Перейти к содержимому
Bending the Curve Trial by Trial
?EN

азотистые иприты и оксазафосфориныПрименяетсяСинтетический препаратТребует проверки

Мехлоретамин

Другие названия: Азотистый иприт, HN2, Mustargen, Valchlor

Азотистый иприт, впервые введённый пациенту с лимфосаркомой в 1942 г. и описанный в 1946 г. Американская инъекционная форма (Mustargen) указана как снятая с производства; топический гель одобрен при ранней Т-клеточной кожной лимфоме типа грибовидного микоза.

От открытия до одобрения

  1. 1942 или позже · Не ранее

    Фармакологи Йельского университета испытывали азотистый иприт на животных, и пациент с лимфосаркомой получил первую зарегистрированную дозу 27 августа 1942 г. согласно его карте, о которой сообщалось в 2011 г. Первые медицинские сообщения последовали в 1946 г. Указанный год — год этой первой зарегистрированной дозы; синтез соединения здесь не датируется.[2][3][4][5][6][7][8]

  2. 1942 · Первое применение у человека

    В статье 2011 г. о карте пациента зафиксирована первая доза 27 августа 1942 г. (0,1 мг/кг, десять ежедневных внутривенных инъекций) у мужчины с лимфосаркомой; карта отличалась от более ранних рассказов по воспоминаниям. В том же описании также упоминается экспериментальное применение у военных добровольцев без дат. Статья Гилмана 1963 г. озаглавлена «The initial clinical trial of nitrogen mustard».[2]

  3. 1949-03-15 · FDA: обычное одобрение

    Mustargen, лиофилизат для инъекций, NDA 006695, первичное одобрение; в истории Drugs@FDA, где препарат значится как снятый с обращения, отнесено к новым молекулярным соединениям с приоритетным рассмотрением. Первоначальная инструкция там недоступна, поэтому показание на момент одобрения здесь не приводится; инструкция 2004 года перечисляет паллиативное лечение болезни Ходжкина (стадии III и IV), лимфосаркомы, хронического миелоцитарного или лимфоцитарного лейкоза, истинной полицитемии, грибовидного микоза и бронхогенной карциномы, а также метастатической карциномы с выпотом. Тип «regular» — вывод: формулировок об ускоренном одобрении не найдено.[8]

  4. 2013-08-23 · FDA: обычное одобрение

    Местное лечение кожной Т-клеточной лимфомы типа грибовидного микоза стадий IA и IB у пациентов, ранее получавших кожно-направленную терапию (NDA 202317; в истории Drugs@FDA отнесено к новым лекарственным формам, стандартное рассмотрение, орфанный препарат). Тип «regular» — вывод: формулировок об ускоренном одобрении не найдено.[9]

Механизм действия

В американских инструкциях по применению описан алкилирующий агент, подавляющий быстро пролиферирующие клетки. В инструкции инъекционной формы 2004 г. сказано, что он быстро реагирует с водой и клеточными компонентами, поэтому через несколько минут после инъекции активный препарат не остаётся.[1]

Происхождение и причины поиска

О том, что воздействие горчичного газа в Первой мировой войне снижает число циркулирующих лейкоцитов, сообщалось в 1919 г. Во Второй мировой войне сообщения о тяжёлой токсичности привели к тому, что США финансировали исследования противоядий в Йельском университете, где Гилман и Гудман увидели, что азотистый иприт снижает число лимфоцитов у кроликов и уменьшает лимфомы у мышей.

Действие горчичного газа на клетки крови было описано в 1919 г., когда Эдвард Крумбхаар лечил пострадавших солдат в госпитале во Франции и сообщил о падении числа циркулирующих лейкоцитов [2]. Во Второй мировой войне сообщения о тяжёлой токсичности привели к тому, что US Office of Scientific Research and Development финансировало исследования противоядий в Йельском университете, где работала группа под руководством фармакологов Альфреда Гилмана и Луиса Гудмана [2]. Они увидели, что азотистый иприт снижает число лимфоцитов и гранулоцитов у кроликов, а у мышей с трансплантированными лимфомами уменьшается размер опухоли и увеличивается продолжительность жизни [2].

Мужчине с лимфосаркомой, переставшей отвечать на лучевую терапию и операцию, предложили препарат. Его карта, найденная в 2010 г., фиксирует первую дозу 27 августа 1942 г. с последующими десятью ежедневными внутривенными инъекциями [2]. Биопсия после этого не выявила опухоли, но затем показатели крови упали, к 49-му дню опухоли вернулись, и 1 декабря 1942 г. он умер [2]. Из-за военной цензуры в карте ни разу не употреблены слова «азотистый иприт» [2]. Более ранние рассказы о пациенте основывались на воспоминаниях и отличались от карты; Фенн и Уделсман опубликовали выводы по карте в 2011 г. [3].

В 1946 г. работа из Йеля попала в медицинскую литературу — в статье Гилмана и Филипса в Science и сообщении Гудмана с коллегами в JAMA [4] [5]. В Drugs@FDA первоначальное одобрение Mustargen указано как 15 марта 1949 г. [8].

Виды рака

  • Болезнь Ходжкина, лимфосаркома и лейкоз

    Сообщено в 1946 г. для болезни Ходжкина, лимфосаркомы, лейкоза и некоторых родственных заболеваний (по заглавию статьи).[5]

  • Т-клеточная кожная лимфома типа грибовидного микоза

    Инструкция по применению геля 2013 г. охватывает местное лечение IA и IB стадии у пациентов, ранее получавших терапию, направленную на кожу; в инструкции инъекционной формы 2004 г. грибовидный микоз также указан среди паллиативных показаний.[10]

  • Метастатическая карцинома с выпотом

    В инструкции инъекционной формы 2004 г. указано внутриплевральное, внутрибрюшинное или внутриперикардиальное введение для паллиативного лечения метастатической карциномы, вызывающей выпот.[1]

Родственные препараты и партнёры по схемам

Производные от него препараты: Бендамустин

Применяется в схемах:

  • MOPP (1970)[11]: другие препараты схемы: Винкристин, Прокарбазин. Азотистый иприт (мехлоретамин), винкристин, прокарбазин и преднизон; преднизон не имеет отдельной записи о препарате. Год — отчет National Cancer Institute за 1970 г., в индексации PubMed которого указаны все четыре препарата (текст не прочитан). Французская статья 1967 г. с названием, содержащим азотистый иприт, винкристин, метилгидразин и преднизон, может быть более ранней; содержание не прочитано. Программа NCI датируется 1964 г. (DeVita 1981).
  • Stanford V (1995)[15]: другие препараты схемы: Доксорубицин, Винбластин, Винкристин, Блеомицин, Этопозид. 12-недельная схема из доксорубицина, винбластина, мехлоретамина, винкристина, блеомицина, этопозида и преднизона (здесь не внесен в список препаратов) в сочетании с лучевой терапией на зоны массивного поражения. Год — предварительного отчета; пациентов лечили с 1989 г.

Что ещё важно знать

  • В карте первого пациента, найденной в 2010 г., из-за военной цензуры ни разу не употреблены слова «азотистый иприт»; вещество названо «a lymphocidal» или «substance X».[2]
  • В статье 2011 г. сказано, что первая доза составила 0,1 мг/кг на основании токсикологических исследований на кроликах.[2]
  • В американской инструкции по применению инъекционной формы 2004 г. сказано, что препарат так быстро соединяется с водой и реакционноспособными клеточными соединениями, что через несколько минут после введения в активной форме уже не присутствует.[1]
  • Топический гель мехлоретамина (Valchlor) был одобрен FDA 23 августа 2013 г. для Т-клеточной кожной лимфомы типа грибовидного микоза IA и IB стадии после предшествующей терапии, направленной на кожу.[9]
  • В Drugs@FDA инъекционная форма Mustargen указана как снятая с производства.[8]

На этом сайте

Список литературы

  1. U.S. Food and Drug Administration. Mustargen (mechlorethamine HCl for injection), prescribing information, NDA 006695 supplement 031 (action date 9 February 2004). Источник
  2. Christakis P. The birth of chemotherapy at Yale. Bicentennial lecture series: Surgery Grand Round. Yale J Biol Med. 2011;84(2):169-72. PubMed
  3. Fenn JE, Udelsman R. First use of intravenous chemotherapy cancer treatment: rectifying the record. J Am Coll Surg. 2011;212(3):413-7. PubMedDOI
  4. GILMAN A, PHILIPS FS. The biological actions and therapeutic applications of the B-chloroethyl amines and sulfides. Science. 1946;103(2675):409-15. PubMed
  5. Goodman LS, Wintrobe MM, et al. Nitrogen mustard therapy; use of methyl-bis (beta-chloroethyl) amine hydrochloride and tris (beta-chloroethyl) amine hydrochloride for Hodgkin's disease, lymphosarcoma, leukemia and certain allied and miscellaneous disorders. J Am Med Assoc. 1946;132:126-32. PubMedDOI
  6. GILMAN A. The initial clinical trial of nitrogen mustard. Am J Surg. 1963;105:574-8. PubMedDOI
  7. Idle JR, Beyoğlu D. Ifosfamide - History, efficacy, toxicity and encephalopathy. Pharmacol Ther. 2023;243:108366. PubMedDOI
  8. U.S. Food and Drug Administration. Drugs@FDA: Approval date(s) and history, letters, labels, reviews for NDA 006695 (Mustargen, mechlorethamine hydrochloride). Page read 2026-10-26. Источник
  9. U.S. Food and Drug Administration. Drugs@FDA: Approval date(s) and history, letters, labels, reviews for NDA 202317 (Valchlor, mechlorethamine gel). Page read 2026-10-26. Источник
  10. U.S. Food and Drug Administration. Valchlor (mechlorethamine) gel, prescribing information, NDA 202317 original approval (revised 8/2013). Источник
  11. Bernard J, Boiron M, Goguel A, Jacquillat C, Tanzer J, Weil M. [Treatment of Hodgkin's disease by polychemotherapy combining nitrogen mustard, vincristine, methylhydrazine and prednisone]. Presse Med (1893). 1967;75(52):2647-9. PubMed
  12. Devita VT Jr, Serpick AA, Carbone PP. Combination chemotherapy in the treatment of advanced Hodgkin's disease. Ann Intern Med. 1970;73(6):881-95. PubMedDOI
  13. DeVita VT Jr. The consequences of the chemotherapy of Hodgkin's disease: The 10th David A. Karnofsky Memorial Lecture. Cancer. 1981;47(1):1-13. PubMedDOI
  14. Diehl V, Sieber M, Rüffer U, Lathan B, Hasenclever D, Pfreundschuh M, et al. BEACOPP: an intensified chemotherapy regimen in advanced Hodgkin's disease. The German Hodgkin's Lymphoma Study Group. Ann Oncol. 1997;8(2):143-8. PubMedDOI
  15. Bartlett NL, Rosenberg SA, Hoppe RT, Hancock SL, Horning SJ. Brief chemotherapy, Stanford V, and adjuvant radiotherapy for bulky or advanced-stage Hodgkin's disease: a preliminary report. J Clin Oncol. 1995;13(5):1080-8. PubMedDOI