга (7 и 11 циклов в сообщении 1996 г.). Год — самое раннее найденное сообщение о комбинации из пяти препаратов, исследование осуществимости. Рандомизированное исследование 2003 г. добавило чередующиеся курсы ифосфамида с этопозидом к стандартной схеме, содержавшей также дактиномицин.
  • TIP (2000)[11]: другие препараты схемы: Паклитаксел, Цисплатин. Паклитаксел, ифосфамид и цисплатин как терапия спасения в стандартных дозах. В исследование 2000 г. (повышение доз и II фаза) вошли 30 пациентов с благоприятными признаками (первичная опухоль в яичке, ранее полный ответ). Сообщение 2005 г. о 46 пациентах с теми же критериями: стойкий полный ответ у 63%. Самое раннее найденное сообщение о герминогенных опухолях; TIP — в резюме 2000 г.

Что ещё важно знать

  • В обзоре 2023 г. сделан вывод, что ифосфамид вызывает энцефалопатию у восприимчивых пациентов, а циклофосфамид — нет, за счёт сочетания нескольких метаболитов; сообщается, что метиленовый синий, по-видимому, в целом эффективен для профилактики и лечения.[2]
  • В американской инструкции по применению 2024 г. имеется предупреждение в рамке под заголовком «миелосупрессия, энцефалопатия, нефротоксичность и уротоксичность».[1]
  • В лекции Брока 1989 г. сказано, что месна, введённая как региональный уропротектор, устраняет риск уротоксических эффектов оксазафосфоринов, ограничивающих терапию.[3]
  • В аннотации EORTC 62012 сообщается о медиане выживаемости без прогрессирования 7,4 мес. при интенсифицированном доксорубицине с ифосфамидом против 4,6 мес. при одном доксорубицине (отношение рисков 0,74; 95% ДИ 0,60–0,90), тогда как общая выживаемость, первичная конечная точка, значимо не различалась (отношение рисков 0,83; 95,5% ДИ 0,67–1,03).[6]

На этом сайте

Список литературы

  1. U.S. Food and Drug Administration. Ifex (ifosfamide), prescribing information, NDA 019763 supplement 021 (action date 2 December 2024; label revised 12/2024). Источник
  2. Idle JR, Beyoğlu D. Ifosfamide - History, efficacy, toxicity and encephalopathy. Pharmacol Ther. 2023;243:108366. PubMedDOI
  3. Brock N. Oxazaphosphorine cytostatics: past-present-future. Seventh Cain Memorial Award lecture. Cancer Res. 1989;49(1):1-7. PubMed
  4. U.S. Food and Drug Administration. Drugs@FDA: Approval date(s) and history, letters, labels, reviews for NDA 019763 (Ifex, ifosfamide). Page read 2026-10-26. Источник
  5. Grier HE, Krailo MD, Tarbell NJ, Link MP, Fryer CJ, Pritchard DJ, et al. Addition of ifosfamide and etoposide to standard chemotherapy for Ewing's sarcoma and primitive neuroectodermal tumor of bone. N Engl J Med. 2003;348(8):694-701. PubMedDOI
  6. Judson I, Verweij J, Gelderblom H, Hartmann JT, Schöffski P, Blay JY, et al. Doxorubicin alone versus intensified doxorubicin plus ifosfamide for first-line treatment of advanced or metastatic soft-tissue sarcoma: a randomised controlled phase 3 trial. Lancet Oncol. 2014;15(4):415-23. PubMedDOI
  7. Thatcher N, Lind M, Stout R, Payne C, Carroll KB, Campbell C, et al. Carboplatin, ifosfamide and etoposide with mid-course vincristine and thoracic radiotherapy for 'limited' stage small cell carcinoma of the bronchus. Br J Cancer. 1989;60(1):98-101. PubMedDOI
  8. van Zandwijk N, ten Bokkel Huinink WW, Wanders J, Simonetti G, Dubbelman R, Franklin H, et al. Dose-finding studies with carboplatin, ifosfamide, etoposide, and mesna in non-small cell lung cancer. Semin Oncol. 1990;17(1 Suppl 2):16-9. PubMed
  9. Moskowitz CH, Bertino JR, Glassman JR, Hedrick EE, Hunte S, Coady-Lyons N, et al. Ifosfamide, carboplatin, and etoposide: a highly effective cytoreduction and peripheral-blood progenitor-cell mobilization regimen for transplant-eligible patients with non-Hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol. 1999;17(12):3776-85. PubMedDOI
  10. Wexler LH, DeLaney TF, Tsokos M, Avila N, Steinberg SM, Weaver-McClure L, et al. Ifosfamide and etoposide plus vincristine, doxorubicin, and cyclophosphamide for newly diagnosed Ewing's sarcoma family of tumors. Cancer. 1996;78(4):901-11. PubMedDOI
  11. Motzer RJ, Sheinfeld J, Mazumdar M, Bains M, Mariani T, Bacik J, et al. Paclitaxel, ifosfamide, and cisplatin second-line therapy for patients with relapsed testicular germ cell cancer. J Clin Oncol. 2000;18(12):2413-8. PubMedDOI
  12. Kondagunta GV, Bacik J, Donadio A, Bajorin D, Marion S, Sheinfeld J, et al. Combination of paclitaxel, ifosfamide, and cisplatin is an effective second-line therapy for patients with relapsed testicular germ cell tumors. J Clin Oncol. 2005;23(27):6549-55. PubMedDOI