Перейти к содержимому
Bending the Curve Trial by Trial
?EN

производные нитрозомочевины, триазены, алкилсульфонаты, азиридины и родственные алкилирующие средстваПрименяетсяСинтетический препаратТребует проверки

Дакарбазин

Другие названия: DTIC, DTIC-Dome, NSC-45388

Триазен для внутривенного введения. В действующей американской инструкции по применению указаны метастатическая злокачественная меланома и, в качестве терапии второй линии с другими препаратами, лимфома Ходжкина. В обзоре 2004 г. дакарбазин в однократной дозе описан как референсная схема при распространённой меланоме.

От открытия до одобрения

  1. 1961 или позже · Не ранее

    В лекции Дж. А. Монтгомери 1982 г. сказано, что Southern Research Institute разработал нитрозомочевины и имидазолтриазины. Шили с соавторами в 1961 г. сообщили о диазосоединении 5-диазоимидазол-4-карбоксамиде. Самая ранняя найденная статья с химическим названием дакарбазина и NSC-45388 относится к 1968 г., поэтому 1961 г. — нижняя граница. Статья той же группы 1962 г. озаглавлена «Antitumor activity of triazenoimidazoles».[2][3][4][5][6][7]

  2. 1975-05-27 · FDA: обычное одобрение

    Дакарбазин, лиофилизат для инъекций (DTIC-Dome), NDA 017575, первичное одобрение; в истории Drugs@FDA отнесено к новым молекулярным соединениям со стандартным рассмотрением. Первоначальная инструкция там недоступна, поэтому показание на момент одобрения здесь не приводится; действующая инструкция перечисляет метастатическую злокачественную меланому и болезнь Ходжкина как терапию второй линии вместе с другими препаратами. Тип «regular» — вывод: формулировок об ускоренном одобрении не найдено.[8]

Механизм действия

Дакарбазину необходима метаболическая активация, в результате которой образуется метилтриазен MTIC, считающийся ответственным за противоопухолевую активность. В американской инструкции сказано, что точный механизм неизвестен, и приведены три гипотезы: ингибирование синтеза ДНК как аналога пуринов, алкилирование и взаимодействие с SH-группами.[1]

Происхождение и причины поиска

В прочитанных источниках цель конструирования не указана. Статьи группы 1961 и 1962 гг. озаглавлены как синтезы потенциальных противоопухолевых средств и как реакции сочетания диазосоединения. Год 1961 — год диазопредшественника, а не дакарбазина.

Виды рака

  • Метастатическая злокачественная меланома

    В американской инструкции по применению указана метастатическая злокачественная меланома. В сообщении Central Oncology Group 1976 г. DTIC описан как эффективный препарат при злокачественной меланоме, а в исследовании III фазы 1999 г. с участием 240 пациентов его сравнивали со схемой Dartmouth.[7]

  • Лимфома Ходжкина

    В американской инструкции по применению указана болезнь Ходжкина в качестве терапии второй линии в комбинации с другими препаратами. В исследовании 1975 г. схему MOPP сравнивали с четырёхкомпонентной комбинацией адриамицина, блеомицина, винбластина и имидазолкарбоксамида.[9]

Родственные препараты и партнёры по схемам

Применяется в схемах:

  • ABVD (1975)[9]: другие препараты схемы: Доксорубицин, Блеомицин, Винбластин. Доксорубицин (адриамицин), блеомицин, винбластин и дакарбазин (имидазолкарбоксамид). Предварительный отчет 1975 г. рандомизировал ABVD против MOPP при распространенной болезни и проверил отсутствие перекрестной резистентности. Самое раннее найденное сообщение; итальянская статья 1974 г. той же группы проиндексирована с другими препаратами (без винбластина и дакарбазина).

Что ещё важно знать

  • В исследовании III фазы с участием 240 пациентов с меланомой IV стадии частота ответа составила 10,2% при одном дакарбазине и 18,5% при схеме Dartmouth (P = 0,09), без различий в выживаемости; авторы написали, что дакарбазин остаётся референсным стандартом лечения меланомы IV стадии.[10]
  • В рандомизированном исследовании III фазы с участием 305 пациентов с распространённой метастатической меланомой медиана выживаемости составила 7,7 мес. при темозоломиде и 6,4 мес. при дакарбазине (отношение рисков 1,18; 95% ДИ 0,92–1,52), а медиана выживаемости без прогрессирования — 1,9 и 1,5 мес. (P = 0,012).[11]
  • В обзоре 2004 г. сказано, что дакарбазин был одобрен при метастатической меланоме в 1970-х гг., что его сочетание с другими препаратами не дало клинически значимого улучшения выживаемости и что режимы с однократной дозой, по-видимому, так же эффективны, как режимы с многократными дозами.[12]
  • In vitro темозоломид и MTIC были цитотоксичны без микросом печени, тогда как дакарбазину для образования MTIC требовалась метаболическая активация.[1]
  • В сравнении 1975 г. MOPP и ABVD при распространённой болезни Ходжкина полная ремиссия наступила у 76% при MOPP и 75% при ABVD среди 45 пациентов, подлежавших оценке, без перекрёстной резистентности между схемами.[9]

На этом сайте

Список литературы

  1. Tsang LL, Quarterman CP, Gescher A, Slack JA. Comparison of the cytotoxicity in vitro of temozolomide and dacarbazine, prodrugs of 3-methyl-(triazen-1-yl)imidazole-4-carboxamide. Cancer Chemother Pharmacol. 1991;27(5):342-6. PubMedDOI
  2. Montgomery JA. Has the well gone dry? The First Cain Memorial Award Lecture. Cancer Res. 1982;42(10):3911-7. PubMed
  3. Shealy YF, Struck RF, Holum LB, Montgomery JA. Synthesis of potential anticancer agents. XXIX. 5-Diazoimidazole-4-carboxamide and 5-diazo-v-triazole-4-carboxamide. J Org Chem. 1961;26(7):2396-401. DOI
  4. Shealy YF, Krauth CA, Montgomery JA. Imidazoles. I. Coupling reactions of 5-diazoimidazole-4-carboxamide. J Org Chem. 1962;27(6):2150-4. DOI
  5. SHEALY YF, MONTGOMERY JA, LASTER WR Jr. Antitumor activity of triazenoimidazoles. Biochem Pharmacol. 1962;11:674-6. PubMedDOI
  6. Hunt DE, Pittillo RF. 5(or 4)-(3,3-dimethyl-1-triazeno)imidazole-4(or 5)-carboxamide (NSC-45388): microbiologic assay in mouse tissues. Cancer Chemother Rep. 1968;52(5):553-6. PubMed
  7. Hikma Pharmaceuticals USA Inc. Dacarbazine for injection: prescribing information. DailyMed, set ID 0d81315c-7021-4091-b703-ad135390c936, published 29 September 2025. Источник
  8. U.S. Food and Drug Administration. Drugs@FDA: NDA 017575, DTIC-DOME (dacarbazine), overview page, accessed 20 October 2026. Источник
  9. Bonadonna G, Zucali R, Monfardini S, De Lena M, Uslenghi C. Combination chemotherapy of Hodgkin's disease with adriamycin, bleomycin, vinblastine, and imidazole carboxamide versus MOPP. Cancer. 1975;36(1):252-9. PubMedDOI
  10. Chapman PB, Einhorn LH, Meyers ML, Saxman S, Destro AN, Panageas KS, et al. Phase III multicenter randomized trial of the Dartmouth regimen versus dacarbazine in patients with metastatic melanoma. J Clin Oncol. 1999;17(9):2745-51. PubMedDOI
  11. Middleton MR, Grob JJ, Aaronson N, Fierlbeck G, Tilgen W, Seiter S, et al. Randomized phase III study of temozolomide versus dacarbazine in the treatment of patients with advanced metastatic malignant melanoma. J Clin Oncol. 2000;18(1):158-66. PubMedDOI
  12. Eggermont AM, Kirkwood JM. Re-evaluating the role of dacarbazine in metastatic melanoma: what have we learned in 30 years?. Eur J Cancer. 2004;40(12):1825-36. PubMedDOI
  13. Johnson RO, Metter G, Wilson W, Hill G, Krementz E. Phase I evaluation of DTIC (NSC-45388) and other studies in malignant melanoma in the Central Oncology Group. Cancer Treat Rep. 1976;60(2):183-7. PubMed