Перейти к содержимому
Bending the Curve Trial by Trial
?EN

антифолаты (антагонисты фолиевой кислоты)ПрименяетсяПроизводное более раннего препаратаТребует проверки

Метотрексат

Другие названия: аметоптерин, метотрексат натрия

Аналог фолата, впервые использованный против лейкоза у детей в конце 1940-х гг. В американской инструкции 2026 г. (инъекционная форма) указаны лейкозы, лимфомы, остеосаркома, рак молочной железы, головы и шеи, гестационная трофобластическая неоплазия, а также ревматоидный артрит и псориаз.

От открытия до одобрения

  1. ок. 1949 · Самое раннее найденное сообщение

    Самая ранняя найденная статья, где он назван, — исследование лейкоза у мышей в январе 1949 г. с 4-амино-N10-метилптероилглутаминовой кислотой (только заглавие), которую заглавие 1951 г. приравнивает к аметоптерину. В обзоре 2012 г. сказано, что в последующее наблюдение Фарбера 1949 г. за примерно 60 детьми был включён аметоптерин, ныне известный как метотрексат. Первое сообщение о синтезе не установлено.[2][3][4][5][6][7]

  2. 1953-12-07 · FDA: обычное одобрение

    Метотрексат натрия, таблетки, NDA 008085, первичное одобрение; в истории Drugs@FDA отнесено к новым молекулярным соединениям с приоритетным рассмотрением (препарат теперь значится как снятый с обращения). Первоначальные инструкция и письмо там недоступны, поэтому показание на момент одобрения здесь не приводится. Тип «regular» — вывод: формулировок об ускоренном одобрении не найдено. Действующие инструкции перечисляют несколько видов рака и показания, не связанные с раком.[8]

Механизм действия

Ингибирует дигидрофолатредуктазу, необходимую клеткам для образования форм фолата, используемых при построении пуриновых нуклеотидов и тимидилата, в результате чего нарушаются синтез и репарация ДНК и репликация клеток. Делящиеся ткани, включая злокачественные клетки, в целом более чувствительны.[1]

Происхождение и причины поиска

Сообщение Фарбера 1948 г. показало, что антифолат аминоптерин может вызывать временные ремиссии у детей с острым лейкозом. В обзоре 2012 г. сказано, что метотрексат сопоставим по эффективности, но вызывает меньше нежелательных явлений, чем аминоптерин. В обзоре 2016 г. сказано, что метотрексат был открыт для лечения лейкоза у детей.

Виды рака

  • Острый лимфобластный и менингеальный лейкоз

    В американской инструкции по применению инъекционной формы 2026 г. указаны острый лимфобластный лейкоз в составе комбинированной химиотерапии, а также профилактика и лечение менингеального лейкоза.[1]

  • Гестационная трофобластическая неоплазия

    Статья 1956 г. озаглавлена «Effect of methotrexate therapy upon choriocarcinoma and chorioadenoma»; в американской инструкции по применению 2026 г. указана гестационная трофобластическая неоплазия в составе комбинированной химиотерапии.[9]

  • Лимфома, остеосаркома, рак молочной железы и рак головы и шеи

    В американской инструкции по применению инъекционной формы 2026 г. указаны неходжкинская лимфома, остеосаркома (комбинированная схема), рак молочной железы (комбинированная схема) и плоскоклеточный рак головы и шеи (монотерапия).[1]

Родственные препараты и партнёры по схемам

Произошёл от: Аминоптерин

Применяется в схемах:

  • CMF (1975)[12]: другие препараты схемы: Циклофосфамид, Фторурацил (5-ФУ). Циклофосфамид, метотрексат и фторурацил. Самое раннее найденное сообщение только о трех препаратах — схема с низкими дозами 1975 г. у 46 женщин с рецидивным раком молочной железы; в нем упомянуты протоколы CMF с более высокими дозами, не прослеженные здесь. Миланский отчет 1976 г. проверял длительный циклический CMF после мастэктомии при поражении лимфоузлов. Серия 1974 г. добавила преднизон.
  • FAMTX (1982)[15]: другие препараты схемы: Фторурацил (5-ФУ), Доксорубицин. Высокие дозы метотрексата, через час фторурацил, затем доксорубицин через 14 дней после метотрексата, со «спасением» фолиниевой кислотой (здесь не внесена в список препаратов) при распространенном раке желудка. Год — самое раннее найденное сообщение, резюме исследования I/II фазы 1982 г. на немецком языке; схема изложена в сообщении 1983 г. Название FAMTX встречается в заглавиях с 1989 г.
  • MVAC (1985)[19]: другие препараты схемы: Винбластин, Доксорубицин, Цисплатин. Метотрексат, винбластин, доксорубицин и цисплатин ежемесячными циклами; метотрексат и винбластин повторяют на 15-й и 22-й дни. В предварительном отчете 1985 г. лечили 25 пациентов с уротелиальными опухолями. Самое раннее найденное сообщение; более ранних публикаций об этой комбинации в PubMed нет.
  • Hyper-CVAD (1995)[20]: другие препараты схемы: Циклофосфамид, Винкристин, Доксорубицин, Цитарабин. Фракционированные циклофосфамид, винкристин, доксорубицин и дексаметазон (дексаметазон здесь не внесен в список препаратов), чередующиеся с высокими дозами метотрексата и цитарабина, при остром лимфобластном лейкозе у взрослых. Год — самое раннее найденное сообщение, анализ рецидивов в ЦНС в четырех последовательных исследованиях 1995 г.; сообщение о самой схеме последовало в 2000 г.

Что ещё важно знать

  • В обзоре 2016 г. сказано, что метотрексат, открытый для лечения лейкоза у детей, стал стандартом лечения ревматоидного артрита, и проводится различие между высокими дозами, применяемыми при лейкозе, и низкими дозами в ревматологии.[4]
  • В американской инструкции по применению инъекционной формы 2026 г. также указаны ревматоидный артрит, полиартикулярный ювенильный идиопатический артрит и тяжёлый псориаз.[1]
  • В обзоре 2012 г. сказано, что в последующее наблюдение Фарбера 1949 г. за примерно 60 детьми было включено лечение аметоптерином, ныне известным как метотрексат.[2]
  • В комментарии 2022 г. отмечено, что фолат в форме лейковорина — основное спасающее лечение после высокодозного метотрексата.[10]
  • В обзоре 2003 г. метотрексат описан как наиболее изученный антагонист фолатов, а среди путей развития резистентности названы снижение транспорта, амплификация гена фермента-мишени и снижение полиглутамирования.[11]

На этом сайте

Список литературы

  1. Accord Healthcare, Inc. Methotrexate injection: prescribing information. DailyMed, set ID dd035a9f-cd40-4314-b9d8-2294b8a924e2, published 7 September 2026. Read 26 October 2026. Источник
  2. Spain PD, Kadan-Lottick N. Observations of unprecedented remissions following novel treatment for acute leukemia in children in 1948. J R Soc Med. 2012;105(4):177-81. PubMedDOI
  3. Jo DS, Lee SH. Distal Tibial Hemimelia in Fetal Methotrexate Syndrome: A Case Study and Literature Review. Children (Basel). 2023;10(2). PubMedDOI
  4. Malaviya AN. Landmark papers on the discovery of methotrexate for the treatment of rheumatoid arthritis and other systemic inflammatory rheumatic diseases: a fascinating story. Int J Rheum Dis. 2016;19(9):844-51. PubMedDOI
  5. Visentin M, Unal ES, Zhao R, Goldman ID. The membrane transport and polyglutamation of pralatrexate: a new-generation dihydrofolate reductase inhibitor. Cancer Chemother Pharmacol. 2013;72(3):597-606. PubMedDOI
  6. BURCHENAL JH, BURCHENAL JR. Studies on the chemotherapy of leukemia; the effect of 4-amino-pteroylglutamic acid and 4-amino-N10-methyl-pteroylglutamic acid on transplanted mouse leukemia. Cancer. 1949;2(1):113-8. PubMedDOI
  7. BURCHENAL JH, WARING GB, HUTCHINSON DJ. Development of resistance to 4-amino-N10-methyl pteroylglutamic acid (Amethopterin) by Streptococcus faecalis. Proc Soc Exp Biol Med. 1951;78(1):311-3. PubMedDOI
  8. U.S. Food and Drug Administration. Drugs@FDA: Approval date(s) and history, letters, labels, reviews for NDA 008085 (methotrexate sodium tablets). Page read 2026-10-26. Источник
  9. Li MC, Hertz R, Spencer DB. Effect of methotrexate therapy upon choriocarcinoma and chorioadenoma. Proc Soc Exp Biol Med. 1956;93(2):361-6. PubMedDOI
  10. Izraeli S. The first achievement of complete remission in childhood leukemia by treatment with the folic acid antagonist aminopterin. Haematologica. 2022;107(4):782. PubMedDOI
  11. Purcell WT, Ettinger DS. Novel antifolate drugs. Curr Oncol Rep. 2003;5(2):114-25. PubMedDOI
  12. Creech RH, Catalano RB, Mastrangelo MJ, Engstrom PF. An effective low-dose intermittent cyclophosphamide, methotrexate, and 5-fluorouracil treatment regimen for metastatic breast cancer. Cancer. 1975;35(4):1101-7. PubMedDOI
  13. Bonadonna G, Brusamolino E, Valagussa P, Rossi A, Brugnatelli L, Brambilla C, et al. Combination chemotherapy as an adjuvant treatment in operable breast cancer. N Engl J Med. 1976;294(8):405-10. PubMedDOI
  14. Canellos GP, Devita VT, Gold GL, Chabner BA, Schein PS, Young RC. Cyclical combination chemotherapy for advanced breast carcinoma. Br Med J. 1974;1(5901):218-20. PubMedDOI
  15. Klein HO, Wickramanayake PD, Dieterle F, Mohr R, Oerkermann H, Brock J, et al. [Chemotherapy schedule for the management of metastasizing gastric cancer. Methotrexate, adriamycin and 5-fluorouracil]. Dtsch Med Wochenschr. 1982;107(45):1708-12. PubMed
  16. Klein HO, Wickramanayake PD, Dieterle F, Mohr R, Oerkermann H, Gross R. High-dose MTX/5-FU and adriamycin for gastric cancer. Semin Oncol. 1983;10(2 Suppl 2):29-31. PubMed
  17. Klein HO. Long-term results with FAMTX (5-fluorouracil, adriamycin, methotrexate) in advanced gastric cancer. Anticancer Res. 1989;9(4):1025-6. PubMed
  18. Wils JA, Klein HO, Wagener DJ, Bleiberg H, Reis H, Korsten F, et al. Sequential high-dose methotrexate and fluorouracil combined with doxorubicin--a step ahead in the treatment of advanced gastric cancer: a trial of the European Organization for Research and Treatment of Cancer Gastrointestinal Tract Cooperative Group. J Clin Oncol. 1991;9(5):827-31. PubMedDOI
  19. Sternberg CN, Yagoda A, Scher HI, Watson RC, Ahmed T, Weiselberg LR, et al. Preliminary results of M-VAC (methotrexate, vinblastine, doxorubicin and cisplatin) for transitional cell carcinoma of the urothelium. J Urol. 1985;133(3):403-7. PubMedDOI
  20. Cortes J, O'Brien SM, Pierce S, Keating MJ, Freireich EJ, Kantarjian HM. The value of high-dose systemic chemotherapy and intrathecal therapy for central nervous system prophylaxis in different risk groups of adult acute lymphoblastic leukemia. Blood. 1995;86(6):2091-7. PubMed
  21. Kantarjian HM, O'Brien S, Smith TL, Cortes J, Giles FJ, Beran M, et al. Results of treatment with hyper-CVAD, a dose-intensive regimen, in adult acute lymphocytic leukemia. J Clin Oncol. 2000;18(3):547-61. PubMedDOI