Таргетная терапия

1998 · Понимание · Острый миелоидный лейкоз (включая острый промиелоцитарный лейкоз)

Цитогенетика при диагностике определяет прогностические группы ОМЛ

В 1998 г. британское исследование 1 612 человек с ОМЛ показало, что хромосомные изменения, выявленные при диагностике, определяют три группы с разным прогнозом. Американское исследование 2002 г. с участием 1 213 взрослых также выделило три группы риска: пятилетняя выживаемость в трех группах составляла примерно один из двух, один из четырех и один из двадцати.

Grimwade 1998 (MRC AML10, n=1612, до 55 лет, включая детей): ответ, риск рецидива и ОВ определили благоприятную, промежуточную и неблагоприятную цитогенетические группы, которые также определяли исход аутологичной или аллогенной трансплантации в CR1. Byrd 2002 (CALGB 8461, 1213 взрослых, ОМЛ de novo): благоприятная, промежуточная, неблагоприятная: ПР 88%, 67%, 32%; 5-летняя КЧР 54%, 67%, 92%; 5-летняя ОВ 55%, 24%, 5%.

1998 · Понимание · Рак анального канала

Анальный HSIL и заболеваемость раком при ВИЧ и в когортах МСМ

Когортное исследование в Сан-Франциско 1998 г. показало, что у 49% ВИЧ-положительных и 17% ВИЧ-отрицательных гомосексуальных и бисексуальных мужчин (термины статьи) в течение четырех лет развился анальный предрак (HSIL). Более поздние североамериканские когорты сообщали о гораздо более высокой заболеваемости раком анального канала при ВИЧ, а анализ 2024 г. — о ее снижении среди людей с ВИЧ в США.

Palefsky (AIDS 1998), когорта UCSF из 346 ВИЧ-положительных и 262 ВИЧ-отрицательных мужчин: 4-летняя заболеваемость HSIL 49% (95% ДИ 41–56) против 17% (12–23). Silverberg (CID 2012), 13 североамериканских когорт: рак анального канала на 100 000 человеко-лет 131 у ВИЧ-инфицированных МСМ, 46 у других ВИЧ-инфицированных мужчин, 2 у ВИЧ-неинфицированных мужчин; скорректированный RR 80,3 (42,7–151,1) для ВИЧ-инфицированных МСМ. Deshmukh (JNCI 2024): заболеваемость среди людей с ВИЧ в США снижалась на 2,2% в год.

1998 · Понимание · Рак желчевыводящих путей

Первичный склерозирующий холангит: риск рака и наблюдение

Метаанализ 2025 года называет первичный склерозирующий холангит, хроническое заболевание желчных протоков, известным фактором риска рака печени и желчевыводящих путей; по 51 исследованию объединенная частота составила около девяти холангиокарцином на 1 000 человеко-лет. В шведской когорте из 512 человек ежегодное МРТ и определение CA 19-9 не выявляли рак достаточно рано, чтобы обеспечить долгосрочную выживаемость.

Метаанализ Souza 2025 (51 когортное исследование, 26 482 пациента): объединенная заболеваемость холангиокарциномой 9,31 на 1 000 человеко-лет (95% ДИ 6,84–12,67). Villard 2023, шведская проспективная когорта из 512 пациентов, ежегодно МРТ/МРХПГ и CA 19-9: 11 холангиокарцином (2%), медиана выживаемости 13 мес.; авторы сочли метод неэффективным для раннего выявления. Barner-Rasmussen 2025, три когорты с разными стратегиями (1 629 пациентов): кумулятивная частота комбинированной точки (злокачественная опухоль, трансплантация или смерть от болезни печени) 14,1% при плановой ЭРХПГ (наименьшая) и 35,0% при ЭРХПГ по требованию.

1998 · Лечение · Рак молочной железы

Трастузумаб одобрен при метастатическом РМЖ с гиперэкспрессией HER2

В 1998 г. регулятор США одобрил трастузумаб — антитело к белку HER2, который некоторые виды рака молочной железы вырабатывают в избытке. Рандомизированное исследование, опубликованное в 2001 г., показало, что добавление трастузумаба к химиотерапии замедляло прогрессирование метастатического заболевания и увеличивало выживаемость, но повышало риск проблем с сердцем.

Рандомизированное исследование (469 пациентов): химиотерапия с трастузумабом или без него при метастатическом раке молочной железы с гиперэкспрессией HER2. Медиана времени до прогрессирования 7,4 против 4,6 мес. (p < 0,001); частота ответа 50% против 32%; медиана выживаемости 25,1 против 20,3 мес. (p = 0,01). Сердечная дисфункция III или IV класса по NYHA: 27% при применении антрациклина, циклофосфамида и трастузумаба против 8% без трастузумаба; 13% при применении паклитаксела и трастузумаба против 1% без него.

1998 · Понимание · Рак молочной железы

Обзоры EBCTCG: чего достигает адъювантная терапия

Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group объединяет данные отдельных пациентов из многих рандомизированных исследований. В ее обзорах 1998, 2005 и 2011 гг. сообщалось, что годы приема тамоксифена при эстрогенрецептор-положительном заболевании и месяцы химиотерапии снижали частоту рецидивов и долгосрочную смертность от рака молочной железы, а лучевая терапия после органосохраняющей операции снижала частоту рецидивов.

Метаанализы данных пациентов, у каждого свой набор исследований. Тамоксифен, 1998 (около 5 лет против отсутствия; ER-положительные или нетестированные): 10-летняя выживаемость 61,4% против 50,5% (с поражением узлов), 78,9% против 73,3% (без поражения узлов). Полихимиотерапия, 1998: смертность снижена на 27% (младше 50 лет), на 11% (50–69 лет). 2005: антрациклиновая химиотерапия снизила годовую смертность от РМЖ примерно на 38% и 20% в этих группах; тамоксифен — на 31% (ER-положительные). 2011: лучевая терапия после органосохраняющей операции снизила 10-летнюю частоту рецидивов с 35,0% до 19,3%.

1998 · Понимание · Острый лимфобластный лейкоз у детей (ОЛЛ)

Минимальная остаточная болезнь предсказывает рецидив при ОЛЛ у детей

В 1998 г. европейское исследование 178 детей в ремиссии ОЛЛ показало, что лейкозные клетки, еще определяемые чувствительным тестом на основе генов, связаны с последующим рецидивом. Более поздние исследования другими методами это подтвердили, и остаточная болезнь стала способом выбирать интенсивность лечения.

Проспективное исследование Детской лейкозной группы EORTC в 11 центрах: включены 246 пациентов, у 178 остаточную болезнь отслеживали конкурентной полимеразной цепной реакцией по клональным перестройкам иммуноглобулинов или Т-клеточного рецептора; медиана наблюдения 38 месяцев. Наличие и уровень остаточного лейкоза коррелировали с ранним рецидивом в каждой изученной точке (P < 0,001). В многофакторном анализе это был самый сильный независимый прогностический фактор, опережающий иммунофенотип, возраст, группу риска и число лейкоцитов.

1998 · Лечение · Острый лимфобластный лейкоз у детей (ОЛЛ)

Усиленная постиндукционная терапия при медленном раннем ответе

В рандомизированном исследовании 1998 г. у 311 детей с ОЛЛ высокого риска, у которых лейкоз в начале лечения очищался медленно, более интенсивный курс постиндукционной химиотерапии сопровождался лучшей пятилетней бессобытийной выживаемостью, чем стандартный: около 75 из 100 против 55 из 100. Дополнительное лечение вызывало значительные, но управляемые побочные эффекты.

Рандомизированное исследование, январь 1991 г. – июнь 1995 г.: 311 детей с впервые диагностированным ОЛЛ высокого риска, медленным ранним ответом (более 25% бластов в костном мозге на 7-й день) и ремиссией после индукции; стандартная (156) против усиленной (155) постиндукционной химиотерапии. Пятилетняя БСВ по Каплану — Мейеру от конца индукции 75,0% против 55,0% (P < 0,001); ОВ 78,4% против 66,7% (P = 0,02). Различие наиболее выражено в возрасте 1–9 лет. Токсичность значительная, но управляемая.

1998 · Понимание · Саркомы и гастроинтестинальные стромальные опухоли (ГИСО)

Активирующие мутации KIT обнаружены при ГИСО

В 1998 г. исследователи секвенировали ген KIT в пяти гастроинтестинальных стромальных опухолях и обнаружили мутации, из-за которых сигнал роста KIT оставался включенным без обычного пускового сигнала. В отдельном исследовании 1998 г. KIT обнаружили во всех 78 изученных опухолях. Обе группы предположили, что опухоли могут возникать из пейсмекерных клеток кишечника — интерстициальных клеток Кахаля.

Hirota et al. (Science 1998) секвенировали кДНК KIT пяти ГИСО: мутации между трансмембранным и тирозинкиназным доменами; мутантные белки конститутивно активны; трансфекция трансформировала клетки Ba/F3. Kindblom et al. (Am J Pathol 1998): все 78 стромальных опухолей с выраженной иммунореактивностью к KIT, 56 из 78 CD34-положительны; 30 из 30 контрольных опухолей (включая лейомиомы и лейомиосаркомы) KIT-отрицательны. Обе группы предположили происхождение из интерстициальных клеток Кахаля.

1998 · Лечение · Герминогенные опухоли яичка

Терапия спасения с ифосфамидом: VeIP, затем TIP

Две серии и более позднее обновление описали химиотерапию с ифосфамидом при герминогенных опухолях, прогрессировавших после цисплатина. При VeIP у 135 пациентов около половины достигли состояния без признаков болезни, а у каждого четвертого оно сохранялось. При TIP у 46 отобранных пациентов благоприятного прогноза у 63% был стойкий полный ответ; отчет 2024 г. по 104 пациентам дал 5-летнюю ВБП 66%.

Одногрупповые серии. VeIP во второй линии (135 пациентов, 1984–1989): без признаков болезни 49,6% после химиотерапии с операцией или без; непрерывно без признаков болезни 23,7%. TIP во второй линии (46 пациентов с первичной опухолью яичка и предшествующим полным ответом): полный ответ 70%, стойкий полный ответ 63%, 2-летняя ВБП 65% (95% ДИ 51–79), медиана наблюдения 69 мес. TIP, длительное наблюдение (104 пациента, медиана 8,9 года): 5-летняя ВБП 66% (55–74), ОВ 69% (59–77).

1999 · Лечение · Рак мочевого пузыря

Неоадъювантная химиотерапия на основе цисплатина перед цистэктомией

В рандомизированных исследованиях проверяли, помогает ли химиотерапия на основе платины перед операцией людям с мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря жить дольше. Два крупных исследования при первом отчете не достигли статистической значимости; в одном медиана выживаемости составила 77 месяцев с химиотерапией и 46 без нее. В объединенном анализе десяти исследований пятилетняя выживаемость выросла с 45% до 50% при комбинациях на основе платины.

Рандомизированное исследование в США (включено 317; 154 только цистэктомия против 153 MVAC с последующей цистэктомией): медиана ОВ 46 против 77 мес., p=0,06 (ITT); отсутствие остаточной опухоли при цистэктомии 15% против 38%. MRC/EORTC BA06 30894 (976 пациентов, без химиотерапии против CMV): 3-летняя выживаемость 50,0% против 55,5% (p=0,075); долгосрочная ОВ: ОР 0,84 (95% ДИ 0,72–0,99), 10-летняя 30% против 36%. Метаанализ (2688 пациентов, десять исследований): ОВ при комбинациях платины ОР 0,87 (0,78–0,98); 5-летняя 45% против 50%.

1999 · Лечение · Рак шейки матки

Одновременная химиолучевая терапия с цисплатином: исследования 1999 г.

В 1999 году в нескольких исследованиях сообщили, что добавление химиотерапии с цисплатином к лучевой терапии помогало женщинам с местнораспространенным раком шейки матки жить дольше по сравнению с одной лучевой терапией или с другим препаратом. В исследовании, опубликованном в 2002 году, значимой разницы не обнаружили.

Рандомизированные исследования химиолучевой терапии с цисплатином (RTOG 90-01, GOG 85, GOG 120, GOG 123) в 1999 г. говорили в ее пользу. RTOG 90-01: 5-летняя ОВ 73% против 58% по сравнению с лучевой терапией расширенных полей (P=0,004). GOG 120: относительный риск прогрессирования или смерти 0,57 (0,42–0,78), еженедельный цисплатин против гидроксикарбамида. GOG 123 (объемная IB стадия, адъювантная гистерэктомия): относительный риск прогрессирования 0,51 (0,34–0,75). В исследовании NCIC значимой разницы по ОВ не было (5-летняя 62% против 58%, P=0,42).

1999 · Понимание · Хронический лимфолейкоз

Мутационный статус IGHV разделяет два клинических течения

В 1999 г. две статьи в одном номере журнала показали, что клетки ХЛЛ различаются по тому, несут ли гены их антител мутации. У людей, чьи клетки имели немутированные гены, выживаемость была короче. Среди 84 пациентов одного исследования медиана выживаемости на ранней стадии составила около 8 лет при немутированных генах против около 24 лет при мутированных.

Две статьи в Blood (1999). Hamblin et al.: секвенирование IGHV у 84 пациентов, 54,8% мутированных (>2%); немутированный статус связан с продвинутой стадией и прогрессирующим течением; медиана выживаемости на стадии A 95 против 293 мес. (p = 0,0008). Damle et al.: мутационный статус IGHV и CD38 (порог 30%) предсказывали ответ на химиотерапию и выживаемость. CLL-IPI 2016 (n = 3472): статус IGHV — один из пяти факторов; 5-летняя ОВ от 93,2% до 23,3% (обучающая выборка).

1999 · Лечение · Рак эндометрия

Гормональная терапия: от прогестинов до комбинаций с летрозолом

Гормональное лечение распространенного рака эндометрия началось с прогестинов. Рандомизированное исследование показало активность медроксипрогестерона ацетата внутрь без пользы от дозы, большей в пять раз. Позднее небольшие исследования II фазы добавляли летрозол к эверолимусу или палбоциклибу и сообщали об ответах или более длительной выживаемости без прогрессирования; это ранние сигналы.

GOG-81 (299 женщин): МПА внутрь 200 против 1000 мг/сут; ответ 25% против 15%; медиана ВБП 3,2 против 2,5 месяца; медиана выживаемости 11,1 против 7,0 месяца. Эверолимус + летрозол, II фаза (38 включены, 35 подлежали оценке): частота клинической пользы 40%, объективный ответ 32%. Рандомизированное исследование II фазы PALEO (77 пациенток): летрозол с палбоциклибом против плацебо, медиана ВБП 8,3 против 3,1 месяца; ОР на 12-месячной контрольной точке 0,57 (95% ДИ 0,32–0,99).

1999 · Понимание · Гепатоцеллюлярный рак

BCLC: классификация стадий, связывающая стадию с лечением

В 1999 г. барселонская исследовательская группа предложила систему стадирования рака печени из четырех стадий, каждая из которых связана с лечением, которое группа считала лучшим для таких пациентов: от радикального лечения небольших ранних опухолей до симптоматической помощи при самом распространенном заболевании. Барселонская классификация рака печени (BCLC) обновлялась, в том числе в 2022 г.

Обзор, предлагающий Барселонскую классификацию рака печени (BCLC) из четырех стадий: A — бессимптомные ранние опухоли, подходящие для резекции, трансплантации или чрескожного лечения; B — бессимптомный многоузловой ГЦР; C — симптомные опухоли и (или) сосудистая инвазия либо внепеченочное распространение; D — стадия III по Okuda или PST 3–4, только симптоматическое лечение. Стадии B и C: паллиативное лечение или новые препараты в рамках исследований. Обновление 2022 г. следует за официальным обновлением 2018 г.

1999 · Понимание · Рак почки (почечно-клеточный рак)

pVHL и HIF: кислородзависимая деградация (1999)

В 1999 г. исследователи показали в экспериментах на клетках, что белок, образуемый геном-супрессором опухоли VHL, необходим для расщепления фактора, индуцируемого гипоксией, когда кислорода достаточно. В 2019 г. Нобелевская премия по физиологии или медицине отметила открытия в области того, как клетки воспринимают кислород.

Maxwell и соавт., Nature 1999: в клетках с дефектом VHL альфа-субъединицы HIF конститутивно стабилизированы, а HIF-1 активен; повторная экспрессия pVHL восстанавливала кислородзависимую нестабильность. pVHL и альфа-субъединицы HIF коиммунопреципитировались; взаимодействие зависело от железа и было необходимо для кислородзависимой деградации. Лабораторное исследование; исходов у пациентов нет. Нобелевская премия по физиологии или медицине 2019 г. присуждена Кэлину, Рэтклиффу и Семенце за открытия в области клеточного восприятия кислорода.

1999 · Лечение · Рак легкого

Ограниченный МРЛ: лучевая терапия дважды в день (Turrisi 1999)

В 1999 г. в рандомизированном исследовании 417 человек с мелкоклеточным раком легкого ограниченной стадии сравнили лучевую терапию грудной клетки дважды в день за три недели и раз в день за пять недель, в обоих случаях с цисплатином и этопозидом. Медиана выживаемости — 23 месяца при двукратном и 19 при однократном облучении; тяжелый эзофагит чаще при двукратном (27% против 11%).

Turrisi 1999 (417 пациентов, МРЛ ограниченной стадии; четыре цикла цисплатина с этопозидом и 45 Гр на грудную клетку двукратно в день за 3 недели против однократно за 5 недель): медиана выживаемости 23 против 19 мес. (p = 0,04, лог-ранговый); 2-летняя 47% против 41%, 5-летняя 26% против 16%; эзофагит 3-й степени 27% против 11% (p < 0,001). CONVERT (547; 45 Гр дважды в день против 66 Гр раз в день): медиана ОВ 30 против 25 мес. (ОР 1,18; 0,95–1,45; p = 0,14).

1999 · Лечение · Рак легкого

Профилактическое облучение головного мозга при МРЛ (1999 и 2007)

Профилактическое краниальное облучение (ПКО) — лучевая терапия головного мозга до выявления метастазов в него. Объединенный анализ семи исследований 1999 г. у людей с мелкоклеточным раком легкого в полной ремиссии показал лучшую выживаемость с ПКО (3-летняя выживаемость 20,7% против 15,3%). Рандомизированное исследование 2007 г. при распространенной стадии выявило меньше симптомных метастазов и большую выживаемость с ПКО.

Aupérin 1999 (метаанализ данных отдельных пациентов, 7 исследований, N=987, полная ремиссия): относительный риск смерти 0,84 (95% ДИ 0,73–0,97; p = 0,01); 3-летняя выживаемость 20,7% против 15,3%; относительный риск метастазов в головной мозг 0,46. Slotman 2007 (рандомизированное, МРЛ распространенной стадии после ответа на химиотерапию, 143 против 143): симптомные метастазы в головной мозг ОР 0,27 (0,16–0,44); кумулятивный риск метастазов в головной мозг через 1 год 14,6% против 40,4%; медиана ОВ 6,7 против 5,4 мес. Приведены раздельно, не объединены.

1999 · Лечение · Злокачественная мезотелиома

Трехмодальная терапия с ЭПЭ: 183 пациента

Хирургическая группа из США сообщила о 183 людях с плевральной мезотелиомой, леченных в 1980–1997 гг. экстраплевральной пневмонэктомией, затем химиотерапией и лучевой терапией. Из 176 переживших операционный период 38% были живы через два года и 15% через пять. Эпителиальный тип, чистые края резекции и непораженные узлы были связаны с более длительной выживаемостью. Группы сравнения не было.

Серия из 183 пациентов, 1980–1997: экстраплевральная пневмонэктомия, затем адъювантная химиотерапия и лучевая терапия. Периоперационная летальность 3,8% (7 смертей), частота осложнений 50%; медиана наблюдения 13 мес. Среди 176 переживших периоперационный период: 2- и 5-летняя выживаемость 38% и 15%, медиана 19 мес. Однофакторный анализ: эпителиальный тип (медиана 26 мес.), отрицательные края (23), экстраплевральные узлы без поражения (21). Относительный риск смерти по Коксу, неэпителиальный тип: 3,0 (ДИ 2,0–4,5). Неконтролируемое.

1999 · Лечение · Множественная миелома

Талидомид проявил активность при рефрактерной миеломе

Талидомид, десятилетиями ранее вызвавший тяжелые пороки развития при приеме во время беременности, изучили у 84 людей, у которых миелома не отвечала на лечение. Примерно у каждого третьего миеломный белок снизился не менее чем на четверть. Позднее рандомизированные исследования проверили его при впервые выявленной миеломе, и в 2006 г. FDA одобрило его для этого применения.

Одногрупповое исследование (n=84, ранее леченная рефрактерная миелома; пероральный талидомид 200–800 мг в сутки): ответ 32% (снижение парапротеина не менее чем на 25% в течение не менее шести недель); 12-месячная БСВ по Каплану — Мейеру 22%, ОВ 58%. Более поздние рандомизированные исследования: IFM 99-06, MPT против MP, медиана ОВ 51,6 против 33,2 мес. (ОР 0,59); талидомид с дексаметазоном против плацебо с дексаметазоном, медиана ВДП 22,6 против 6,5 мес. (p<0,001).

1999 · Лечение · Нейробластома и опухоль Вильмса

Нейробластома высокого риска: трансплантация и изотретиноин (CCG-3891)

Два связанных рандомизированных сравнения проверяли лечение детей с нейробластомой высокого риска. Дети, получавшие высокодозную химиотерапию с собственным костным мозгом, очищенным от опухолевых клеток, имели лучшую трехлетнюю бессобытийную выживаемость, чем получавшие более интенсивную химиотерапию: примерно один из трех против примерно одного из пяти. Изотретиноин после этого также был связан с лучшей бессобытийной выживаемостью.

CCG-3891, две последовательные рандомизации. Первая (N=379): миелоаблативная химиотерапия, тотальное облучение тела и аутологичная трансплантация очищенного костного мозга (n=189) против трех циклов интенсивной химиотерапии (n=190); 3-летняя БСВ 34% против 22% (P=0,034). Вторая (n=130 против 128, без прогрессирования после терапии): 13-цис-ретиноевая кислота в течение 6 месяцев против отсутствия лечения; 3-летняя БСВ 46% против 29% (P=0,027). Долгосрочный отчет: 5-летняя БСВ 30% против 19% (P=0,04) и 42% против 31% (не значимо).

1999 · Понимание · Рак пищевода

Рефлюкс как фактор риска аденокарциномы пищевода

В шведском популяционном исследовании опросили людей с аденокарциномой пищевода и группу сравнения. У людей с частыми и длительными симптомами рефлюкса риск этого рака был значительно выше. Более поздний анализ регистровых данных США обосновывал, что рост заболеваемости аденокарциномой пищевода с 1970-х годов отражает реальное увеличение числа случаев, а не только более частую диагностику.

Lagergren и соавт. (Швеция, популяционное исследование «случай — контроль», 1995–1997 годы): 189 аденокарцином пищевода, 262 аденокарциномы кардии, 167 плоскоклеточных раков, 820 лиц контрольной группы. Рецидивирующие симптомы рефлюкса: отношение шансов 7,7 (95% ДИ 5,3–11,4) для аденокарциномы пищевода, 2,0 (1,4–2,9) для аденокарциномы кардии, 1,1 (0,7–1,9) для плоскоклеточного рака. Pohl и Welch (SEER): заболеваемость выросла примерно в шесть раз, с 4 до 23 на миллион, в 1975–2001 годах.

1999 · Деэскалация · Герминогенные опухоли яичка

Меньшие поля и более низкие дозы лучевой терапии при семиноме I стадии

После операции по поводу семиномы I стадии проводили лучевую терапию на лимфатические узлы брюшной полости. В двух исследованиях MRC проверяли меньшее поле и более низкую дозу. Частота рецидивов во всех группах была низкой, меньшее поле вызывало меньше ранней токсичности, а более низкая доза, по оценке авторов, вряд ли повышала частоту рецидивов более чем на несколько процентных пунктов.

MRC TE10 (478 мужчин, 30 Гр): парааортальная полоса против поля dogleg, 3-летняя выживаемость без рецидива 96% против 96,6%; 18 рецидивов (по девять в группе), четыре тазовых, все после парааортальной лучевой терапии. TE18/EORTC 30942 (625 мужчин): 30 против 20 Гр, медиана наблюдения 61 мес., 10 против 11 рецидивов (ОР 1,11; 90% ДИ 0,54–2,28); вялость через 4 недели 20% против 5%. Более поздний объединенный отчет (TE18 учтено как 1094 пациента): 20 Гр, ОР 0,63 (90% ДИ 0,38–1,04).

1999 · Лечение · Тимома и тимическая карцинома

Послеоперационная лучевая терапия при тимоме I стадии: РКИ

В небольшом рандомизированном исследовании из Пекина сравнили одну операцию и операцию с последующей лучевой терапией у 29 человек с тимомой I стадии. Ни в одной группе опухоль не вернулась, а авторы не сообщили о различиях в выживаемости. При таком малом числе людей исследование не может показать, можно ли обойтись без лучевой терапии.

Рандомизированное исследование, 29 пациентов с тимомой I стадии моложе 65 лет (лечение в 1981–1996 гг.): одна операция (13) против операции с послеоперационной лучевой терапией (16). Ни рецидивов, ни метастазов ни в одной группе. Сообщаемая 5- и 10-летняя выживаемость 92% при одной операции и 88% с лучевой терапией. Три смерти (одна от миастении, две от интеркуррентных заболеваний). В резюме нет доверительных интервалов, ОР и значения P; метод рандомизации и первичная конечная точка не указаны.

1999 · Понимание · Тимома и тимическая карцинома

Классификация ВОЗ опухолей вилочковой железы: типы A–B3 и карцинома

Патологи разделяют опухоли вилочковой железы по виду клеток: тимомы типов A, AB, B1, B2 и B3 и тимическая карцинома. Схема ВОЗ восходит к изданию 1999 г. и с тех пор пересматривалась. Одна длительная серия связала типы с выживаемостью; более крупная база данных показала, что при учете возраста, стадии и резекции тип связан с рецидивом, но не с выживаемостью.

Номенклатура тимом ВОЗ типов A, AB, B1-B3 (второе издание 1999 г.; сохранена в 2004 и 2015 гг.; пятое издание 2021 г.) и тимическая карцинома. Okumura (273 тимомы, 44 года): 20-летняя выживаемость 100%, 87%, 91%, 59%, 36% для типов от A до B3; тип ВОЗ и стадия по Масаока — независимые прогностические факторы. База Международной группы по изучению злокачественных опухолей вилочковой железы (4221 тимома): в многофакторном анализе гистология влияла на рецидив, но не на выживаемость.

2000 · Лечение · Рак мочевого пузыря

Гемцитабин с цисплатином и MVAC: распространенный рак мочевого пузыря

У 405 человек с распространенным раком мочевого пузыря (уротелиальным), ранее не получавших химиотерапию, гемцитабин с цисплатином и более старый режим из четырех препаратов MVAC дали сходную выживаемость. Двухкомпонентный режим реже вызывал некоторые тяжелые побочные эффекты, например лихорадку при низком уровне лейкоцитов.

Рандомизированное исследование III фазы (N=405; гемцитабин с цисплатином n=203, MVAC n=202). ОР для общей выживаемости 1,04 (95% ДИ 0,82–1,32; p=0,75); частота ответа 49% против 46%; смерть от токсичности 1% против 3%. Долгосрочное обновление: медиана ОВ 14,0 против 15,2 мес. (ОР 1,09; 95% ДИ 0,88–1,34), 5-летняя ОВ 13,0% против 15,3%. Нейтропенический сепсис 1% против 12%.

2000 · Пересмотр · Рак молочной железы

Высокодозная химиотерапия с поддержкой стволовыми клетками: пересмотр

Очень высокие дозы химиотерапии с поддержкой стволовыми клетками проверяли в рандомизированных исследованиях при раке молочной железы. Рандомизированное исследование при метастатическом заболевании не выявило пользы для выживаемости, а обзор 14 исследований при более ранней стадии не показал выигрыша в выживаемости, но выявил больше смертей, связанных с лечением. Проверка на месте еще одного исследования показала, что документы не соответствуют представленным данным.

Метастатическое заболевание, Philadelphia BMT Group (N=199, рандомизированы после ответа на индукцию): 3-летняя выживаемость 32% против 38% при высокодозной химиотерапии с трансплантацией против стандартной химиотерапии, различие незначимо; медиана ВДП 9,6 против 9,0 мес. Первичная опухоль высокого риска, Нидерланды (N=885): 5-летняя ВБР 65% против 59% (ОР 0,83; 95% ДИ 0,66–1,03; p = 0,09). Cochrane, 14 исследований, 5600 женщин: смерти, связанные с лечением, RR 7,97 (95% ДИ 3,99–15,92). Данные Безводы доказательствами не являются.

2000 · Понимание · Хронический лимфолейкоз

FISH и TP53: геномные аберрации предсказывают выживаемость при ХЛЛ

В 2000 г. исследователи с помощью лабораторного метода FISH искали хромосомные изменения в клетках лейкоза у 325 человек. Изменения найдены у 82 из 100 и были связаны с выживаемостью: медиана выживаемости составила 32 мес. при делеции 17p и 133 мес. при изолированной делеции 13q. Исследование 2010 г. связало мутацию TP53 с неблагоприятными исходами.

Dohner 2000: FISH у 325 пациентов, аберрации у 268 (82%); медиана выживаемости 32 мес. (делеция 17p), 79 (11q), 114 (трисомия 12), 111 (нормальный кариотип), 133 (изолированная 13q); делеции 17p и 11q, возраст, стадия по Binet, ЛДГ и число лейкоцитов — независимые факторы. Zenz 2010 (CLL4, n = 375): мутация TP53 у 28 из 328 (8,5%); медиана ВБП 23,3 против 62,2 мес., ОВ 29,2 против 84,6.

2000 · Лечение · Рак ободочной кишки

Иринотекан с фторурацилом в первой линии при метастатическом КРР

В двух рандомизированных исследованиях 2000 г. иринотекан добавляли к фторурацилу и кальция фолинату в качестве первого лечения рака кишечника, распространившегося за пределы кишки. В обоих медиана выживаемости была больше, чем при одних фторурациле и кальция фолинате: 17,4 против 14,1 месяца в одном исследовании и 14,8 против 12,6 в другом.

Douillard (Lancet, 25 марта 2000 г.; n=387): иринотекан с инфузионным фторурацилом/фолинатом против одного фторурацила/фолината; медиана ОВ 17,4 против 14,1 мес. (p=0,031); ВДП 6,7 против 4,4 мес. FDA одобрило применение в первой линии 20 апреля 2000 г. Saltz (NEJM, 28 сентября 2000 г.; n=683, ITT): IFL против болюсного фторурацила/кальция фолината; медиана ОВ 14,8 против 12,6 мес. (p=0,04), ВБП 7,0 против 4,3 мес. (p=0,004), ответ 39% против 21%.

2000 · Лечение · Рак ободочной кишки

Оксалиплатин к инфузионному фторурацилу при распространенном КРР

Два рандомизированных исследования 2000 г. добавили оксалиплатин к фторурацилу и кальция фолинату в качестве первого лечения распространенного рака кишечника. Опухоли отвечали более чем вдвое чаще, а прогрессирование наступало позже, но общая выживаемость не была значимо лучше в более крупном исследовании и была сходной в другом; повреждение нервов и диарея встречались чаще.

Giacchetti (n=200; хрономодулированная схема фторурацил–кальция фолинат): ответ 53% против 16% (p<0,001); медиана ВБП 8,7 против 6,1 мес. (p=0,048); медиана ОВ 19,4 против 19,9 мес. de Gramont (n=420; LV5FU2): медиана ВБП 9,0 против 6,2 мес. (p=0,0003); ответ 50,7% против 22,3%; медиана ОВ 16,2 против 14,7 мес. (p=0,12). Ускоренное одобрение FDA 9 августа 2002 г.; показание для первой линии — 9 января 2004 г.

2000 · Понимание · Основы

Отличительные признаки рака: концептуальная рамка (2000, 2011, 2022)

В 2000 г. Д. Ханахан и Р. А. Вайнберг предположили, что многие формы рака имеют небольшой общий набор приобретенных возможностей, которые они назвали «отличительными признаками» (hallmarks). В 2011 г. они пересмотрели список, а в 2022 г. Ханахан предложил дополнения, такие как пластичность клеток и микробиом. Это способ организации знаний, а не клинический результат.

Серия концептуальных обзоров (Cell, 2000; Cell, 2011; Cancer Discovery, 2022). В статье 2011 г. перечислены шесть биологических возможностей, с нестабильностью генома и воспалением как обеспечивающими характеристиками; добавлены два формирующихся признака (перепрограммирование энергетического обмена; уклонение от иммунного разрушения) и микроокружение опухоли. В статье 2022 г. предлагаются фенотипическая пластичность и нарушенная дифференцировка как признак, эпигенетическое перепрограммирование и полиморфные микробиомы как обеспечивающие характеристики, а также сенесцентные клетки. Обзор Cell 2026 г. обобщает 25 лет. Данных нет.

2000 · Деэскалация · Рак желудка и пищеводно-желудочного перехода

Эндоскопическая резекция раннего рака желудка: Gotoda 2000 – JCOG0607

В отчете двух крупных онкологических центров 2000 года не нашли поражения лимфатических узлов в группе очень ранних раков желудка, что говорило в пользу удаления таких опухолей через эндоскоп, а не гастрэктомией. Более позднее исследование с одной группой, проверявшее более широкие критерии, сообщило о высокой пятилетней выживаемости без группы сравнения с операцией.

Gotoda 2000 (5265 пациентов после гастрэктомии, два центра): ни у одного из 1230 высокодифференцированных внутрислизистых раков диаметром менее 30 мм не было метастазов в узлах (95% ДИ 0–0,3%). JCOG0607, подтверждающее исследование с одной группой: эндоскопическая диссекция в подслизистом слое (ЭДПС) по расширенным критериям cT1a кишечного типа (470 пациентов): 5-летняя ОВ 97,0% (95% ДИ 95,0–98,2) при пороге 86,1%; резекция единым блоком 99,1%; дополнительная гастрэктомия у 131 (28%).

2000 · Понимание · Глиобластома

Метилирование промотора MGMT предсказывает пользу алкилаторов

В 2000 году исследователи связали подавление гена репарации MGMT в ткани глиомы с лучшим ответом на кармустин. В 2005 году в образцах из рандомизированного исследования глиобластомы с подавленным геном лучше отвечали на добавление темозоломида к лучевой терапии. Без такого подавления выигрыш был меньше и статистически не значим.

Esteller 2000: промотор MGMT метилирован в 19 из 47 (40%) глиом у пациентов, получавших кармустин; связано с регрессией опухоли и большей общей и безрецидивной выживаемостью. Hegi 2005 (анализ образцов из рандомизированного исследования лучевой терапии с темозоломидом и без него): метилирование в 45% из 206 пригодных для анализа случаев; прогностический фактор независимо от лечения (ОР 0,45, 95% ДИ от 0,32 до 0,61). В метилированных опухолях медиана выживаемости 21,7 против 15,3 мес. с темозоломидом и без него (p=0,007).

2000 · Понимание · Рак головы и шеи

ВПЧ связан с особой подгруппой рака головы и шеи

С 2000 года в исследованиях сообщалось, что вирус папилломы человека (ВПЧ) обнаруживают в части случаев рака головы и шеи, особенно ротоглотки, и что он, вероятно, является причиной. По данным регистровых выборок США, доля рака ротоглотки с ВПЧ выросла примерно с одного случая из шести в 1980-е годы до примерно семи из десяти к 2000–2004 годам.

Gillison 2000 (253 ПКРГШ): ВПЧ в 25% (95% ДИ 19–30%); локализация в ротоглотке — ОШ 6,2 для наличия ВПЧ; ВПЧ-положительные опухоли — ОР смерти 0,41 (0,20–0,88). D'Souza 2007 (100 случаев, 200 контролей): ВПЧ-16-инфекция полости рта, ОШ 14,6 (6,3–36,6). Chaturvedi 2011 (SEER, 271 опухоль): распространенность ВПЧ с 16,3% (1984–1989) до 71,7% (2000–2004); заболеваемость ВПЧ-положительным раком выросла на 225% (1988–2004).

2000 · Понимание · Рак головы и шеи

MACH-NC: добавление химиотерапии к локорегионарному лечению (2000)

Исследователи объединили данные отдельных пациентов из многих рандомизированных исследований добавления химиотерапии к операции или облучению при раке головы и шеи. Первый отчет показал лишь небольшой выигрыш в выживаемости. Более поздние обновления сообщали о пользе химиотерапии, проводимой одновременно с облучением, но не до или после него.

Метаанализы данных отдельных пациентов (MACH-NC). 2000: 63 исследования, 10 741 пациент, отношение рисков смерти 0,90 (95% ДИ 0,85–0,94; p < 0,0001), абсолютный выигрыш 4% через 2 и 5 лет; три исследования сохранения гортани — отношение рисков 1,19 (0,97–1,46). Обновление 2009 года, 50 исследований одновременной химиотерапии: отношение рисков 0,81, абсолютный выигрыш 6,5% через 5 лет. Обновление 2021 года: одновременная 0,83 (0,79–0,86); индукционная 0,96 (0,90–1,01); адъювантная 1,02 (0,92–1,13).

2000 · Понимание · Неходжкинские лимфомы (диффузная В-крупноклеточная и фолликулярная лимфомы)

Профиль экспрессии генов разделяет ДВККЛ на отдельные типы (2000)

С помощью ДНК-микрочипов, считывающих активность генов в образцах лимфомы, исследователи обнаружили, что диффузная В-крупноклеточная лимфома делится на две молекулярные формы: похожую на нормальные В-клетки зародышевого центра и похожую на активированные В-клетки. У людей с формой зародышевого центра общая выживаемость была значимо лучше. Авторы предположили, что исходы различаются, потому что опухоли различаются по биологии.

Профилирование экспрессии генов на ДНК-микрочипах при В-клеточных злокачественных опухолях выявило две молекулярно различные формы ДВККЛ: подобную В-клеткам зародышевого центра и подобную активированным В-клеткам, отражающие разные стадии дифференцировки В-клеток. У пациентов с ДВККЛ, подобной В-клеткам зародышевого центра, общая выживаемость была значимо лучше, чем при ДВККЛ, подобной активированным В-клеткам. В аннотации не приведены размер выборки, отношение рисков и p-значение.

2001 · Понимание · Рак желчевыводящих путей

Дооперационное стадирование воротной холангиокарциномы, n=225 (2001)

В 2001 году группа Memorial Sloan Kettering описала 225 человек с воротной холангиокарциномой и предложила стадировать опухоли до операции по тому, как далеко они распространяются по желчным протокам, вовлечена ли воротная вена и уменьшилась ли часть печени. Стадия предсказывала, можно ли удалить опухоль. Более ранняя версия появилась в 1998 году.

Jarnagin 2001 (Ann Surg), Memorial Sloan Kettering: 225 пациентов с воротной холангиокарциномой, 1991–2000, стадирование по данным визуализации — вовлечение протоков, поражение воротной вены и атрофия доли. 65 нерезектабельны; у 160 — ревизия с радикальной целью; 80 резецированы (62 с резекцией печени, 62 с отрицательными краями). После резекции осложнения 64%, смерть 10%. У 219 пациентов, поддающихся стадированию, схема предсказывала резектабельность и резекцию с отрицательными краями и коррелировала с метастатическим заболеванием и выживаемостью.

2001 · Лечение · Хронический лимфолейкоз

Алемтузумаб: ускоренное одобрение, затем CAM307 против хлорамбуцила

Алемтузумаб, антитело к маркеру CD52 на лимфоцитах, в 2001 г. был одобрен в США при ХЛЛ после неэффективности других методов лечения в порядке ускоренного одобрения. В опубликованном одногрупповом исследовании 93 таких людей ответили 33 из 100. Более позднее рандомизированное исследование 297 нелеченых людей показало более длительное время без прогрессирования, чем при хлорамбуциле.

Ускоренное одобрение FDA 7 мая 2001 г. (BL 103948) при В-клеточном ХЛЛ после алкилирующих средств и неэффективности флударабина; в обзоре FDA описаны три одногрупповых исследования (149 пациентов), ключевое — с 93. Опубликованное исследование на 93 пациентах: ЧОО 33% (CR 2%, PR 31%), медиана ОВ 16 мес. CAM307 (297 рандомизированных, нелеченые; против хлорамбуцила): ОР для ВБП 0,58 (p = 0,0001), ЧОО 83% против 55%, CR 24% против 2%. Дополнение одобрено 19 сентября 2007 г. с выполнением обязательства.

2001 · Лечение · Хронический миелоидный лейкоз

STI571/иматиниб: первые клинические результаты и одобрение FDA

В 2001 г. исследование подбора дозы STI571 (позднее иматиниб), препарата против фермента BCR-ABL, показало нормализацию показателей крови у 53 из 54 людей с ХМЛ в хронической фазе, переставших отвечать на интерферон и принимавших 300 мг в сутки или более. Побочные эффекты были легкими. Регулятор США одобрил иматиниб в мае 2001 г. на основании частоты ответа, а не выживаемости.

Исследование I фазы с эскалацией дозы (83 пациента, хроническая фаза, неэффективность интерферона альфа): полный гематологический ответ у 53 из 54 пациентов при 300 мг в сутки и более; большой цитогенетический ответ 31%, полная цитогенетическая ремиссия у 7 из 54. Сопутствующее пилотное исследование (58 пациентов, бластный криз или Ph-положительный ОЛЛ): ответы 55% (миелоидный) и 70% (лимфоидный или ОЛЛ), почти все пациенты с лимфоидным вариантом и ОЛЛ рецидивировали. Ускоренное одобрение FDA 10 мая 2001 г. на основании частоты ответа.

2001 · Понимание · Хронический миелоидный лейкоз

Резистентность к иматинибу: мутация или амплификация BCR-ABL

В 2001 г. в статье в Science изучали людей, у которых лейкоз перестал отвечать на первый препарат, блокирующий BCR-ABL. У шести из девяти человек резистентные клетки несли одну аминокислотную замену в ферменте-мишени препарата. У трех человек число копий гена BCR-ABL было намного больше. Во всех изученных случаях сигнал BCR-ABL снова включился.

Анализ клинического материала пациентов с рецидивом на STI-571: резистентность была связана с реактивацией сигнальной трансдукции BCR-ABL во всех изученных случаях; у 6 из 9 пациентов — с одиночной аминокислотной заменой остатка треонина в киназном домене Abl, образующего критическую водородную связь с препаратом (треонин на изолейцин, достаточная для резистентности, как показано в эксперименте по реконструкции); у 3 пациентов — с прогрессирующей амплификацией гена BCR-ABL.

2001 · Лечение · Рак желудка и пищеводно-желудочного перехода

INT-0116: адъювантная химиолучевая терапия, затем ARTIST и CRITICS

Межгрупповое исследование, о котором сообщили в 2001 году, показало, что добавление лучевой терапии к химиотерапии после операции на желудке увеличило выживаемость. Более поздние исследования проверяли, добавляет ли лучевая терапия пользу к химиотерапии в других ситуациях — после более обширного удаления лимфатических узлов или вместе с предоперационной химиотерапией; в их основных анализах значимого различия не показано.

INT-0116: 556 пациентов с резецированной аденокарциномой желудка или ПЖП рандомизированы на одну операцию или адъювантную химиолучевую терапию с фторурацилом и кальция фолинатом: медиана ОВ 27 против 36 мес., ОР смерти 1,35 (95% ДИ 1,09–1,66; p = 0,005); через более чем 10 лет ОР для ОВ 1,32 (1,10–1,60). ARTIST (операция D2, 458): БРВ значимо не увеличена (p = 0,0862). CRITICS (788): медиана ОВ 43 против 37 мес., ОР 1,01 (0,84–1,22).

2001 · Понимание · Глиобластома

Объем резекции связан с выживаемостью при глиобластоме

Анализы с 2001 года показали, что люди, у которых глиобластому удаляли полнее, жили дольше. Анализ 2001 года у 416 пациентов показал медиану выживаемости 13 месяцев после удаления 98% опухоли и более и 8,8 месяца при меньшем объеме. Это ассоциации, а не рандомизированные сравнения; метаанализ 2016 года оценивает доказательства как умеренного или низкого качества.

Lacroix 2001 (416 пациентов, ретроспективно): резекция 98% объема опухоли и более — медиана выживаемости 13 месяцев (95% ДИ 11,4–14,6) против 8,8 (7,4–10,2) при меньшем объеме (p<0,0001). Sanai 2011 (500 пациентов): преимущество в выживаемости начиная с резекции 78%. Метаанализ Brown 2016 (37 исследований, 41 117 пациентов): 1-летняя смертность, RR 0,62 (0,56–0,69) при тотальной против субтотальной резекции; доказательства по GRADE умеренного или низкого качества.

2001 · Лечение · Рак почки (почечно-клеточный рак)

Нефрэктомия перед интерфероном альфа: два РКИ (2001)

Два рандомизированных исследования эпохи интерферона проверяли удаление почки перед интерфероном альфа у людей, у которых рак почки уже дал метастазы. В обоих сообщено о большей выживаемости при операции с интерфероном: медиана 11,1 против 8,1 мес. в одном и 17 против 7 в другом. В обоих участвовало меньше людей, чем в более позднем исследовании CARMENA, вернувшемся к этому вопросу.

Flanigan и соавт. (NEJM): метастатический ПКР, нефрэктомия, затем интерферон альфа-2b против одного интерферона; медиана выживаемости 11,1 мес. (120 подходящих) против 8,1 мес. (121 подходящий), p=0,05. Mickisch и соавт. (Группа по урогенитальным опухолям EORTC, ITT): 85 пациентов, нефрэктомия с иммунотерапией на основе интерферона альфа против одного интерферона; медиана времени до прогрессирования 5 против 3 мес. (ОР 0,60; 95% ДИ 0,36–0,97); медиана выживаемости 17 против 7 мес. (ОР 0,54; 95% ДИ 0,31–0,94).

2001 · Понимание · Рак яичников

Предшественники в маточной трубе и происхождение серозной карциномы

Начиная с 2001 г. патологи, исследовавшие маточные трубы, удаленные у женщин с высоким наследственным риском, находили в трубах аномальные диспластические изменения. Исследование 2007 г. 55 серозных раков таза выявило поражение трубы во многих случаях, обозначенных как рак яичников. В статье 2010 г. предположено, что серозные опухоли возникают из эпителия маточной трубы.

Piek 2001: дисплазия в трубах у 6 из 12 женщин с наследственной предрасположенностью (7 BRCA1-положительных), ни у одной из 13 в контроле. Kindelberger 2007: из 55 оцениваемых серозных карцином таза у 41 (75%) вовлечен эндосальпинкс; внутриэпителиальная карцинома трубы обнаружена в 5 из 5 случаев рака трубы, 4 из 6 рака брюшины и 20 из 30 рака яичников, а 93% этих очагов вовлекали фимбрии. Kurman и Shih 2010 предложили модель, по которой серозные опухоли возникают из имплантированного эпителия маточной трубы.

2001 · Лечение · Рак поджелудочной железы

ESPAC-1: сравнение адъювантной химио- и химиолучевой терапии

В ESPAC-1 людей с удаленным раком поджелудочной железы рандомизировали на химиотерапию, химиолучевую терапию, оба вида лечения или наблюдение либо в одно из двух более простых сравнений. Первый отчет не выявил выигрыша от лучевой терапии и показал возможный выигрыш от химиотерапии: медиана выживаемости около двадцати месяцев с химиотерапией против четырнадцати без нее. Итоговый отчет охарактеризовал химиолучевую терапию как оказывающую вредное влияние.

ESPAC-1 (Neoptolemos 2001): 541 подходящий пациент с резецированной ПДАК, факториальная рандомизация или рандомизация одного сравнения. Медиана выживаемости 19,7 против 14,0 мес. с химиотерапией и без нее (ОР 0,66, 95% ДИ 0,52–0,83, p = 0,0005) и 15,5 против 16,1 мес. с химиолучевой терапией и без нее (ОР 1,18, 0,90–1,55, p = 0,24). Итоговый отчет 2004 г.: 5-летняя выживаемость 21% против 8% (химиотерапия) и 10% против 20% (химиолучевая терапия).

2001 · Лечение · Рак прямой кишки

Исследование Dutch TME: предоперационная ЛТ и стандартизованная ТМЭ

В Нидерландах 1861 человек с операбельным раком прямой кишки перенесли тщательную стандартизованную операцию с пятидневным курсом лучевой терапии перед ней или без него. Через два года рак вернулся локально примерно у двух из каждой сотни получавших лучевую терапию и примерно у восьми из сотни не получавших. Выживаемость была одинаковой и оставалась равной через пять лет.

Рандомизированное исследование, 1861 пациент: лучевая терапия 5 × 5 Гр с последующей ТМЭ против одной ТМЭ при стандартизованной хирургии. Двухлетний местный рецидив 2,4% против 8,2% (p < 0,001); двухлетняя выживаемость 82,0% против 81,8% (p = 0,84). При медиане 6,1 года пятилетний местный рецидив 5,6% против 10,9%, общая выживаемость 64,2% против 63,5%. При медиане 12 лет десятилетний местный рецидив 5% против 11% (p < 0,0001); общая выживаемость не различалась.

2001 · Лечение · Саркомы и гастроинтестинальные стромальные опухоли (ГИСО)

Иматиниб при ГИСО: описание случая, II фаза и одобрение FDA

В описании случая 2001 г. показано действие препарата STI571, позднее названного иматинибом, у одного человека с метастатической ГИСО. В феврале 2002 г. регулятор США одобрил иматиниб при KIT-положительной ГИСО, которую нельзя удалить или которая распространилась, на основании частоты ответов. Рандомизированное исследование, опубликованное в августе того же года, показало частичные ответы примерно у половины из 147 пациентов.

Joensuu (NEJM 2001): описание одного пациента (без аннотации). Ускоренное одобрение FDA 1 февраля 2002 г. (21 CFR 314 subpart H) для KIT-положительной неоперабельной/метастатической ГИСО на основании частоты объективного ответа; контролируемых исследований клинической пользы нет. Demetri (NEJM 2002), рандомизированное, 147 пациентов, 400 или 600 мг в сутки: частичный ответ 53,7% (79 пациентов), стабилизация 27,9%, полных ответов нет, значимой разницы между дозами нет. Долгосрочно: медиана выживаемости 57 месяцев, медиана наблюдения 63 месяца.

2001 · Выявление · Герминогенные опухоли яичка

ФДГ-ПЭТ: прогноз живой опухоли в остаточных массах при семиноме

После химиотерапии семиномы на снимках часто остаются массы, и во многих из них нет живой опухоли. Проспективное многоцентровое исследование показало, что ПЭТ предсказывала живую опухоль в таких массах надежнее, чем размер массы. Небольшое более позднее исследование показало, что ложноположительные результаты ПЭТ часты.

SEMPET (проспективное многоцентровое; обновление 2004 г., 51 пациент, 56 сканирований): ФДГ-ПЭТ правильно предсказала все 19 остаточных очагов более 3 см и 35 (95%) из 37 очагов 3 см и менее; специфичность 100% (95% ДИ 92–100%), чувствительность 80% (44–95%), ППЦ 100%, ОПЦ 96% — против 74%, 70%, 37% и 92% для критерия размера по КТ. Отдельное исследование 20 пациентов: ППЦ 0,25 и ОПЦ 1, 9 ложноположительных результатов ПЭТ.

2002 · Лечение · Рак молочной железы

Ингибиторы ароматазы против тамоксифена (ATAC, BIG 1-98)

В 2002 г. исследование ATAC показало, что у женщин в постменопаузе с гормончувствительным ранним раком молочной железы пять лет приема ингибитора ароматазы анастрозола давали несколько лучшую безрецидивную выживаемость, чем тамоксифен, при ином профиле побочных эффектов. Летрозол показал сходное преимущество в 2005 г., а объединенный анализ позднее выявил меньше смертей от рака молочной железы при применении ингибиторов ароматазы.

ATAC (N = 9366), анастрозол против тамоксифена: 3-летняя БРВ 89,4% против 87,4%, ОР 0,83 (0,71–0,96); комбинация была не лучше тамоксифена. Через 10 лет ОР для БРВ 0,91 (0,83–0,99) среди всех рандомизированных. BIG 1-98 (N = 8010), летрозол против тамоксифена: ОР для БРВ 0,81 (0,70–0,93). EBCTCG 2015 (5 лет приема ингибитора ароматазы против тамоксифена): 10-летняя смертность от рака молочной железы 12,1% против 14,2%, RR 0,85 (0,75–0,96).

2002 · Лечение · Хронический миелоидный лейкоз

IRIS: иматиниб против интерферона с цитарабином, первая линия

В конце 2002 г. иматиниб был одобрен в США при впервые выявленном хроническом миелоидном лейкозе. В исследовании IRIS его сравнивали с интерфероном альфа и низкими дозами цитарабина у 1 106 человек. Через 18 месяцев у 76,2% получавших иматиниб в костном мозге не было клеток с филадельфийской хромосомой, против 14,5%. Через десять лет, по оценкам, были живы около 83% начавших иматиниб.

IRIS, открытое рандомизированное исследование III фазы (n=1106; иматиниб 553 против интерферона альфа с низкими дозами цитарабина 553; перекрест разрешен). Через 18 мес. (медиана наблюдения 19 мес.): MCyR 87,1% против 34,7%, CCyR 76,2% против 14,5% (оба p < 0,001); отсутствие прогрессирования до фазы акселерации или бластного криза 96,7% против 91,5% (p < 0,001). При медиане наблюдения 10,9 года 10-летняя ОВ при приеме иматиниба составила 83,3%; 65,6% группы контроля перешли на иматиниб, поэтому корректного сравнения ОВ между группами нет.

2002 · Лечение · Гепатоцеллюлярный рак

Два РКИ химиоэмболизации при нерезектабельном ГЦР

В 2002 г. в двух рандомизированных исследованиях повторную химиоэмболизацию (введение химиопрепарата в артерию опухоли с последующей закупоркой) сравнили с консервативным лечением у отобранных людей с неудаляемым раком печени. Через два года были живы около 6 из 10 против 3 из 10 в одном исследовании и около 3 из 10 против 1 из 10 в другом.

РКИ в Барселоне (N=112 из 903 обследованных; класс A/B по Чайлду — Пью, стадия I–II по Okuda; эмболизация, химиоэмболизация или консервативное лечение), остановлено на девятом последовательном анализе: химиоэмболизация против консервативного лечения, ОР смерти 0,47 (95% ДИ 0,25–0,91; p=0,025); 2-летняя выживаемость 63% против 27%. РКИ в Гонконге (N=80, азиатские пациенты; химиоэмболизация против симптоматического лечения): 3-летняя выживаемость 26% против 3% (P=0,002).

2002 · Лечение · Неходжкинские лимфомы (диффузная В-крупноклеточная и фолликулярная лимфомы)

R-CHOP и CHOP при ДВККЛ у пожилых: GELA LNH98-5 (2002)

Во французском исследовании 399 человек в возрасте от 60 до 80 лет с ранее не леченной диффузной В-крупноклеточной лимфомой сравнили химиотерапию CHOP и CHOP с антителом ритуксимабом. Полный ответ наступил у 76 из 100 человек, получавших комбинацию, и у 63 из 100, получавших один CHOP. Через десять лет живы были 44 из 100 получавших комбинацию против 28 из 100.

Рандомизированное исследование (GELA) у 399 пациентов с ранее не леченной ДВККЛ в возрасте 60–80 лет: восемь циклов CHOP (197) или CHOP с ритуксимабом (202). Полный ответ 76% против 63% (p = 0,005). При медиане наблюдения два года: БСВ p < 0,001 и ОВ p = 0,007; относительный риск (RR) неудачи лечения 0,58 (95% ДИ 0,44–0,77) и смерти 0,64 (0,45–0,89). Через 10 лет: ВБП 36,5% против 20%; ОВ 43,5% против 27,6%.

2002 · Понимание · Меланома

Мутации BRAF при меланоме (2002) и атлас TCGA по меланоме (2015)

В 2002 г. геномный поиск выявил изменения гена BRAF примерно в двух третях изученных меланом, в большинстве из них — одну конкретную замену, повышающую активность белка. В 2015 г. крупный проект секвенирования опухолей разделил 333 меланомы на четыре геномные группы, одна из которых определялась мутантным BRAF.

Davies 2002 (Nature): соматические миссенс-мутации BRAF в 66% злокачественных меланом и с меньшей частотой при других раках; все в киназном домене, из них V599E (V600E в более поздней литературе) составляла 80%; повышенная киназная активность, трансформирующий эффект в клетках NIH3T3. TCGA 2015 (Cell): 333 первичные и/или метастатические меланомы от 331 пациента; четыре подтипа (мутантный BRAF, мутантный RAS, мутантный NF1, Triple-WT); значимой связи с исходами по геномному классу нет.

2002 · Пересмотр · Нейробластома и опухоль Вильмса

Скрининг мочи у младенцев не снизил смертность от нейробластомы (2002)

В 2002 г. два крупных исследования оценили скрининг мочи у младенцев на нейробластому: в Квебеке (около 477 000 рождений) и в Германии (более 2,5 млн детей, которым предложили скрининг). Ни в одном не выявлено меньшего числа смертей, а немецкое исследование оценило, что скрининг выявлял опухоли, которым раннее лечение не принесло бы пользы.

Квебек: скрининг в 3 недели и 6 месяцев предложен 476 654 новорожденным, участие 92%; кумулятивная смертность от нейробластомы 4,78 на 100 000 за девять лет, стандартизованные отношения частоты смерти от 0,90 до 1,40 против четырех нескринированных контрольных популяций (ДИ включают 1). Германия: скрининг примерно в 1 год предложен 2 581 188 детям; заболеваемость стадией 4: 3,7 против 3,8 и смертность 1,3 против 1,2 на 100 000 (скрининг против контроля); гипердиагностика оценена в 7 на 100 000. Сравнения популяций, не рандомизированные.

2002 · Понимание · Рак яичников

Циторедукция: максимальная операция связана с выживаемостью

Начиная с 1975 г. исследования связывали объем опухоли, оставшейся после операции, с выживаемостью при распространенном раке яичников. Анализ 2002 г., охвативший 81 группу пациенток, показал, что в группах, где больше женщин перенесли максимальную операцию, выживаемость в среднем была больше. Это наблюдательные данные, поэтому часть связи могут объяснять более сохранное состояние пациенток или менее агрессивные опухоли.

Метаанализ 81 когорты (6 885 пациенток) с III или IV стадией, получавших платиносодержащую химиотерапию: каждое увеличение максимальной циторедукции на 10% было связано с увеличением медианы выживаемости на 5,5% (p < 0,001). В когортах с максимальной циторедукцией 25% и менее средневзвешенная медиана выживаемости составила 22,7 мес., в когортах с долей более 75% — 33,9 мес. Интенсивность дозы платины не была значимо связана с выживаемостью. Данные на уровне когорт, наблюдательные.

2002 · Понимание · Рак яичников

Риск-редуцирующие сальпингоофорэктомия и сальпингэктомия

В исследованиях женщин с изменениями генов BRCA1 или BRCA2 удаление маточных труб и яичников было связано с меньшим числом случаев рака яичников и молочной железы, а в крупной когорте — с меньшим числом смертей. Более поздние популяционные исследования женщин, которым трубы удаляли при других операциях, выявили более низкую частоту рака яичников. Все эти исследования наблюдательные.

Наблюдательные исследования. Kauff 2002 (170 носительниц BRCA от 35 лет, среднее наблюдение 24,2 мес.): отношение рисков рака молочной железы или BRCA-ассоциированного гинекологического рака 0,25 (95% ДИ 0,08–0,74) при сальпингоофорэктомии. Domchek 2010 (2482 носительницы): рак яичников ОР 0,14 (0,04–0,59) при предшествующем раке молочной железы и 0,28 (0,12–0,69) без него; смертность от всех причин ОР 0,40 (0,26–0,61). Falconer 2015: сальпингэктомия, ОР рака яичников 0,65 (0,52–0,81).

2002 · Лечение · Рак предстательной железы

Простатэктомия и выжидательная тактика или наблюдение (SPCG-4, PIVOT)

Два рандомизированных исследования сравнили удаление предстательной железы с выжиданием. В скандинавском исследовании мужчины, назначенные на операцию, реже умирали от рака предстательной железы, и разница сохранялась почти три десятилетия. В американском исследовании мужчин, у которых диагноз поставили в начале эры ПСА, операция не снижала значимо смертность от всех причин и от рака предстательной железы.

SPCG-4 (n=695): смерть от рака предстательной железы 8,9% при выжидательной тактике против 4,6% при простатэктомии при медиане 6,2 года (относительный показатель риска 0,50, 95% ДИ 0,27–0,91); 15-летняя кумулятивная частота 20,7% против 14,6%; через 29 лет относительный риск 0,55 (95% ДИ 0,41–0,74). PIVOT (n=731, медиана 10,0 года): смертность от всех причин 47,0% при простатэктомии против 49,9% при наблюдении (ОР 0,88, 95% ДИ 0,71–1,08); смерть от рака предстательной железы или лечения 5,8% против 8,4% (ОР 0,63, 95% ДИ 0,36–1,09).

2002 · Деэскалация · Герминогенные опухоли яичка

Наблюдение и риск-адаптированное ведение семиномы I стадии

После операции по поводу семиномы I стадии у большинства мужчин рецидива нет. Объединенный анализ серий наблюдения 2002 г. показал, что рецидив предсказывали более крупные опухоли и инвазия сети яичка. Позднее программы использовали эти факторы риска, чтобы предлагать карбоплатин или наблюдение, а анализ 2024 г. предложил три группы риска.

Объединенный анализ Warde 2002 (638 пациентов, четыре серии наблюдения, медиана наблюдения 7,0 года): 5-летняя доля без рецидива 82,3%; опухоль более 4 см — ОР 2,0 (95% ДИ 1,3–3,2), инвазия сети яичка — ОР 1,7 (1,1–2,6). SWENOTECA (нерандомизированное, 897 пациентов): рецидив 4,0% при наблюдении и 2,2% после карбоплатина без факторов риска; 15,5% и 9,3% при одном или двух. Анализ EAU (1 016 пациентов): 5-летний рецидив 8%, 20% и 44% по группам риска.

2003 · Деэскалация · Рак молочной железы

Сторожевой узел и сокращение подмышечной хирургии (B-32, Z0011)

Биопсия сторожевого лимфатического узла удаляет только первые лимфатические узлы, в которые стекает лимфа от опухоли молочной железы, вместо удаления всех узлов подмышечной области. В рандомизированных исследованиях отказ от вмешательства на подмышечной области значимо не ухудшал выживаемость, когда сторожевой узел был чист или когда рак был в одном или двух узлах у женщин после органосохраняющей операции с лучевой терапией.

Veronesi 2003 (516 пациентов, опухоли до 2 см): точность определения статуса сторожевого узла 96,9%; у 167 без диссекции явных метастазов не было. NSABP B-32 (5611 рандомизированных; проанализировано 3986 с отрицательным сторожевым узлом): 8-летняя ОВ 90,3% при одной биопсии сторожевого узла против 91,8% с подмышечной лимфаденэктомией (ОР 1,20; 95% ДИ 0,96–1,50). ACOSOG Z0011 (891 женщина, 1–2 пораженных сторожевых узла, лампэктомия с облучением всей железы): 10-летняя ОВ 86,3% при одной биопсии против 83,6% с лимфаденэктомией (ОР 0,85; не меньшая эффективность, p = 0,02).

2003 · Понимание · Хронический миелоидный лейкоз

Мониторинг транскриптов BCR-ABL1 и международная шкала

В 2003 г. в субисследовании IRIS измерили РНК BCR-ABL в крови и обнаружили, что снижение не менее чем на три log (в тысячу раз) к 12 месяцам чаще наблюдалось при приеме иматиниба и сопровождалось очень низким риском прогрессирования. В 2006 г. совещание экспертов предложило сообщать такие результаты по единой международной шкале и использовать повторные анализы крови для наблюдения за лечением.

Субисследование IRIS: при полной цитогенетической ремиссии транскрипты BCR-ABL снизились не менее чем на 3 log через 12 мес. у 57% группы иматиниба против 24% группы интерферона с цитарабином (p = 0,003); оценочно 39% против 2% всех пациентов (p < 0,001). При CCyR и снижении на 3 log через 12 мес. вероятность отсутствия прогрессирования через 24 мес. 100% против 95% (CCyR, снижение менее 3 log) и 85% (нет CCyR) (p < 0,001). Консенсус 2006 г.: международная шкала; серийная RQ-PCR.

2003 · Понимание · Рак ободочной кишки

Статус MMR и польза от адъювантного фторурацила

Ретроспективные анализы образцов опухолей из ранее проведенных рандомизированных исследований позволили предположить, что рак ободочной кишки с микросателлитной нестабильностью или дефицитом репарации неспаренных оснований не получал пользы от адъювантного фторурацила, а другие опухоли получали. Это не были новые рандомизированные сравнения, вторая публикация включала и пациентов первой, а режимы не содержали оксалиплатина.

Ретроспективные анализы биомаркеров в образцах из ранее проведенных рандомизированных исследований фторурацила (II и III стадия). Ribic 2003 (570 образцов; 16,7% с высокочастотной MSI): ОР ОВ при химиотерапии 0,72 (95% ДИ 0,53–0,99) при стабильных или низкочастотных по MSI опухолях, пользы при высокочастотной MSI нет; p взаимодействия=0,01. Sargent 2010 (457 новых пациентов; вместе с 570 Ribic — 1027, 165 dMMR): ОР БРВ 0,67 (0,48–0,93) при pMMR; при dMMR 1,10 (0,42–2,91) в аннотации, 1,39 (0,46–4,15) в полном тексте.

2003 · Понимание · Основы

Проект «Геном человека» завершен: первая последовательность генома

Проект «Геном человека», международные усилия, начатые в октябре 1990 г., был завершен в апреле 2003 г. и дал первую последовательность генома человека. Черновой вариант появился в 2001 г., а итоговый отчет 2004 г. описал последовательность, охватывающую около 99% эухроматиновой части генома. Он служит основой для последующих программ, читающих геномы опухолей.

Не исследование рака. Черновая последовательность опубликована в Nature, февраль 2001 г. Итоговый отчет (Nature, октябрь 2004 г.): сборка Build 35, 2,85 млрд нуклеотидов с 341 пропуском, охват около 99% эухроматиновой части генома с частотой ошибок около 1 события на 100 000 оснований; 20 000–25 000 белок-кодирующих генов. NHGRI датирует проект с октября 1990 г. по апрель 2003 г.

2003 · Лечение · Рак головы и шеи

RTOG 91-11: одновременный цисплатин для сохранения гортани

В трехгрупповом исследовании местнораспространенного рака гортани лучевая терапия с одновременным цисплатином через два года чаще сохраняла гортань, чем предшествующая химиотерапия или одна лучевая терапия. Выживаемость в группах была сходной, а серьезные побочные эффекты чаще возникали при лечении с химиотерапией.

Intergroup RTOG 91-11, 547 рандомизированных пациентов с местнораспространенным раком гортани: индукционная терапия цисплатином с фторурацилом с последующей лучевой терапией, лучевая терапия с одновременным цисплатином или одна лучевая терапия. Через 2 года гортань сохранена у 88% (одновременная) против 75% (индукционная; p = 0,005) и 70% (одна лучевая терапия; p < 0,001). Долгосрочный отчет (520 пациентов, медиана наблюдения 10,8 года): выживаемость без ларингэктомии, ОР 0,75 (индукционная) и 0,78 (одновременная) против одной лучевой терапии; ОВ одновременной против индукционной, ОР 1,25 (95% ДИ 0,98–1,61).

2003 · Выявление · Гепатоцеллюлярный рак

Два китайских рандомизированных исследования скрининга: два ответа

В двух рандомизированных исследованиях в Китае проверяли скрининг рака печени каждые шесть месяцев у людей с высоким риском. В Шанхае анализ крови в сочетании с УЗИ сопровождался меньшим числом смертей от рака печени. В Циду один анализ крови выявлял рак раньше, но достоверно не менял число смертей.

Шанхай (18 816 человек 35–59 лет с гепатитом B или хроническим гепатитом; АФП и УЗИ каждые 6 месяцев; завершено 58,2% предложенных обследований): отношение частот смертности от ГЦР 0,63 (95% ДИ 0,41–0,98). Циду (5 581 HBsAg-положительный мужчина; только АФП): I стадия 29,6% против 6,0%; отношение частот смерти по модели Пуассона 0,83 (95% ДИ 0,68–1,03), недостоверно. Тесты, популяции и длительность наблюдения различались.

2003 · Лечение · Лимфома Ходжкина

BEACOPP (GHSG HD9) против COPP-ABVD при распространенной болезни

В немецком исследовании с участием 1 201 человека 15–65 лет с распространенной болезнью Ходжкина сравнили три схемы химиотерапии. Через пять лет у 87 из 100 человек, получавших BEACOPP в повышенных дозах, не было неудачи лечения, против 69 из 100 при COPP-ABVD, а живы были 91 против 83 из 100. Десятилетнее наблюдение показало ту же картину.

GHSG HD9: 1195 пациентов, пригодных для анализа, 15–65 лет, неблагоприятная стадия IIB/IIIA или стадия IIIB/IV, рандомизированы на восемь циклов COPP-ABVD, BEACOPP или BEACOPP в повышенных дозах. Пятилетняя ВБНЛ 69%, 76%, 87%; ОВ 83%, 88%, 91% (BEACOPP в повышенных дозах против COPP-ABVD: ВБНЛ p < 0,001, ОВ p = 0,002). Десятилетнее обновление (медиана наблюдения 111 месяцев): ВБНЛ 64%, 70%, 82%; ОВ 75%, 80%, 86%.

2003 · Понимание · Лимфома Ходжкина

Сердечно-сосудистые поздние эффекты после лечения лимфомы Ходжкина

Голландское исследование людей, леченных по поводу лимфомы Ходжкина до 41 года, показало, что смертность от болезней сердца и от вторых солидных опухолей была примерно в шесть раз выше, чем в общей популяции. Более поздние голландские исследования показали, что лучевая терапия грудной клетки и антрациклиновая химиотерапия по отдельности повышают риск болезней сердца, причем риск от облучения растет с дозой на сердце.

Aleman 2003 (1261 пациент до 41 года, 1965–1987 гг.; медиана наблюдения 17,8 года): относительный риск смерти от сердечно-сосудистых заболеваний 6,3, от солидных опухолей 6,6. van Nimwegen 2015 (2524 пациента, леченных в 1965–1995 гг.): 40-летняя кумулятивная заболеваемость сердечно-сосудистыми заболеваниями 50% (95% ДИ от 47% до 52%); лучевая терапия средостения повышала риск ишемической болезни сердца (ОР 2,7; 95% ДИ от 2,0 до 3,7). van Nimwegen 2016 (вложенное исследование «случай — контроль»): избыточный относительный риск 7,4% на Гр средней дозы на сердце.

2003 · Деэскалация · Неходжкинские лимфомы (диффузная В-крупноклеточная и фолликулярная лимфомы)

Наблюдение или сразу хлорамбуцил при низкозлокачественной лимфоме

В британском исследовании, набиравшем пациентов с 1981 по 1990 г., людей с распространенной низкозлокачественной лимфомой без симптомов случайным образом распределили на немедленное начало хлорамбуцила или ожидание, пока он понадобится. Через медиану 16 лет выживаемость не различалась. Более позднее исследование при фолликулярной лимфоме показало, что ритуксимаб отсрочил потребность в новом лечении.

Рандомизированное исследование (n=309, 44 центра Великобритании), бессимптомная низкозлокачественная НХЛ распространенных стадий: немедленный хлорамбуцил против наблюдения. Медиана наблюдения 16 лет; медиана ОВ 5,9 против 6,7 года (p = 0,84). В группе наблюдения актуарная вероятность обойтись без химиотерапии через 10 лет составила 19%. Отдельное исследование фазы 3 при фолликулярной лимфоме с низкой опухолевой нагрузкой: 3-летняя доля без нового лечения 46% при выжидательной тактике против 88% при поддерживающем ритуксимабе (ОР 0,21; 95% ДИ 0,14–0,31).

2003 · Лечение · Злокачественная мезотелиома

Пеметрексед и цисплатин против цисплатина: плевральная мезотелиома

В исследовании у людей с плевральной мезотелиомой, которым была невозможна радикальная операция, добавление пеметрекседа к цисплатину увеличило медиану выживаемости примерно с девяти до двенадцати месяцев. Опухоли уменьшались примерно у четырех из десяти получавших комбинацию и примерно у одного из шести получавших один цисплатин. Для снижения побочных эффектов добавили витамины.

Рандомизированное исследование III фазы, назначено 456 (получили лечение 448): пеметрексед 500 мг/м2 плюс цисплатин 75 мг/м2 против одного цисплатина каждые 21 день у ранее не получавших химиотерапию, не подходивших для радикальной операции. Медиана выживаемости 12,1 против 9,3 мес. (лог-ранговый P = 0,020; ОР 0,77, ДИ в резюме нет). Медиана времени до прогрессирования 5,7 против 3,9 мес. (P = 0,001); частота ответа 41,3% против 16,7% (P < 0,0001). Фолиевая кислота и витамин B12 добавлены после включения 117 пациентов.

2003 · Лечение · Множественная миелома

Бортезомиб при рецидивирующей миеломе: от SUMMIT (фаза 2) до APEX

Бортезомиб, ингибитор протеасом для инъекций, изучили в исследовании II фазы у людей, у которых миелома вернулась и не отвечала на последнюю терапию. Ответ получили примерно у каждого третьего. Позднее рандомизированное исследование показало более длительное время до прогрессирования и лучшую выживаемость, чем при высокодозном дексаметазоне. FDA предоставило ускоренное одобрение в 2003 г.; дополнение 2005 г. подтвердило выполнение обязательств.

SUMMIT (II фаза, n=202, рефрактерность к последней терапии): ответ 35% из 193 оцененных; медиана ОВ 16 мес.; медиана длительности ответа 12 мес. APEX (III фаза, рецидив после 1–3 линий): бортезомиб против высокодозного дексаметазона, медиана ВДП (первичная конечная точка) 6,22 против 3,49 мес. (ОР 0,55; p<0,001); CR+PR 38% против 18%; ОР по ОВ 0,57 (p=0,001), кроссовер разрешен. Ускоренное одобрение FDA 13 мая 2003 г.; дополнение S-006 от 25 марта 2005 г. выполнило обязательства по 21 CFR 314.510.

2003 · Лечение · Рак яичников

Карбоплатин и цисплатин с паклитакселом: GOG-158, AGO-OVAR-3

В двух рандомизированных исследованиях карбоплатин и цисплатин, каждый в сочетании с паклитакселом, сравнивали в первой линии лечения распространенного рака яичников. Статистически значимой разницы в выживаемости между режимами не выявили. Авторы описали комбинацию с карбоплатином как менее токсичную и более удобную в применении (GOG-158) или как важную альтернативу (AGO-OVAR-3).

GOG-158 (792 пригодных, без остаточной опухоли >1,0 см, не меньшая эффективность): медиана ВБП 19,4 против 20,7 мес. и ОВ 48,7 против 57,4 мес. для цисплатин + паклитаксел против карбоплатин + паклитаксел; RR прогрессирования 0,88 (95% ДИ 0,75–1,03), смерти 0,84 (0,70–1,02). AGO-OVAR-3 (798, стадии IIB–IV): без прогрессирования через 2 года 40,0% против 37,5%; медиана ВБП 19,1 против 17,2 мес.; медиана ОВ 44,1 против 43,3 мес.

2003 · Лечение · Саркомы и гастроинтестинальные стромальные опухоли (ГИСО)

INT-0091: добавление ифосфамида и этопозида при саркоме Юинга

В рандомизированном исследовании у детей и молодых взрослых с саркомой Юинга к четырехкомпонентному режиму добавили ифосфамид и этопозид. Если опухоль не распространилась, примерно у семи из десяти через пять лет не было событий, против примерно половины на стандартном режиме. При распространении опухоли добавленные препараты значимой разницы не дали.

Рандомизированное исследование (518 подходящих по критериям пациентов в возрасте 30 лет и младше): стандартный режим доксорубицин, винкристин, циклофосфамид, дактиномицин против тех же препаратов в чередовании с ифосфамидом и этопозидом. Неметастатическая страта (n=398): 5-летняя БСВ 69% против 54% (P = 0,005); ОВ 72% против 61% (P = 0,01). Метастатическая страта (n=120): значимой разницы в 5-летней БСВ нет (P = 0,81).

2003 · Понимание · Саркомы и гастроинтестинальные стромальные опухоли (ГИСО)

Мутации PDGFRA и генотип KIT определяют ответ на иматиниб

В 2003 г. исследователи сообщили, что примерно у 35% ГИСО без мутаций KIT есть активирующие мутации в родственном гене PDGFRA. Второе исследование 2003 г. связало тип мутации с ответом на иматиниб: частичные ответы чаще всего отмечались при мутациях в экзоне 11 KIT и не отмечались в опухолях, где мутации KIT или PDGFRA не выявлены.

Heinrich (Science 2003): активирующие мутации PDGFRA у 14 из 40 (около 35%) ГИСО без мутаций KIT; мутации KIT и PDGFRA, по-видимому, взаимоисключающие. Heinrich (J Clin Oncol 2003): 127 пациентов из исследования II фазы иматиниба; мутации KIT 88,2%, PDGFRA 4,7%; частичный ответ 83,5% (экзон 11 KIT), 47,8% (экзон 9; P = 0,0006), 0,0% (мутация не выявлена; P < 0,0001).

2003 · Понимание · Герминогенные опухоли яичка

Операция при малых остаточных забрюшинных массах после химиотерапии

После химиотерапии несеминомной опухоли позади брюшной полости может оставаться небольшая масса. У 87 мужчин с массами 20 миллиметров и меньше примерно в трети случаев в ней все еще были живая опухоль или тератома, и ни сканирование, ни клинические показатели не позволяли предсказать, в каких. Авторы заключили, что операция по-прежнему необходима.

Oldenburg 2003 (87 пациентов с метастатической НСГО, остаточная забрюшинная масса 20 мм и менее по КТ после химиотерапии на основе цисплатина или карбоплатина, ЗЛАЭ): полный фиброз или некроз — 58 (67%), тератома — 23 (26%), жизнеспособная злокачественная герминогенная опухоль — 6 (7%, одна рабдомиосаркома). В пяти из шести очаг был 10 мм или меньше. Ни один клинический или радиологический параметр до или после химиотерапии не предсказывал гистологию.

2003 · Понимание · Герминогенные опухоли яичка

Сердечно-сосудистые заболевания как поздний эффект лечения рака яичка

С 2003 г. когорты, наблюдавшиеся много лет после рака яичка, сообщали о большей частоте болезней сердца и сосудов или связанной с ними смертности после лучевой терапии или химиотерапии на основе цисплатина по сравнению с одной операцией или общей популяцией. Оценки различались между исследованиями, и не все достигали значимости. Анализ 2026 г. проверил инструмент прогноза риска у мужчин после современной химиотерапии.

Huddart 2003 (Великобритания, 992 пациента, медиана наблюдения 10,2 года): относительный риск (RR) сердечных событий с поправкой на возраст 2,59 после химиотерапии, 2,40 после лучевой терапии, 2,78 после обоих (референтная группа в аннотации не указана). Van den Belt-Dusebout 2006 (2 512 пятилетних выживших): BEP, инфаркт миокарда ОР 1,2 (95% ДИ 0,7–2,1), не значимо. Haugnes 2010 (990 мужчин): атеросклеротическое заболевание ОР 2,6 (1,1–5,9), химиотерапия против одной операции. Обсервационные; без объединения.

2003 · Деэскалация · Рак щитовидной железы

Активное наблюдение при папиллярной микрокарциноме низкого риска

Небольшие папиллярные раки щитовидной железы размером 10 миллиметров и менее часто выявляют при УЗИ. В 2003 г. японская больница сообщила, что предлагала наблюдение вместо немедленной операции. Большинство опухолей не росло. Более поздние сообщения из Японии и США показали, что в наблюдавшихся группах отдаленного распространения не возникло.

Ito 2003 (больница Kuma; 732 пациента с папиллярной микрокарциномой 10 мм или менее; 162 выбрали наблюдение): более 70% опухолей без изменений или меньше; у 10,2% увеличение более чем на 10 мм. Ito 2014 (1235 пациентов): ни у одного не было отдаленных метастазов и смерти от ПРЩЖ. Tuttle 2017 (США, n=291, медиана 25 мес.): рост диаметра опухоли на 3 мм и более у 3,8%; кумулятивная частота 12,1% через 5 лет.

2003 · Понимание · Рак щитовидной железы

BRAF V600E при папиллярном раке и атлас TCGA

В 2003 г. исследователи обнаружили, что изменение гена BRAF — самое частое генетическое нарушение при папиллярном раке щитовидной железы: оно было у чуть более трети исследованных опухолей и отсутствовало в других исследованных фолликулярных опухолях щитовидной железы. В 2014 г. крупный проект секвенирования описал генетический ландшафт 496 папиллярных раков.

Kimura 2003 (Cancer Res): соматическая мутация BRAF V599E (V600E в более поздней литературе) у 28 из 78 папиллярных раков (35,8%) и 0 из 46 других дифференцированных фолликулярных новообразований; мутации RET/PTC, BRAF и RAS не перекрывались и вместе встречались в 66%. TCGA 2014 (Cell): 496 папиллярных раков; низкая частота соматических изменений; в драйверы добавлены EIF1AX, PPM1D, CHEK2 и слияния, что снизило долю случаев с неизвестным драйвером с 25% до 3,5%; предложена молекулярная реклассификация.

2004 · Лечение · Рак шейки матки

Цисплатин-паклитаксел и иные дуплеты платины, распространенный рак

В четырех рандомизированных исследованиях сравнивали комбинации химиотерапии при раке шейки матки с распространением или рецидивом. Добавление паклитаксела к цисплатину повышало частоту ответа, но не медиану выживаемости; добавление топотекана улучшило выживаемость в одном исследовании; три других пары не превосходили цисплатин с паклитакселом; а в японском исследовании карбоплатин не уступал цисплатину.

GOG-169 (цисплатин против цисплатина с паклитакселом): ответ 19% против 36%, ВБП 2,8 против 4,8 мес., медиана выживаемости 8,8 против 9,7 мес. GOG-179 (цисплатин против цисплатина с топотеканом): медиана ОВ 6,5 против 9,4 мес. (P=0,017). GOG-204 (N=513): ни один дуплет не превзошел паклитаксел с цисплатином; ОР ОВ относительно паклитаксела с цисплатином 1,15 (винорелбин), 1,32 (гемцитабин), 1,26 (топотекан). JCOG0505: медиана ОВ 18,3 (паклитаксел с цисплатином) против 17,5 мес. (паклитаксел с карбоплатином); ОР 0,994, P для не меньшей эффективности 0,032.

2004 · Лечение · Рак ободочной кишки

Лапароскопическая/открытая колэктомия: COST, CLASICC, COLOR, JCOG0404

Четыре рандомизированных исследования сравнивали лапароскопическую (малоинвазивную) и открытую операцию: три при раке ободочной кишки, CLASICC — при ободочной и прямой кишке вместе. В COST к трем годам рецидив возник примерно у 16 из 100 после лапароскопической и у 18 из 100 после открытой операции. В COLOR не удалось формально показать не меньшую эффективность, в JCOG0404 граница по выживаемости не достигнута.

COST (872, ободочная кишка): 3-летний рецидив 16% (лапароскопия) против 18% (открытая операция); ОР 0,86 (95% ДИ 0,63–1,17). COLOR (1248 рандомизированных): 3-летняя БРВ 74,2% (лапароскопия) против 76,2% (открытая), разница 2,0% (95% ДИ от -3,2 до 7,2) при границе не меньшей эффективности 7%. JCOG0404 (1057, II или III стадия): 5-летняя ОВ 91,8% против 90,4%, ОР 1,06 (90% ДИ 0,79–1,41), не меньшая эффективность не достигнута. CLASICC (794, ободочная и прямая кишка): C2 по Дьюксу 6% против 7%.

2004 · Лечение · Рак ободочной кишки

MOSAIC: оксалиплатин к адъювантному фторурацилу, рак ободочной кишки

В MOSAIC люди, оперированные по поводу рака ободочной кишки II–III стадии, случайным образом получали шесть месяцев фторурацила с кальция фолинатом с оксалиплатином или без него. Через три года живы без рецидива были около семидесяти восьми из ста при оксалиплатине против около семидесяти трех без него. Через десять лет выживаемость была выше с оксалиплатином при III стадии, но не при II.

MOSAIC (André 2004): 2246 пациентов с резецированным раком ободочной кишки II или III стадии рандомизированы на LV5FU2 или FOLFOX4 на 6 месяцев. Медиана наблюдения 37,9 мес.: 3-летняя БРВ 78,2% (95% ДИ 75,6–80,7) против 72,9% (70,2–75,7); ОР рецидива 0,77, p=0,002. Через 10 лет ОВ при III стадии 67,1% против 59,0% (ОР 0,80, p=0,016); при II стадии ОР ОВ 1,00 (p=0,980).

2004 · Лечение · Рак ободочной кишки

Бевацизумаб к химиотерапии с иринотеканом в первой линии

У 813 человек с ранее не леченным распространившимся раком кишечника добавление бевацизумаба, препарата, нацеленного на рост кровеносных сосудов, к режиму химиотерапии с иринотеканом увеличило медиану выживаемости с 15,6 до 20,3 месяца. FDA одобрило его для первой линии в феврале 2004 г.

813 пациентов с ранее не леченным метастатическим КРР рандомизированы на IFL с бевацизумабом 5 мг/кг каждые 2 недели (n=402) или IFL с плацебо (n=411). Первичная конечная точка ОВ: медиана 20,3 против 15,6 мес., ОР 0,66, p<0,001. ВБП 10,6 против 6,2 мес. (ОР 0,54, p<0,001); частота ответа 44,8% против 34,8% (p=0,004). Гипертензия 3-й степени 11,0% против 2,3%. Одобрение FDA 26 февраля 2004 г.

2004 · Лечение · Рак ободочной кишки

Цетуксимаб и панитумумаб: антитела к EGFR при рефрактерном КРР

Цетуксимаб и панитумумаб — антитела, блокирующие EGFR, рецептор сигнала роста на опухолевых клетках. При раке кишечника, переставшем отвечать на химиотерапию, цетуксимаб был активен отдельно и с иринотеканом, а оба препарата задерживали прогрессирование по сравнению с одной сопроводительной терапией. FDA одобрило их в 2004 и 2006 гг. по ускоренной процедуре.

BOND (n=329, рефрактерность к иринотекану): ответ 22,9% при цетуксимабе с иринотеканом против 10,8% при одном цетуксимабе; медиана ВДП 4,1 против 1,5 мес.; медиана выживаемости 8,6 против 6,9 мес. (p=0,48). CO.17 (n=572): цетуксимаб + BSC против BSC, ОР ОВ 0,77 (95% ДИ 0,64–0,92), медиана 6,1 против 4,6 мес. Панитумумаб + BSC против BSC (n=463): ОР ВБП 0,54 (0,44–0,66); ОР ОВ 1,00 (0,82–1,22). Ускоренные одобрения FDA 12 февраля 2004 г. и 27 сентября 2006 г.

2004 · Лечение · Рак эндометрия

Химиотерапия при распространенном заболевании: GOG-107, -177 и -209

В трех исследованиях Группы по гинекологической онкологии (Gynecologic Oncology Group) проверяли химиотерапию при распространенном или рецидивном раке эндометрия. Добавление цисплатина к доксорубицину уменьшало больше опухолей, но не удлиняло выживаемость. Добавление паклитаксела к доксорубицину и цисплатину удлиняло выживаемость, но вызывало больше повреждений нервов. Позднее выяснилось, что карбоплатин с паклитакселом не хуже этой трехкомпонентной схемы.

Рандомизированные исследования III фазы. GOG-107 (299 зарегистрированы): доксорубицин + цисплатин против доксорубицина, ЧОО 42% против 25%, медиана ОВ 9,0 против 9,2 месяца. GOG-177 (273 зарегистрированы): паклитаксел, доксорубицин, цисплатин (TAP) против доксорубицина с цисплатином, медиана ОВ 15,3 против 12,3 месяца (p = 0,037). GOG-209 (1381 включены): карбоплатин + паклитаксел против TAP, не меньшая эффективность по ОВ (медиана 37 против 41 месяца; ОР 1,002; 90% ДИ 0,9–1,12).

2004 · Понимание · Рак желудка и пищеводно-желудочного перехода

Эрадикация H. pylori для профилактики рака желудка: 2004–2024

Лечение инфекции Helicobacter pylori проверяли как способ профилактики рака желудка. Крупное плацебо-контролируемое исследование в Китае не показало общего снижения через 7,5 года, но показало меньше случаев рака желудка через 26,5 года. Более поздние исследования в других группах также сообщили о меньшем числе случаев рака желудка при лечении, хотя эффект в сообществе был умеренным.

Wong 2004 (1630 носителей, плацебо-контроль, 7,5 года): 7 против 11 случаев рака (p = 0,33); ни одного против 6 (p = 0,02) без предраковых изменений. Обновление через 26,5 года (Yan 2022): 21 против 35 случаев, скорректированное ОР 0,57 (95% ДИ 0,33–0,98). После эндоскопической резекции: Choi 2018 ОР 0,50 (0,26–0,94), Fukase 2008 mITT ОР 0,339 (0,157–0,729). Родственники пациентов: Choi 2020 ОР 0,45 (0,21–0,94). Исследование в сообществе Linqu: ОР 0,86 (0,74–0,99).

2004 · Лечение · Рак головы и шеи

Цисплатин в послеоперационной лучевой терапии при высоком риске

В двух крупных исследованиях людям с раком головы и шеи высокого риска после операции проводили лучевую терапию с цисплатином или без него. Цисплатин улучшал контроль рака в области головы и шеи в обоих исследованиях и выживаемость в одном, при более тяжелых побочных эффектах. Длительное наблюдение за одним из исследований не выявило общей разницы.

RTOG 9501 (N=459): локальный или регионарный рецидив, ОР 0,61 (95% ДИ 0,41–0,91); БРВ, ОР 0,78; ОВ, ОР 0,84 (0,65–1,09; p = 0,19). EORTC 22931 (N=334): 5-летняя ВБП 47% против 36% (ОР 0,75); ОВ 53% против 40% (ОР 0,70; 0,52–0,95). Везде цисплатин против одной лучевой терапии. Нежелательные эффекты 3-й степени и выше: 77% против 34% (RTOG 9501), 41% против 21% (EORTC 22931). RTOG 9501 через 10 лет: значимых общих различий нет; польза в незапланированной подгруппе.

2004 · Лечение · Гепатоцеллюлярный рак

Ламивудин при продвинутом гепатите B: реже ГЦР, пограничный итог

В плацебо-контролируемом исследовании 651 человека с продвинутым гепатитом B противовирусный препарат ламивудин замедлял прогрессирование болезни. Рак печени при ламивудине встречался реже, примерно 4 случая на 100 против 7 на 100, но эта разница была пограничной, а у вируса часто возникала резистентность.

Рандомизированное плацебо-контролируемое исследование (n=651; 98% азиаты, 85% мужчины): ламивудин 100 мг в сутки против плацебо (2:1) при гепатите B с циррозом или выраженным фиброзом; остановлено досрочно при медиане длительности лечения 32,4 мес. Прогрессирование болезни (комбинированный показатель, включая ГЦР): 7,8% против 17,7% (ОР 0,45; P=0,001). ГЦР: 3,9% против 7,4% (ОР 0,49; P=0,047). Мутации резистентности YMDD возникли у 49% пациентов, получавших ламивудин.

2004 · Лечение · Рак легкого

Адъювантный цисплатин после резекции: IALT, JBR.10 и LACE

С 2004 по 2008 год в трех рандомизированных исследованиях и в объединенном анализе пяти исследований изучали химиотерапию на основе цисплатина после полной операции по поводу немелкоклеточного рака легкого. В первом исследовании, IALT, через пять лет были живы около 44 из 100 пациентов на химиотерапии и 40 из 100 под наблюдением. Каждое исследование сообщило о своей популяции и своих результатах.

IALT (n=1867, резецированная I–III стадия): 5-летняя ОВ 44,5% против 40,4% (ОР 0,86; 95% ДИ 0,76–0,98). JBR.10 (n=482, IB–II стадия, винорелбин + цисплатин): медиана ОВ 94 против 73 мес. (ОР 0,69; P=0,04). ANITA (n=840, IB–IIIA стадия): медиана ОВ 65,7 против 43,7 мес. (скорректированное ОР 0,80; 95% ДИ 0,66–0,96). В объединенном анализе LACE пяти исследований (n=4584): ОР ОВ 0,89 (95% ДИ 0,82–0,96); для стадии IA ОР 1,40 (95% ДИ 0,95–2,06).

2004 · Понимание · Рак легкого

Мутации EGFR объясняют ответ на гефитиниб (2004)

В 2004 году три исследовательские группы сообщили, что опухоли легкого, уменьшавшиеся на гефитинибе — таблетках, блокирующих рецептор сигнала роста EGFR, — как правило, несли изменения гена EGFR, а не отвечавшие опухоли в основном их не несли. Это помогло объяснить, почему польза была лишь у части людей, и сделало логичным следующим шагом тестирование опухолей на изменения EGFR.

Lynch (NEJM): мутации киназного домена EGFR у 8 из 9 опухолей, чувствительных к гефитинибу, и у 0 из 7 без ответа (P<0,001); у 2 из 25 нелеченых опухолей (8%). Paez (Science): мутации у 15 из 58 опухолей из Японии и у 1 из 61 из США. Pao (PNAS): 7 из 10 чувствительных к гефитинибу и 0 из 8 рефрактерных опухолей (P=0,004); 7 из 15 аденокарцином у никогда не куривших против 4 из 81 опухоли у курильщиков (P=0,0001).

2004 · Лечение · Рак предстательной железы

Доцетаксел при кастрационно-резистентном раке (TAX 327, SWOG 9916)

В 2004 году два исследования сравнили химиотерапию на основе доцетаксела с митоксантроном и преднизоном у мужчин, у которых метастатический рак предстательной железы перестал отвечать на гормональную терапию. В TAX 327 доцетаксел каждые три недели дал медиану выживаемости 18,9 месяца против 16,5 месяца. FDA одобрило доцетаксел с преднизоном в мае 2004 года.

TAX 327 (n=1006; преднизон с митоксантроном, доцетаксел каждые 3 недели или еженедельно): медиана ОВ 16,5, 18,9 и 17,4 месяца; доцетаксел каждые 3 недели против митоксантрона — ОР 0,76 (95% ДИ 0,62–0,94; P=0,009), еженедельный режим — ОР 0,91 (0,75–1,11). SWOG 9916 (доцетаксел с эстрамустином против митоксантрона с преднизоном): медиана ОВ 17,5 против 15,6 месяца, ОР 0,80 (0,67–0,97), P=0,02. Обновление TAX 327 (867 смертей): 19,2 против 16,3 месяца.

2004 · Лечение · Рак прямой кишки

Короткий курс лучевой терапии против длительной ХЛТ: исследования

Четыре рандомизированных исследования сравнили недельный курс лучевой терапии перед операцией при раке прямой кишки с более длительным курсом химиолучевой терапии или с отсроченной операцией после короткого курса. В каждом оценивался собственный основной показатель, например сохранение сфинктера или местный рецидив. Ни в одном не выявлено статистически значимой разницы, что не равнозначно доказательству равенства схем.

Четыре исследования с разными конечными точками, без объединения. Polish I (316): сохранение сфинктера 61% (короткий курс) против 58% (ХЛТ), p = 0,57. TROG 01.04 (326): 3-летний местный рецидив 7,5% (короткий курс) против 4,4% (длительный), разность 3,1%, 95% ДИ от −2,1 до 8,3. Polish II (515 пригодных): резекция R0 77% против 71% (p = 0,07). Stockholm III (840): ОР местного рецидива относительно 5 × 5 Гр с немедленной операцией 1,44 и 2,24; в отчете 2017 г. обе схемы признаны не уступающими.

2004 · Лечение · Рак прямой кишки

CAO/ARO/AIO-94: пред- и послеоперационная химиолучевая терапия

Немецкие исследователи распределили 823 человека с распространенным раком прямой кишки на химиолучевую терапию до или после операции. Пятилетняя выживаемость была примерно одинаковой, три из четырех. Рак вернулся локально у шести из каждой сотни получавших лечение до операции и у тринадцати из сотни получавших его после; тяжелые побочные эффекты были реже при лечении до операции.

Рандомизированное исследование, 823 пациента с раком прямой кишки cT3/T4 или с вовлечением лимфатических узлов: предоперационная против послеоперационной химиолучевой терапии на основе фторурацила; первичная конечная точка — общая выживаемость. Пять лет: общая выживаемость 76% против 74% (p = 0,80); кумулятивная частота местного рецидива 6% против 13% (p = 0,006); острая токсичность 3–4-й степени 27% против 40%. При медиане 134 месяца: 10-летняя общая выживаемость 59,6% против 59,9% (p = 0,85); местный рецидив 7,1% против 10,1% (p = 0,048).

2004 · Деэскалация · Рак прямой кишки

Тактика «наблюдай и жди» после ХЛТ при полном клиническом ответе

В 2004 г. исследовательская группа из Сан-Паулу сообщила о 265 людях с раком дистального отдела прямой кишки, получавших химиолучевую терапию. Примерно у каждого четвертого опухоль после лечения не определялась, и их наблюдали, а не оперировали. Оценочная пятилетняя выживаемость в наблюдавшейся группе составила 100%, и 92% были без признаков заболевания. Группы не были рандомизированы.

Нерандомизированное сравнение: 265 пациентов с аденокарциномой дистального отдела прямой кишки получили химиолучевую терапию (5-фторурацил, кальция фолинат, 5040 cGy). Полный клинический ответ у 71 (26,8%), наблюдались без операции; у 22 (8,3%) с неполным ответом в препаратах pT0N0. Пятилетняя общая и безрецидивная выживаемость: 100% и 92% (наблюдение) против 88% и 83% (резекция). Среднее наблюдение 57,3 против 48 мес.; 2 эндоректальных рецидива в группе наблюдения.

2004 · Лечение · Саркомы и гастроинтестинальные стромальные опухоли (ГИСО)

Иматиниб 400 мг против 800 мг в сутки при распространенной ГИСО

Два рандомизированных исследования при распространенной ГИСО сравнили иматиниб 400 мг один раз и 400 мг два раза в сутки. В EORTC при более высокой дозе выживаемость без прогрессирования была дольше; в североамериканском S0033 значимых различий не нашли. В объединенном анализе 1 640 пациентов выявлено небольшое преимущество по ВБП, главным образом при мутациях в экзоне 9 KIT, без различий в выживаемости.

EORTC 62005 (946 рандомизированных, 400 мг один раз против двух раз в сутки): прогрессирование 56% против 50%, ОР 0,82 (0,69–0,98), p = 0,026. S0033 (746 включенных): медиана ВБП 18 против 20 месяцев, медиана ОВ 55 против 51 месяца, значимых различий нет. MetaGIST (1 640 пациентов, медиана наблюдения 45 месяцев): небольшое преимущество высокой дозы по ВБП, идентичная ОВ, польза по ВБП по существу при мутациях в экзоне 9 KIT (772 с генотипированием).

2004 · Лечение · Тимома и тимическая карцинома

Октреотид с преднизоном или без него (ECOG, II фаза)

В исследовании американской кооперативной группы 42 человека с распространенной тимомой или тимической карциномой и положительным сканированием с октреотидом получали октреотид, некоторым добавляли преднизон. В статье сообщается о двух полных и десяти частичных ответах (полностью оценивались 38 человек); ни у одного из шести человек без чистой тимомы ответа не было. Группы сравнения не было.

ECOG, одногрупповое исследование II фазы: октреотид 0,5 мг подкожно три раза в сутки при распространенной тимоме или тимической карциноме с положительным сканированием с октреотидом (включены 42, полностью оценимы 38); преднизон добавляли через 2 мес. при отсутствии как ответа, так и прогрессирования. Два полных (5,3%) и 10 частичных ответов (25%) как напечатано, четыре частичных ответа на один октреотид; ни у одного из шести пациентов без чистой тимомы ответа не было. 1- и 2-летняя выживаемость 86,6% и 75,7%.

2005 · Лечение · Рак желчевыводящих путей

Неоадъювантная ХЛТ и трансплантация при перихилярном раке

В Mayo Clinic людям с ранним перихилярным раком желчных протоков, нерезектабельным или возникшим на фоне первичного склерозирующего холангита, предлагали лучевую терапию, химиотерапию и, если позволяло стадирование, трансплантацию печени. Из 71 начавшего лечение трансплантацию получили 38: около четырех из пяти из них были живы через пять лет, а из всех 71 — около трех из пяти. Отобранная серия.

Серия Mayo Clinic (Rea 2005), нерандомизированная: 71 пациент с воротной холангиокарциномой, нерезектабельной или возникшей на фоне первичного склерозирующего холангита, включен в протокол неоадъювантной лучевой терапии с химиосенсибилизацией, операционного стадирования и трансплантации печени; трансплантация выполнена у 38. Выживаемость после трансплантации через 1, 3 и 5 лет — 92%, 82% и 82%; от включения среди всех 71 — 79%, 61% и 58%.

2005 · Лечение · Рак молочной железы

Добавление трастузумаба к адъювантной химиотерапии (HERA, B-31/N9831)

В 2005 г. две публикации показали: добавление трастузумаба к лечению после операции при раннем HER2-положительном раке молочной железы сопровождалось меньшим числом рецидивов, вторых опухолей и смертей при коротком наблюдении. В одном исследовании трастузумаб давали после химиотерапии, в другой работе (совместный анализ двух исследований) — вместе с частью химиотерапии. Признанным риском были проблемы с сердцем.

HERA (1 год трастузумаба против наблюдения после химиотерапии; первый промежуточный анализ, медиана наблюдения 1 год): безрецидивная выживаемость, ОР 0,54 (95% ДИ 0,43–0,67; p < 0,0001). Совместный анализ NSABP B-31/NCCTG N9831 (химиотерапия с одновременным трастузумабом или без него; первый промежуточный анализ): ОР 0,48 (p < 0,0001), 133 против 261 события. Дизайны различаются; результаты приводятся отдельно и между исследованиями не сопоставимы.

2005 · Лечение · Острый лимфобластный лейкоз у детей (ОЛЛ)

Неларабин при Т-клеточном ОЛЛ

Неларабин, препарат, активируемый внутри Т-клеток, изучали у детей и молодых взрослых, у которых Т-клеточное злокачественное заболевание вернулось или не ответило на лечение. При первом рецидиве с поражением костного мозга ответили более половины, и в 2005 г. FDA предоставило ускоренное одобрение. Позднее рандомизированное исследование COG показало лучшую безрецидивную выживаемость при добавлении препарата к лечению первой линии.

COG, фаза II (включены 121, оценимы 106): частота ПР+ЧР при окончательных дозах 55% (страта 1, первый рецидив в костном мозге), 27%, 33% и 14%; неврологические явления 3-й степени и выше у 18% пациентов. COG AALL0434 (фаза III, 1 562 оценимых пациента с Т-ОЛЛ; рандомизированы пациенты промежуточного и высокого риска): 5-летняя БРВ 88,2% с неларабином (n=323) против 82,1% без него (n=336), p=0,029; 5-летняя частота рецидивов в ЦНС 1,3% против 6,9%; 5-летняя ОВ 90,3% против 87,9% (p=0,168).

2005 · Лечение · Рак ободочной кишки

X-ACT: адъювантный капецитабин при раке ободочной кишки III стадии

В X-ACT люди с раком ободочной кишки III стадии после операции случайным образом получали 24 недели капецитабина в таблетках или болюсный фторурацил с кальция фолинатом инъекциями. Капецитабин был не хуже в предотвращении возврата рака и вызывал меньше побочных эффектов. ЕС (март 2005 г.) и США (июнь 2005 г.) расширили одобрение капецитабина на это применение.

X-ACT: 1987 пациентов с резецированным раком ободочной кишки III стадии рандомизированы на 24 недели капецитабина (1004) или болюсного фторурацила с кальция фолинатом, режим Mayo (983). Первичная цель — по меньшей мере эквивалентность по БРВ (граница 1,20; достигнута). 2005 г.: ОР выживаемости без рецидива 0,86 (95% ДИ 0,74–0,99; p=0,04), меньше нежелательных явлений (p<0,001). Итог (медиана 6,9 года): ОР БРВ 0,88 (0,77–1,01), ОР ОВ 0,86 (0,74–1,01). FDA, июнь 2005 г.: не меньшая эффективность по сравнению с 5-ФУ/LV по БРВ.

2005 · Лечение · Рак эндометрия

GOG-122: доксорубицин+цисплатин против облучения всей брюшной полости

У женщин с раком эндометрия III или IV стадии и малым объемом оставшейся после операции опухоли двухкомпонентную химиотерапию сравнили с лучевой терапией на всю брюшную полость. Для женщин, получавших химиотерапию, через пять лет прогнозировали большую долю живых без прогрессирования (около половины против примерно четырех из десяти) и большую продолжительность жизни при большем числе краткосрочных побочных эффектов.

Рандомизированное исследование III фазы (422 включены; 396 оценены), III или IV стадия, остаточная опухоль не более 2 см: облучение всей брюшной полости (WAI) против доксорубицина с цисплатином (AP). Скорректированное по стадии ОР прогрессирования 0,71 (95% ДИ 0,55–0,91; p < 0,01) и смерти 0,68 (0,52–0,89; p < 0,01) в пользу AP. Прогноз через 60 месяцев, AP против WAI: 50% против 38% живы без заболевания; 55% против 42% живы. Лечение, вероятно, способствовало восьми смертям (4%) при AP и пяти (2%) при WAI.

2005 · Лечение · Глиобластома

Темозоломид к лучевой терапии при впервые выявленной глиобластоме

В 2005 году в исследовании 573 взрослых с впервые диагностированной глиобластомой сравнили одну лучевую терапию с лучевой терапией и темозоломидом — химиотерапией в капсулах. Медиана выживаемости составила около 15 месяцев с темозоломидом и 12 без него. Через два года были живы около каждого четвертого получавшего темозоломид против около каждого десятого при одной лучевой терапии.

Исследование EORTC-NCIC (573 рандомизированных): лучевая терапия 60 Гр с ежедневным темозоломидом, затем шесть адъювантных циклов, или без него. Медиана ОВ 14,6 против 12,1 мес., нескорректированное ОР смерти 0,63 (95% ДИ 0,52–0,75; p<0,001); 2-летняя выживаемость 26,5% против 10,4%. Анализ через пять лет: ОВ 9,8% против 1,9% через 5 лет. Гематологическая токсичность 3-й или 4-й степени 7% при сопутствующем лечении.

2005 · Лечение · Рак почки (почечно-клеточный рак)

Сорафениб при ранее леченном ПКР: TARGET и одобрение FDA

Сорафениб, таблетку, блокирующую сигналы роста опухоли, сравнили с плацебо у 903 человек, у которых рак почки перестал отвечать на стандартное лечение. Рак оставался под контролем в среднем 5,5 мес. при сорафенибе и 2,8 мес. при плацебо. Часто возникали диарея, сыпь и кожные реакции на ладонях и стопах. FDA одобрило препарат в декабре 2005 г.

TARGET (двойное слепое исследование III фазы, N=903, ПКР, устойчивый к стандартной терапии): сорафениб 400 мг два раза в день против плацебо. На момент отсечки в январе 2005 г. медиана ВБП 5,5 против 2,8 мес., ОР 0,44 (95% ДИ 0,35–0,55; p<0,01). Первый промежуточный анализ ОВ (май 2005 г.): ОР 0,72 (95% ДИ 0,54–0,94; p=0,02), не значимо по порогу О'Брайена — Флеминга; кроссовер с плацебо разрешен с мая 2005 г.

2005 · Пересмотр · Рак легкого

Гефитиниб: ускоренное одобрение, ограничение, возврат при мутации EGFR

Гефитиниб одобрили в США в 2003 году, потому что опухоли отвечали у пациентов, получивших много предшествующего лечения. Крупное плацебо-контролируемое исследование ISEL не показало значимого выигрыша в выживаемости в целом, и в 2005 году инструкция в США была ограничена. Одобрение отозвали в 2012 году по просьбе AstraZeneca. В 2015 году гефитиниб вернулся для первой линии при раке легкого с мутацией EGFR.

Ускоренное одобрение FDA 5 мая 2003 г. (ЧОО 10,6% у 142 пациентов после препаратов платины и доцетаксела). ISEL (n=1692, гефитиниб или плацебо плюс наилучшая сопроводительная терапия): медиана ОВ 5,6 против 5,1 мес., ОР 0,89 (95% ДИ 0,77–1,02), p=0,087; у никогда не куривших ОР 0,67 (0,49–0,92); у азиатских пациентов ОР 0,66 (0,48–0,91). Инструкция ограничена 17 июня 2005 г.; отзыв опубликован 25 апреля 2012 г.; новое NDA одобрено 13 июля 2015 г. для делеций экзона 19 или L858R гена EGFR.

2005 · Понимание · Множественная миелома

ISS, R-ISS и R2-ISS: стадирование риска при миеломе (2005–2022)

Стадирование миеломы перешло от оценок опухолевой массы к простым анализам крови в 2005 г., когда Международная система стадирования разделила пациентов на три стадии по двум показателям крови. В 2015 и 2022 гг. новые версии добавили хромосомные изменения и другие маркеры, и в последней получилось четыре группы риска. В каждом отчете выживаемость заметно различалась между группами.

ISS (2005; 10 750 ранее не леченных пациентов с симптомами): стадия I (β2-микроглобулин сыворотки <3,5 мг/л, альбумин ≥3,5 г/дл) медиана выживаемости 62 мес.; стадия III (β2-микроглобулин ≥5,5 мг/л) 29 мес. R-ISS (2015; 3 060 пациентов с полными данными) добавила цитогенетику высокого риска или высокую ЛДГ: 5-летняя ОВ 82%, 62%, 40% для стадий I–III. R2-ISS (2022; аддитивный балл, включая gain 1q) определяет четыре группы: медиана ОВ не достигнута, 109,2, 68,5, 37,9 мес.

2005 · Понимание · Нейробластома и опухоль Вильмса

Маркеры опухоли: потеря 1p/16q и прирост 1q предсказывают рецидив

В 2005 г. Национальная группа по изучению опухоли Вильмса сообщила, что опухоли Вильмса с благоприятной гистологией и потерей участков хромосом 1p и 16q чаще рецидивировали. Анализ 2016 г. добавил прирост хромосомы 1q как маркер, связанный с худшей выживаемостью. В более поздних исследованиях Детской онкологической группы эти маркеры использовали для выбора интенсивности лечения некоторых детей.

NWTS-5, благоприятная гистология. Относительный риск рецидива при LOH 1p 1,56 (P = 0,01) и 16q 1,49 (P = 0,01). Стадия I–II, LOH в обоих локусах: относительный риск рецидива 2,9 (P = 0,001), смерти 4,3 (P = 0,01); стадия III–IV: 2,4 и 2,7. Среди 1 114 информативных опухолей прирост 1q был у 28%; 8-летняя БСВ 77% против 90% без него (P < 0,001); многофакторный относительный риск рецидива 2,4. Приведены относительные риски, а не отношения рисков.

2005 · Лечение · Саркомы и гастроинтестинальные стромальные опухоли (ГИСО)

INT-0133: мифамуртид к химиотерапии; разрешение в ЕС

В исследовании Children's Oncology Group к стандартной химиотерапии остеосаркомы добавляли ифосфамид, липосомальный иммуностимулирующий препарат (мурамилтрипептид, ныне мифамуртид) или оба. Первый отчет нельзя было прочитать как простое сравнение, поскольку два дополнения взаимодействовали. Более поздний анализ показал лучшую выживаемость при иммуностимулирующем препарате, и в 2009 г. Европейская комиссия выдала разрешение на его применение.

INT-0133, факторный дизайн 2 × 2 (677 пациентов в 2005 г.; 662 в 2008 г.): ифосфамид и/или MTP к цисплатину, доксорубицину, высокодозному метотрексату. 2005 г.: 3-летняя БСВ 71% при стандартной терапии, 68% с MTP, 61% с ифосфамидом, 78% с обоими; взаимодействие исключило факторный анализ. 2008 г. (без взаимодействия): MTP повысил 6-летнюю ОВ с 70% до 78% (P = 0,03; ОР 0,71, 95% ДИ 0,52–0,96); ифосфамид не улучшил БСВ и ОВ.

2005 · Деэскалация · Герминогенные опухоли яичка

TE19: однократный карбоплатин и лучевая терапия при семиноме I стадии

После операции по поводу семиномы I стадии обычным следующим шагом была лучевая терапия на лимфатические узлы брюшной полости. В крупном рандомизированном исследовании ее сравнили с однократным введением карбоплатина. Доли пациентов без рецидива были сходными, а при карбоплатине сообщалось о меньшем числе новых опухолей в другом яичке. Авторы заключили, что можно применять любой из подходов.

MRC TE19/EORTC 30982: 1 477 пациентов рандомизированы на лучевую терапию (n=904) или однократную дозу карбоплатина (n=573). Доля без рецидива 96,7% против 97,7% через 2 года и 95,9% против 94,8% через 3 года (ОР 1,28; 90% ДИ 0,85–1,93; p=0,32; сделан вывод о не меньшей эффективности). При медиане 6,5 года 5-летняя доля 96,0% против 94,7% (ОР 1,25; 90% ДИ 0,83–1,89); герминогенные опухоли контралатерального яичка 15 против 2 (ОР 0,22 для карбоплатина; 95% ДИ 0,05–0,95; p=0,03).

2005 · Понимание · Герминогенные опухоли яичка

Вторые опухоли у 40 576 пациентов с раком яичка

В 2005 г. исследование, объединившее 14 популяционных раковых регистров, наблюдало более 40 000 мужчин с раком яичка и обнаружило повышенный риск вторых солидных опухолей, сохранявшийся не менее 35 лет. Более поздние когорты изучали отдельные виды лечения, а обзор 2026 г. связал химиотерапию с более высоким относительным риском лейкоза, хотя абсолютный риск оставался небольшим.

Travis 2005: 40 576 переживших один год в 14 регистрах (1943–2001), 2 285 вторых солидных опухолей. Среди переживших 10 лет с диагнозом в возрасте 35 лет относительный риск 1,9 (95% ДИ 1,8–2,1), по-прежнему повышен через 35 лет (1,7; 1,5–2,0). По виду лечения, только химиотерапия: RR 1,8 (1,3–2,5). Fung 2013 (SEER, несеминома): SIR 1,43 (1,18–1,73) после химиотерапии, 0,93 после операции. Регистровые когорты, не рандомизированные.

2005 · Понимание · Рак щитовидной железы

Чернобыль: воздействие радиойода и рак щитовидной железы у детей

После аварии в Чернобыле в апреле 1986 г. сообщалось о значительном росте рака щитовидной железы у детей в загрязненных районах; письмо 1992 г. в Nature называлось «Thyroid cancer after Chernobyl». Исследование 2005 г. в Беларуси и России показало, что риск рос с дозой облучения щитовидной железы радиоактивным йодом в детстве.

Cardis 2005 (JNCI): популяционное исследование «случай — контроль», Беларусь и Российская Федерация; 276 случаев рака щитовидной железы по 1998 г., 1300 подобранных контролей, все моложе 15 лет на момент аварии; индивидуальные оценки доз. Зависимость доза — ответ p < 0,001; ОШ при 1 Гр от 5,5 (95% ДИ 3,1–9,5) до 8,4 (4,1–17,3) по моделям; линейна до 1,5–2 Гр. Относительный риск 3,2 (1,9–5,5) в районах с дефицитом йода; 0,34 (0,1–0,9) при приеме йодида калия против отсутствия. Письмо Kazakov 1992 прочитано по названию.

2006 · Понимание · Рак желчевыводящих путей

Рак желчного пузыря: желчные камни и широкая география

Обзор 2006 года, объединивший данные раковых регистров с опубликованными исследованиями, показал, что рак желчного пузыря в целом редок, но в некоторых местах очень част: наиболее высокие показатели были у женщин в Дели, Южном Карачи и Кито. Желчные камни в анамнезе были самым сильным фактором риска, с объединенным относительным риском около пяти.

Randi 2006 (Int J Cancer): обзор, объединивший данные раковых регистров с относительными рисками, извлеченными из отобранных исследований. Наиболее высокая сообщенная стандартизованная по возрасту заболеваемость у женщин: Дели 21,5, Южный Карачи 13,8, Кито 12,9 на 100 000. Соотношение женщин и мужчин обычно около 3 (диапазон от 1 до более 5). Объединенный RR для желчных камней в анамнезе 4,9 (95% ДИ 3,3–7,4); Salmonella typhi/paratyphi 4,8 (1,4–17,3); Helicobacter bilis/pylori 4,3 (2,1–8,8). Данные наблюдательные.

2006 · Понимание · Рак мочевого пузыря

Таблицы риска EORTC для немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря

В 2006 г. исследователи объединили данные примерно 2600 человек из семи европейских исследований, чтобы построить таблицы, оценивающие индивидуальный шанс рецидива и прогрессирования опухоли мочевого пузыря после операции по шести клиническим и патоморфологическим факторам. Расчетный пятилетний шанс рецидива составлял от примерно трех из десяти до примерно четырех из пяти.

Совместный анализ данных отдельных 2596 пациентов со стадией Ta T1 рака мочевого пузыря из семи исследований EORTC. Шкала использует шесть факторов: число опухолей, размер, частоту предшествующих рецидивов, категорию T, карциному in situ и степень злокачественности. Вероятность рецидива составила от 15% до 61% через год и от 31% до 78% через пять лет; прогрессирования — от менее 1% до 17% через год и от менее 1% до 45% через пять лет.

2006 · Лечение · Хронический миелоидный лейкоз

Дазатиниб и нилотиниб при резистентности или непереносимости иматиниба

В 2006 г. два исследования ранних фаз сообщили о гематологических и цитогенетических ответах на дазатиниб и нилотиниб у многих людей, у которых ХМЛ перестал отвечать на иматиниб; в исследование дазатиниба также включали людей, не переносивших иматиниб. Регулятор США одобрил дазатиниб в июне 2006 г., а нилотиниб — в октябре 2007 г., оба в рамках правил ускоренного одобрения.

Дазатиниб, I фаза (15–240 мг в сутки): полный гематологический ответ у 37 из 40 в хронической фазе; MCyR 45% (хроническая фаза) и 25% (акселерация, бластный криз или Ph-положительный ОЛЛ); ответы при генотипах BCR-ABL, кроме T315I. Нилотиниб, I фаза (n=119): полная гематологическая ремиссия у 11 из 12 в хронической фазе; гематологический ответ у 33 из 46 в фазе акселерации и у 13 из 33 в бластной фазе. Ускоренные одобрения FDA: дазатиниб 28 июня 2006 г., нилотиниб 29 октября 2007 г.

2006 · Деэскалация · Рак ободочной кишки

Stop-and-go и поддерживающая терапия: от OPTIMOX1 до PRODIGE 9

В исследованиях проверяли, можно ли людям с метастатическим раком кишечника делать плановые перерывы в химиотерапии или применять более легкую поддерживающую терапию. В OPTIMOX1 оксалиплатин можно было отменить после шести циклов без явной потери выживаемости. Плановые перерывы не достигли цели по выживаемости в COIN. Капецитабин с бевацизумабом задерживал второе прогрессирование; один бевацизумаб после FOLFIRI исходы не улучшил.

OPTIMOX1 (n=620): FOLFOX7 stop-and-go против FOLFOX4, медиана ВБП 8,7 против 9,0 мес., ОВ 21,2 против 19,3 (p не значимо). COIN, прерывистая против непрерывной терапии: медиана ОВ 14,4 против 15,8 мес. (ОР 1,084); не меньшая эффективность не показана. CAIRO3 (n=558): поддерживающий капецитабин с бевацизумабом против наблюдения, ВБП2 11,7 против 8,5 мес. (ОР 0,67; 95% ДИ 0,56–0,81). AIO 0207: один бевацизумаб не уступает по времени до неудачи стратегии (ОР 1,08). PRODIGE 9 (поддерживающий бевацизумаб против наблюдения): медиана ОВ 21,7 против 22,0 мес.

2006 · Выявление · Основы

Первая вакцина против ВПЧ в США; позже — меньше раков шейки матки

8 июня 2006 г. регулятор США лицензировал Gardasil, названный им первой вакциной, разработанной для профилактики рака шейки матки, для девочек и женщин 9–26 лет. Крупное рандомизированное исследование показало, что она предотвращала почти все поражения шейки матки высокой степени, связанные с ВПЧ 16 и 18, у женщин, не инфицированных ранее; шведское исследование позднее выявило меньше случаев рака шейки матки у вакцинированных.

FUTURE II (плацебо-контролируемое РКИ, 12 167 женщин 15–26 лет, три дозы): эффективность вакцины против CIN 2/3, аденокарциномы in situ или рака шейки матки, связанных с ВПЧ 16/18, — 98% (95,89% ДИ 86–100) в восприимчивой популяции по протоколу; 44% (95% ДИ 26–58) в ITT. Шведская регистровая когорта (1 672 983 лиц женского пола 10–30 лет): рак шейки матки у 19 вакцинированных и 538 невакцинированных женщин; скорректированное отношение показателей заболеваемости 0,37 (0,21–0,57); 0,12 (0,00–0,34) при вакцинации до 17 лет.

2006 · Лечение · Рак желудка и пищеводно-желудочного перехода

MAGIC: периоперационная ECF при резектабельном раке желудка и пищевода

В рандомизированном исследовании, о котором сообщили в 2006 году, люди с операбельным раком желудка, пищеводно-желудочного перехода или нижнего отдела пищевода, получавшие химиотерапию до и после операции, жили дольше, чем те, кому выполняли одну операцию. Через пять лет были живы около 36 из 100 при химиотерапии против 23 из 100.

Рандомизированное исследование фазы 3: периоперационная ECF (три цикла до и три после операции; 250 пациентов) против одной операции (253) при резектабельной аденокарциноме желудка, пищеводно-желудочного перехода или нижнего отдела пищевода. Медиана наблюдения 4 года: ОР для ОВ 0,75 (95% ДИ 0,60–0,93; p = 0,009), 5-летняя выживаемость 36% против 23%; ОР прогрессирования 0,66 (0,53–0,81; p < 0,001). Послеоперационные осложнения 46% против 45%.

2006 · Лечение · Глиобластома

Флуоресцентная навигация 5-ALA повышает частоту полной резекции

В 2006 году в рандомизированном исследовании у людей с подозрением на злокачественную глиому сравнили операцию под контролем флуоресцентного красителя (5-ALA) с обычной операцией в белом свете. Полного удаления опухоли, видимой на снимках, добились примерно у двух из трех человек с красителем и примерно у одного из трех без него. Шестимесячная выживаемость без прогрессирования составила 41% против 21%.

Рандомизированное исследование III фазы (рандомизировано 322; популяция промежуточного полного анализа 270, исследование остановлено на промежуточном анализе): накапливающая контраст опухоль удалена полностью у 65% при флуоресцентной навигации 5-ALA против 36% в белом свете (разность 29%, 95% ДИ 17–40; p<0,0001); 6-месячная ВБП 41,0% против 21,1% (разность 19,9%, 95% ДИ 9,1–30,7; p=0,0003). В аннотации нет результата по общей выживаемости.

2006 · Лечение · Рак головы и шеи

Цетуксимаб с облучением: выше локорегионарный контроль и выживаемость

В этом исследовании людям с распространенным раком головы и шеи проводили лучевую терапию отдельно или лучевую терапию с антителом цетуксимабом. Рак оставался под контролем в области головы и шеи примерно на десять месяцев дольше при цетуксимабе, а медиана выживаемости была примерно на двадцать месяцев больше, без увеличения частоты обычных побочных эффектов облучения, кроме сыпи и инфузионных реакций.

Рандомизированное исследование, лучевая терапия отдельно (n=213) против лучевой терапии с еженедельным цетуксимабом (n=211), локорегионарно распространенный плоскоклеточный рак головы и шеи. Цетуксимаб против одной лучевой терапии: медиана локорегионарного контроля 24,4 против 14,9 мес. (ОР 0,68; p = 0,005). При медиане наблюдения 54,0 мес. медиана ОВ 49,0 против 29,3 мес. (ОР 0,74; p = 0,03). Пятилетний отчет: ОР ОВ 0,73 (95% ДИ 0,56–0,95), 5-летняя ОВ 45,6% против 36,4%. Цетуксимаб не сравнивали с химиолучевой терапией на основе цисплатина.

2006 · Понимание · Гепатоцеллюлярный рак

REVEAL-HBV: риск ГЦР растет с уровнем ДНК ВГВ в сыворотке

Тайваньская когорта примерно из 3 650 человек с хроническим гепатитом B показала, что рак печени становился чаще по мере роста количества вируса в крови. При среднем наблюдении около 11 лет рак печени развился примерно у 1 из 75 человек с самым низким уровнем вируса и примерно у 1 из 7 с самым высоким.

Проспективная популяционная когорта из 3 653 HBsAg-положительных, анти-HCV-отрицательных взрослых 30–65 лет на Тайване (набор в 1991–1992 гг.); 164 случая впервые выявленного ГЦР за среднее время 11,4 года. Заболеваемость росла с исходным уровнем ДНК ВГВ: от 108 на 100 000 человеко-лет при уровне ниже 300 копий/мл до 1 152 при 1 млн копий/мл и более; кумулятивная заболеваемость 1,3% против 14,9% (P<.001 для градиента после коррекции).

2006 · Лечение · Гепатоцеллюлярный рак

Резекция или абляция при небольшом ГЦР: противоречивые исследования

При небольших опухолях печени в трех рандомизированных исследованиях сравнили хирургическое удаление опухоли и абляцию (разрушение опухоли локальным воздействием, например радиочастотным нагревом). В одном выживаемость была сходной, в другом лучше при операции, а в самом позднем преимущество операции не выявили. Исследования различались пределами размера и методами абляции.

Chen 2006 (N=180; одиночный ГЦР до 5 см; чрескожная абляция против резекции): 4-летняя ОВ 67,9% против 64,0%, без достоверной разницы. Huang 2010 (N=230; миланские критерии; РЧА против резекции): 5-летняя ОВ 54,78% против 75,65% (P=0,001). SURF (N=302; до 3 см, до 3 узлов; операция против РЧА): 5-летняя ОВ 74,6% против 70,4% (ОР 0,96; скорректированное P=0,84); 5-летняя ВБР 42,9% против 42,7%.

2006 · Лечение · Рак почки (почечно-клеточный рак)

Сунитиниб против интерферона альфа в первой линии (2006–2007)

Сунитиниб, таблетку, блокирующую сигналы роста опухоли, сравнили с более старым инъекционным интерфероном альфа у 750 человек с нелеченым распространенным раком почки. Рак оставался под контролем в среднем около одиннадцати месяцев при сунитинибе и пяти при интерфероне, опухоли уменьшались намного чаще. FDA одобрило сунитиниб в январе 2006 г.

Рандомизированное исследование III фазы (N=750), ранее не леченный метастатический ПКР: сунитиниб 50 мг (4 недели приема, 2 недели перерыва) против интерферона альфа 9 млн МЕ три раза в неделю. Первичный отчет: медиана ВБП 11 против 5 мес., ОР 0,42 (95% ДИ 0,32–0,54; p<0,001); ЧОО 31% против 6%. Окончательный анализ: медиана ОВ 26,4 против 21,8 мес., ОР 0,821 (95% ДИ 0,673–1,001; p=0,051); 33% группы интерферона позднее получили сунитиниб.

2006 · Лечение · Неходжкинские лимфомы (диффузная В-крупноклеточная и фолликулярная лимфомы)

MInT: ритуксимаб и CHOP-подобная терапия, молодые, низкий риск (2006)

В Международном исследовании MabThera 824 человека в возрасте от 18 до 60 лет с ранее не леченной ДВККЛ с хорошим прогнозом случайным образом распределили на шесть циклов CHOP-подобной химиотерапии с ритуксимабом или без него. Примерно через три года без событий были 79 из 100 получавших комбинацию против 59 из 100, а живы были 93 против 84 из 100.

MInT: 824 пациента 18–60 лет, IPI с поправкой на возраст 0–1, рандомизация на шесть циклов CHOP-подобной химиотерапии с ритуксимабом (413) или без него (411). Медиана наблюдения 34 мес.: 3-летняя БСВ 79% против 59% (разница 20%, 95% ДИ 13–27; лог-ранговый тест p < 0,0001); 3-летняя ОВ 93% против 84% (p = 0,0001). Шестилетнее обновление (медиана 72 мес.): БСВ 74,3% против 55,8% (разница 18,5%, 11,5–25,4; p < 0,0001).

2006 · Лечение · Множественная миелома

Леналидомид и дексаметазон при рецидиве миеломы: MM-009, MM-010

Леналидомид — пероральный препарат, родственный талидомиду. В двух плацебо-контролируемых исследованиях его добавили к высокодозному дексаметазону у людей, получивших не менее одной линии лечения миеломы. В обоих исследованиях болезнь прогрессировала позже, ответ получали чаще, а выживаемость была дольше. Низкие показатели крови и тромбозы при леналидомиде встречались чаще.

Два исследования III фазы: леналидомид 25 мг с дексаметазоном против плацебо с дексаметазоном после как минимум одной линии терапии. MM-009 (n=353): медиана ВДП 11,1 против 4,7 мес., медиана ОВ 29,6 против 20,2 мес. (p<0,001 для обоих). MM-010 (n=351): медиана ВДП (первичная конечная точка) 11,3 против 4,7 мес. (p<0,001); ОР по ОВ 0,66 (p=0,03). Нейтропения 3–4-й степени 41,2% против 4,6% и венозная тромбоэмболия 14,7% против 3,4% (MM-009).

2006 · Лечение · Рак яичников

Внутрибрюшинная химиотерапия при оптимальной III стадии: GOG-172

Среди 415 женщин с раком яичников III стадии и небольшими остаточными опухолями добавление химиотерапии в брюшную полость было связано с медианой выживаемости около 66 месяцев вместо примерно 50. Побочные эффекты были чаще, и только 42% пациенток завершили шесть циклов внутрибрюшинной схемы.

GOG-172: 429 рандомизированных пациенток с III стадией без остаточных образований >1,0 см; в/в паклитаксел + в/в цисплатин против в/в паклитаксел + внутрибрюшинные цисплатин и паклитаксел. Медиана ВБП 18,3 против 23,8 мес. (p = 0,05); медиана ОВ 49,7 против 65,6 мес. (p = 0,03, лог-ранговый критерий). 42% группы IP завершили шесть циклов; токсичность 3–4-й степени чаще при IP (p ≤ 0,001). Более раннее GOG-104: ОВ, ОР 0,76 (95% ДИ 0,61–0,96).

2006 · Лечение · Рак прямой кишки

Фторурацил к предоперационной ЛТ: EORTC 22921, FFCD 9203

Два рандомизированных исследования проверяли, помогает ли добавление фторурацила к лучевой терапии перед операцией при раке прямой кишки. В обоих местные рецидивы возникали реже при химиотерапии; во французском исследовании — примерно у 8 из 100 против 17 из 100 через пять лет. Преимущества в выживаемости не выявлено, а тяжелые побочные эффекты во французском исследовании чаще возникали при химиолучевой терапии.

EORTC 22921 (1011; cT3-4; первичная конечная точка — ОВ): 45 Гр с фторурацилом/кальция фолинатом или без них до и/или после операции; 5-летний местный рецидив 17,1% без химиотерапии против 8,7% (до операции), 9,6% (после), 7,6% (до и после), p = 0,002; значимых различий ОВ нет. FFCD 9203 (733 пригодных; первичная конечная точка — ОВ): 5-летний местный рецидив 8,1% при ХЛТ против 16,5%; острая токсичность 3–4-й степени 14,6% против 2,7%.

2006 · Выявление · Рак прямой кишки

MERCURY: МРТ предсказывает циркулярный край резекции

В европейском исследовании 408 человек с раком прямой кишки МРТ перед операцией предсказывала, будет ли край удаленной ткани свободен от опухоли. Когда МРТ предсказывала чистый край, он был чистым более чем у девяти из десяти. Наблюдение связало вовлеченный по МРТ край с меньшей выживаемостью и большей частотой местных рецидивов.

MERCURY (проспективное наблюдательное, 11 центров в четырех странах Европы, 408 пациентов): у 354 (87%, 95% ДИ 83–90) при гистопатологии был чистый циркулярный край. МРТ предсказала чистый край в 349 случаях; 327 из них (94%, 91–96) были чистыми при операции; специфичность 92% (90–95). В последующем наблюдении 374 пациентов 5-летняя БРВ составила 67,2% при чистом по МРТ крае против 47,3% при вовлеченном (ОР 1,65; 95% ДИ 1,01–2,69).

2006 · Лечение · Саркомы и гастроинтестинальные стромальные опухоли (ГИСО)

Сунитиниб после неэффективности иматиниба при ГИСО

В январе 2006 г. регулятор США одобрил сунитиниб при ГИСО, которая прогрессировала на иматинибе или при которой его нельзя применять. В рандомизированном исследовании, о котором сообщили в октябре, медиана времени до роста опухолей составила около 27 недель с сунитинибом и около 6 недель с плацебо.

Двойное слепое плацебо-контролируемое исследование у 312 пациентов, резистентных к иматинибу или не переносящих его, рандомизация 2:1 на сунитиниб (n=207) или плацебо (n=105); остановлено досрочно на запланированном промежуточном анализе. Медиана времени до прогрессирования опухоли 27,3 недели (95% ДИ 16,0–32,1) против 6,4 недели (4,4–10,0), ОР 0,33, p < 0,0001. Одобрение FDA NDA 21-938 26 января 2006 г.

2007 · Понимание · Острый лимфобластный лейкоз у детей (ОЛЛ)

Полногеномный анализ: потеря IKZF1, Ph-подобный и другие подтипы

Крупные генетические исследования лейкозных клеток у детей и молодых взрослых выявили повторяющиеся изменения в генах, управляющих развитием В-клеток, таких как PAX5 и IKZF1. Потеря IKZF1 была связана с худшими исходами. Отдельная группа, Ph-подобный ОЛЛ, напоминает заболевание с филадельфийской хромосомой и часто несет изменения в генах киназ, на которые могли бы действовать одобренные препараты.

Mullighan 2007 (242 случая ОЛЛ у детей, SNP-микрочипы и секвенирование): гены развития В-клеток изменены у 40% В-прогениторных случаев, PAX5 — у 31,7%. Mullighan 2009 (221 ребенок высокого риска; IKZF1 изменен у 28,6%): предиктор неблагоприятного исхода по числу копий, тесно связанный с IKZF1, валидирован у 258 пациентов. Roberts 2014: Ph-подобный ОЛЛ — от 10% у детей стандартного риска до 27% у молодых взрослых; киназа-активирующие изменения в 91%.

2007 · Лечение · Острый лимфобластный лейкоз у детей (ОЛЛ)

Протоколы Interfant для младенцев с ОЛЛ

У детей младше одного года с ОЛЛ исходы хуже, чем у более старших. Международная группа лечила 482 младенцев гибридной схемой, заимствованной из лечения ОЛЛ и ОМЛ; чуть менее половины были без событий через четыре года. Рандомизированный дополнительный интенсивный курс не помог, а последующее исследование Interfant-06 не улучшило исходы.

Interfant-99 (17 исследовательских групп, 22 страны): гибридная схема ОЛЛ/ОМЛ, стратификация по риску по ответу на преднизоновую префазу. Среди 482 леченных младенцев 4-летняя БСВ составила 47,0% (95% ДИ 41,9–52,1). Рандомизированная поздняя интенсификация (95 против 96 пациентов): 4-летняя БРВ 60,9% против 57,0% (p = 0,81). Interfant-06 (n = 651): 6-летняя БСВ 46,1%; рандомизированные миелоидные и лимфоидные курсы, 6-летняя БРВ 39,3% против 36,8% (p = 0,47).

2007 · Лечение · Рак ободочной кишки

FOLFOXIRI с бевацизумабом: исследование GONO, TRIBE и TRIBE2

Применение трех химиопрепаратов вместо двух вместе с бевацизумабом задерживало прогрессирование нелеченого метастатического рака кишечника примерно на два с половиной месяца в TRIBE; в обновленном анализе медиана выживаемости была примерно на четыре месяца больше. Побочные эффекты встречались чаще, а в исследования включали людей до 75 лет, отвечавших критериям общего состояния.

GONO (n=244): FOLFOXIRI против FOLFIRI, ответ 66% против 41% (первичная конечная точка), медиана ОВ 22,6 против 16,7 мес. (ОР 0,70). TRIBE (n=508): с бевацизумабом, медиана ВБП 12,1 против 9,7 мес. (ОР 0,75; 95% ДИ 0,62–0,90; первичная конечная точка); ОВ 31,0 против 25,8 мес. (ОР 0,79; p=0,054), в обновлении 29,8 против 25,8 мес. (ОР 0,80; 0,65–0,98). TRIBE2 (n=679): FOLFOXIRI с бевацизумабом и реинтродукцией против mFOLFOX6 с бевацизумабом, затем FOLFIRI с бевацизумабом, ВБП2 19,2 против 16,4 мес. (ОР 0,74).

2007 · Лечение · Рак желудка и пищеводно-желудочного перехода

Адъювантная S-1 (ACTS-GC) и CAPOX (CLASSIC) после D2

В двух рандомизированных исследованиях в Восточной Азии проверяли химиотерапию после операции на желудке с расширенным удалением лимфатических узлов. В одном использовали пероральный препарат S-1, в другом — капецитабин с оксалиплатином; в каждом исходы у получавших химиотерапию были лучше, чем у тех, кому выполняли одну операцию.

ACTS-GC (Япония, стадия II–III, D2; 529 S-1 против 530 только операция): 3-летняя ОВ 80,1% против 70,1%, ОР 0,68 (95% ДИ 0,52–0,87); 5-летняя ОВ 71,7% против 61,1%, ОР 0,669. CLASSIC (Южная Корея, Китай, Тайвань; стадия II–IIIB, D2; 520 против 515): 3-летняя БРВ 74% против 59%, ОР 0,56 (0,44–0,72); 5-летняя ОВ 78% против 69%, ОР 0,66 (0,51–0,85).

2007 · Лечение · Глиобластома

Лучевая терапия улучшает выживаемость пожилых людей с глиобластомой

В 2007 году в рандомизированном исследовании 85 человек в возрасте 70 лет и старше с глиобластомой или анапластической астроцитомой сравнили лучевую терапию с сопроводительной терапией и одну сопроводительную терапию. У 81 человека с глиобластомой медиана выживаемости составила около 29 недель при лучевой терапии и около 17 без нее. Качество жизни и когнитивные функции значимо не различались между группами.

Рандомизированное исследование, 85 пациентов 70 лет и старше (индекс Карновского 70 и выше), остановлено на первом промежуточном анализе. У 81 с глиобластомой: медиана выживаемости 29,1 недели (39 пациентов) при лучевой терапии 50 Гр с сопроводительной терапией против 16,9 недели (42) при одной сопроводительной терапии; ОР смерти 0,47 (95% ДИ 0,29–0,76; p=0,002). Тяжелых нежелательных явлений лучевой терапии не было; качество жизни и когнитивные функции значимо не различались.

2007 · Лечение · Гепатоцеллюлярный рак

Сорафениб: SHARP и азиатско-тихоокеанское исследование при ГЦР

Сорафениб, таблетки, блокирующие несколько сигналов роста, сравнили с плацебо у людей с продвинутым раком печени, ранее не получавших лекарственного лечения. В основном исследовании медиана выживаемости составила около 11 месяцев при сорафенибе и около 8 месяцев при плацебо. Отдельное азиатско-тихоокеанское исследование указывало в ту же сторону (6,5 против 4,2 месяца).

SHARP (двойное слепое исследование фазы 3, N=602, без предшествующей системной терапии): сорафениб 400 мг дважды в сутки против плацебо, медиана ОВ 10,7 против 7,9 мес., ОР 0,69 (95% ДИ 0,55–0,87; P<0,001) на втором промежуточном анализе (321 смерть). Отдельное азиатско-тихоокеанское исследование фазы 3 (рандомизировано 226, класс A по Чайлду — Пью): медиана ОВ 6,5 против 4,2 мес., ОР 0,68 (95% ДИ 0,50–0,93; P=0,014); заранее определенной первичной конечной точки не было.

2007 · Понимание · Лимфома Ходжкина

Промежуточная ПЭТ прогнозирует исход распространенной лимфомы Ходжкина

В итало-датском исследовании 2007 г. с участием 260 человек с впервые диагностированной лимфомой Ходжкина ПЭТ после двух циклов химиотерапии ABVD разделила исходы: около 95 из 100 с отрицательным сканированием были без прогрессирования через два года против около 13 из 100 с положительным. Лечение по результату не меняли.

Проспективная итало-датская когорта из 260 впервые диагностированных пациентов (190 со стадиями от IIB до IVB; 70 со стадией IIA с неблагоприятными факторами), леченных ABVD; ПЭТ после двух циклов (ПЭТ-2) без разрешенного изменения лечения. При медиане наблюдения 2,19 года 2-летняя выживаемость без прогрессирования составила 12,8% у пациентов с положительной ПЭТ-2 и 95,0% с отрицательной ПЭТ-2 (p < 0,0001); в многофакторных анализах значимой была только ПЭТ-2.

2007 · Лечение · Рак почки (почечно-клеточный рак)

Ингибиторы mTOR: темсиролимус (ARCC) и эверолимус (RECORD-1)

Два препарата, блокирующих путь роста mTOR, испытали при раке почки. У 626 людей с нелеченым заболеванием неблагоприятного прогноза еженедельный темсиролимус был связан с большей выживаемостью, чем интерферон альфа (около одиннадцати месяцев против семи). У людей, у которых рак прогрессировал на предшествующих таргетных таблетках, эверолимус задерживал прогрессирование по сравнению с плацебо (четыре месяца против двух).

Глобальное исследование ARCC (III фаза, N=626, нелеченое заболевание неблагоприятного прогноза): темсиролимус против интерферона альфа, медиана ОВ 10,9 против 7,3 мес., ОР 0,73 (95% ДИ 0,58–0,92; p=0,008); темсиролимус с интерфероном против интерферона ОР 0,96 (95% ДИ 0,76–1,20; p=0,70). RECORD-1 (двойное слепое исследование III фазы, ITT, прогрессирование на сунитинибе и/или сорафенибе): эверолимус (n=272) против плацебо (n=138), медиана ВБП 4,0 против 1,9 мес., ОР 0,30 (95% ДИ 0,22–0,40; p<0,0001).

2007 · Лечение · Рак поджелудочной железы

CONKO-001: адъювантный гемцитабин против наблюдения

В CONKO-001 люди с удаленным раком поджелудочной железы получали шесть месяцев гемцитабина или только наблюдение. На гемцитабине рак возвращался позже: медиана безрецидивной выживаемости 13 месяцев против 7 месяцев. Наблюдение 2013 г. показало и более длительную общую выживаемость: живы через пять лет около 21 из 100 против 10 из 100.

CONKO-001 (Oettle 2007, 2013): 368 рандомизированных, 354 подходящих; адъювантный гемцитабин 6 месяцев против наблюдения после резекции R0/R1. Медиана БРВ 13,4 против 6,9 мес. (P < 0,001); ОВ в 2007 г. не различалась (22,1 против 20,2 мес., P = 0,06). При медиане наблюдения 136 месяцев: ОР для БРВ 0,55 (0,44–0,69); ОР для ОВ 0,76 (95% ДИ 0,61–0,95, P = 0,01); 5-летняя ОВ 20,7% против 10,4%.

2007 · Лечение · Герминогенные опухоли яичка

Высокодозная химиотерапия со стволовыми клетками при рецидиве

Ретроспективный обзор 2007 г. 184 пациентов, у которых рак яичка прогрессировал после химиотерапии на основе цисплатина, показал, что 116 находились в полной ремиссии без рецидива после высокодозных карбоплатина и этопозида с поддержкой стволовыми клетками. Это не было рандомизированным исследованием. Более раннее рандомизированное исследование одного высокодозного курса не выявило значимого выигрыша.

Einhorn 2007: ретроспективный обзор (не рандомизированный), 184 последовательных пациента с прогрессированием после химиотерапии с цисплатином; 173 получили два курса карбоплатина 700 мг/м2 плюс этопозида 750 мг/м2 с поддержкой стволовыми клетками. 116 в полной ремиссии без рецидива (медиана наблюдения 48 мес.); 94 из 135 во второй линии; 22 из 49 в третьей линии и позднее; 3 смерти, связанные с препаратами. IT-94 (Pico 2005, рандомизированное, 280): один высокодозный курс, 3-летняя БСВ 35% против 42% (p = 0,16).

2007 · Пересмотр · Герминогенные опухоли яичка

Высокодозная химиотерапия первой линии не показала преимущества

В двух рандомизированных исследованиях к лечению первой линии герминогенных опухолей плохого прогноза добавляли высокодозную химиотерапию с поддержкой стволовыми клетками. В одном из них (219 пациентов промежуточного или плохого риска) стойкий полный ответ через год был у 52% при высокодозной химиотерапии и у 48% при одном BEP, без значимых различий. В европейском исследовании 131 пациента, закрытом досрочно, выигрыша тоже не выявлено.

Motzer 2007: III фаза, 219 пациентов с герминогенными опухолями промежуточного или плохого риска, BEP × 4 против BEP × 2 плюс высокодозная химиотерапия с карбоплатином: 1-летний стойкий полный ответ 52% против 48% (p = 0,53); у 67 пациентов с неудовлетворительным снижением маркеров 61% против 34% (p = 0,03). EORTC 30974 (137 рандомизированных, закрыто досрочно; 131 проанализирован): полный ответ 44,6% против 33,3% (p = 0,18); 2-летняя выживаемость без неудачи лечения 58,2% против 44,8% (p = 0,060), высокодозный VIP против BEP.

2007 · Понимание · Рак щитовидной железы

Лобэктомия или тотальная тиреоидэктомия: папиллярный рак низкого риска

Нужно ли при небольших папиллярных раках щитовидной железы удалять всю железу, обсуждают на основе исследований крупных баз данных США. Анализ 2007 г. связал лобэктомию с большей частотой рецидивов и смерти при опухолях 1 сантиметр и более. Анализ 2014 г. пациентов, у которых диагноз поставлен позднее, с поправкой на большее число факторов не выявил различий в выживаемости.

Bilimoria 2007 (NCDB 1985–1998; 52 173 пациента; 17,1% лобэктомия): при опухолях 1 см и более лобэктомия была связана с более высоким риском рецидива (p = 0,04) и смерти (p = 0,009); при опухолях менее 1 см различий нет. Adam 2014 (NCDB 1998–2006; 61 775 пациентов, опухоли 1,0–4,0 см; медиана наблюдения 82 мес.): скорректированное ОР общей выживаемости 0,96 (95% ДИ 0,84–1,09; p = 0,54), тотальная тиреоидэктомия против лобэктомии.

2008 · Пересмотр · Рак анального канала

RTOG 98-11: химиолучевая терапия с цисплатином не превосходит

В исследовании США с участием 682 человек при раке анального канала сравнили фторурацил, митомицин и лучевую терапию с фторурацилом, цисплатином и лучевой терапией. Первый отчет 2008 г. не выявил значимой разницы в пятилетней безрецидивной и общей выживаемости, а колостом при цисплатине было больше. Долгосрочное обновление 2012 г. сообщило о лучшей безрецидивной и общей выживаемости с митомицином.

RTOG 98-11 (III фаза, N=682; химиолучевая терапия с фторурацилом на основе митомицина против цисплатина). Отчет 2008 г. (медиана наблюдения 2,51 года; пригодных для оценки 644): 5-летняя БРВ 60% против 54% (P=0,17), ОВ 75% против 70% (P=0,10), колостома 10% против 19% (P=0,02). Долгосрочное обновление 2012 г. (649 анализируемых): 5-летняя БРВ 67,8% против 57,8% (P=0,006), ОВ 78,3% против 70,7% (P=0,026).

2008 · Понимание · Рак шейки матки

Метаанализ данных отдельных пациентов о химиолучевой терапии (2008)

В анализе 2008 г. объединили данные на уровне отдельных пациенток из рандомизированных исследований добавления химиотерапии к лучевой терапии при раке шейки матки. Химиолучевая терапия улучшала пятилетнюю выживаемость на 6 процентов, как с препаратами платины, так и без них; возможна и дополнительная польза химиотерапии после химиолучевой терапии, которую нужно было проверить в исследованиях.

Метаанализ данных отдельных пациентов CCCMAC (JCO 2008; тот же анализ переопубликован в Cochrane Database, 2010). 13 исследований химиолучевой терапии против такой же лучевой терапии: улучшение 5-летней выживаемости на 6%, ОР 0,81 (P<0,001). Исследования с препаратами платины: ОР 0,83 (P=0,017); без платины: ОР 0,77 (P=0,009). Снижение частоты местных и отдаленных рецидивов; рост острой гематологической и желудочно-кишечной токсичности; данных о поздней токсичности слишком мало.

2008 · Понимание · Острый лимфобластный лейкоз у детей (ОЛЛ)

Отдаленные последствия у переживших детский ОЛЛ (CCSS)

В исследовании людей, переживших ОЛЛ в детстве (диагноз в 1970–1986 гг.) и проживших не менее пяти лет, за ними наблюдали до 25 лет после диагноза. Около 13 из 100 умерли, преимущественно от рецидива или вторых опухолей, а пережившие болезнь сообщали о более серьезных хронических состояниях здоровья, чем их братья и сестры. Наибольший риск несли лучевая терапия и рецидив.

Childhood Cancer Survivor Study: 5760 подходящих пятилетних переживших ОЛЛ, диагноз в 1970–1986 гг. (4151 участник), в сравнении с общей популяцией и 3899 сиблингами. Кумулятивная смертность 13% через 25 лет; основными причинами смерти были рецидив ОЛЛ (483 смерти) и вторые новообразования (89 смертей). Тяжелые или угрожающие жизни хронические состояния: ОШ 3,6 (95% ДИ 3,0–4,5) в сравнении с сиблингами. Кумулятивная частота тяжелых состояний, включая смерть, через 25 лет 23,3% у облученных и 13,4% у необлученных переживших.

2008 · Понимание · Хронический лимфолейкоз

Критерии iwCLL и МОБ как мера ответа

Врачам нужны общие правила, чтобы судить, помогло ли лечение ХЛЛ. Международный рабочий семинар обновил их в 2008 и 2018 гг., добавив рекомендации по измерению ничтожного количества оставшихся клеток лейкоза (МОБ). Одноцентровое исследование связало неопределяемую МОБ с более длительной выживаемостью, и МОБ стала конечной точкой исследований.

iwCLL 2008 обновил руководство NCI-WG 1996 по диагностике, оценке ответа и лечению; iwCLL 2018 добавил пересмотренные критерии ответа и обновленные сведения о применении МОБ. В ретроспективном анализе одного учреждения (наблюдение до 18 лет) отрицательная МОБ (менее 1 клетки ХЛЛ на 10 000 лейкоцитов) коррелировала с ВБП и ОВ; у пациентов первой линии 10-летняя ВБП составила 65% против 10%, 10-летняя ОВ — 70% против 30% (МОБ-отрицательные против МОБ-положительных). Группа из 174 экспертов (2021) предложила единую номенклатуру МОБ.

2008 · Пересмотр · Рак ободочной кишки

Мутация KRAS — нет пользы: анти-EGFR только при опухолях дикого типа

Цетуксимаб и панитумумаб сначала одобрили при раке кишечника с рецептором EGFR. В 2008 г. два анализа рандомизированных исследований показали, что люди, опухоли которых имели мутацию KRAS, пользы не получали, а без нее — получали. Позднее FDA изменило инструкцию цетуксимаба, а затем ограничило его применение опухолями без мутации.

Анализы биомаркеров двух рандомизированных исследований антитела к EGFR с наилучшей поддерживающей терапией против одной наилучшей поддерживающей терапии. Панитумумаб (KRAS известен у 427 из 463): ОР ВБП 0,45 (95% ДИ 0,34–0,59) при опухолях дикого типа против 0,99 (0,73–1,36) при мутантных. Цетуксимаб, CO.17 (K-ras исследован у 394 из 572): медиана ОВ при опухолях дикого типа 9,5 против 4,8 мес., ОР 0,55 (0,41–0,74); при мутантных ОР ОВ 0,98 (p=0,89). FDA ограничило применение цетуксимаба заболеванием с K-ras дикого типа 6 июля 2012 г.

2008 · Лечение · Рак ободочной кишки

Химиотерапия вокруг резекции печени: EORTC 40983, New EPOC, JCOG0603

Для людей, у которых рак кишечника дал метастазы только в печень и их можно было удалить, в исследованиях проверяли химиотерапию вокруг операции. FOLFOX до и после операции задерживал прогрессирование у подходящих и прооперированных пациентов, но общая выживаемость позднее не различалась. Добавление цетуксимаба было связано с меньшей выживаемостью. После операции химиотерапия задерживала рецидив в JCOG0603, но отдаленная выживаемость не различалась.

EORTC 40983 (364 пациента, резектабельные метастазы в печени): периоперационный FOLFOX4 против одной операции, 3-летняя ВБП 35,4% против 28,1% (ОР 0,79; p=0,058; ITT); отдаленная ОВ, ОР 0,88 (95% ДИ 0,68–1,14). New EPOC (KRAS дикого типа): химиотерапия с цетуксимабом и без него, отдаленная медиана ОВ 55,4 против 81,0 мес. (ОР 1,45). JCOG0603 (гепатэктомия плюс mFOLFOX6 против одной гепатэктомии): 5-летняя БРВ 49,7% против 40,5% (ОР 0,72); 5-летняя ОВ 73,4% против 80,1% (ОР 1,07; 0,73–1,57).

2008 · Пересмотр · Рак эндометрия

Системная лимфаденэктомия: выигрыш в выживаемости не показан

В двух рандомизированных исследованиях проверяли добавление удаления тазовых лимфатических узлов к гистерэктомии у женщин, у которых рак, по-видимому, ограничивался маткой. Дополнительная операция выявила больше поражения узлов в одном исследовании, но ни в одном не показала более длительную выживаемость.

Benedetti Panici (514 подходящих, дооперационная стадия I): 5-летняя БРВ 81,0% против 81,7% и ОВ 85,9% против 90,0% (лимфаденэктомия против отсутствия); ОР смерти 1,20 (95% ДИ 0,70–2,07); метастазы в узлах выявлены у 13,3% против 3,2%. ASTEC (1 408, ITT): ОР по ОВ 1,16 (0,87–1,54), p = 0,31; ОР по ВБР 1,35 (1,06–1,73), p = 0,017 (оба выше 1 в пользу стандартной операции).

2008 · Понимание · Основы

TCGA: первый отчет атласа опухолей (глиобластома, 2008)

Атлас ракового генома (TCGA) начался в 2006 г. как совместная инициатива двух американских институтов. Его первый отчет в 2008 г. описал изменения ДНК в 206 глиобластомах. В течение следующих примерно двенадцати лет программа охарактеризовала более 20 000 образцов опухолей и парной нормальной ткани по 33 типам рака и сделала данные общедоступными.

Пилотный проект TCGA, промежуточный анализ (Nature, 2008): интегративный анализ числа копий ДНК, экспрессии генов и метилирования в 206 глиобластомах, с секвенированием 91; новые роли ERBB2, NF1 и TP53, частые мутации PIK3R1 и связь метилирования промотора MGMT с гипермутаторным фенотипом, обусловленным дефицитом репарации неспаренных оснований, в леченных опухолях. Программа (NCI): начата в 2006 г., более 20 000 первичных образцов рака и парной нормальной ткани, 33 типа рака, более 2,5 петабайта.

2008 · Лечение · Рак желудка и пищеводно-желудочного перехода

REAL-2: оксалиплатин и капецитабин при распр. раке пищевода и желудка

В 2008 году в исследовании британской исследовательской группы, в котором участвовали около тысячи человек с нелеченым распространенным раком пищевода и желудка, в трехкомпонентном режиме заменяли инфузионный фторурацил на пероральный капецитабин, а цисплатин на оксалиплатин. Каждая замена соответствовала критерию не меньшей эффективности исследования; вариант с обеими заменами показал наибольшую медиану выживаемости — 11,2 месяца.

REAL-2, рандомизированное исследование фазы 3 по схеме «два на два»: 1002 пациента, нелеченый распространенный рак пищевода и желудка; эпирубицин с цисплатином или оксалиплатином, с фторурацилом или капецитабином (ECF, ECX, EOF, EOX). Не меньшая эффективность по ОВ: капецитабин против фторурацила ОР 0,86 (95% ДИ 0,80–0,99); оксалиплатин против цисплатина ОР 0,92 (0,80–1,10); граница 1,23. Медиана ОВ 9,9; 9,9; 9,3; 11,2 мес. EOX против ECF ОР 0,80 (0,66–0,97), p = 0,02 (вторичный анализ).

2008 · Понимание · Глиобластома

Мутации IDH1 и IDH2 обнаружены в глиомах

В 2008 году секвенирование генома глиобластомы выявило повторяющиеся изменения гена IDH1: чаще у молодых людей и в большинстве опухолей, развившихся из глиом более низкой степени злокачественности. Работа 2009 года нашла изменения IDH1 или IDH2 в большинстве глиом низкой степени злокачественности, с лучшими исходами; третья показала, что измененный фермент образует необычную молекулу.

Parsons 2008: секвенированы 20 661 ген в 22 образцах глиобластомы; мутации активного центра IDH1 у 12% пациентов, частые у молодых и при большинстве вторичных глиобластом, связаны с большей общей выживаемостью. Yan 2009: IDH1 и IDH2 секвенированы в 445 опухолях ЦНС и 494 опухолях вне ЦНС; мутации аминокислоты 132 IDH1 более чем в 70% астроцитом и олигодендроглиом II и III степени; у опухолей с мутацией исход лучше. Dang 2009: мутантная IDH1 образует 2-гидроксиглутарат.

2008 · Лечение · Рак головы и шеи

EXTREME: цетуксимаб к платине и фторурацилу, первая линия

Людям с плоскоклеточным раком головы и шеи, который вернулся или распространился и по поводу которого лечение на этой стадии еще не проводили, назначали химиотерапию с антителом цетуксимабом или без него. Получавшие цетуксимаб жили в среднем дольше — около десяти месяцев против семи, и рак прогрессировал позже.

Рандомизированное исследование фазы 3, ранее не леченный рецидивирующий или метастатический ПКРГШ (N=442): цисплатин или карбоплатин плюс фторурацил с еженедельным цетуксимабом или без него. Медиана ОВ 10,1 против 7,4 мес. (ОР 0,80; 95% ДИ 0,64–0,99; p = 0,04). Медиана ВБП 5,6 против 3,3 мес. (ОР 0,54; p < 0,001); частота ответа 36% против 20%. Сепсис возник у 9 пациентов при цетуксимабе и у 1 без него. FDA одобрило это показание в первой линии 7 ноября 2011 года.

2008 · Лечение · Множественная миелома

VISTA: добавление бортезомиба к мелфалану с преднизоном в первой линии

У людей с впервые выявленной миеломой, которым нельзя провести высокодозную терапию, добавление бортезомиба к мелфалану с преднизоном увеличило время до прогрессирования болезни и долю ответивших. В обновленном отчете выживаемость при комбинации с бортезомибом была больше. Сообщалось о поражении нервов, в большинстве случаев улучшившемся.

III фаза, n=682, ранее не леченные, не подходящие для высокодозной терапии: VMP против MP, девять 6-недельных циклов. Медиана времени до прогрессирования (первичная конечная точка) 24,0 против 16,6 мес. (ОР 0,48; p<0,001); частичный ответ или лучше 71% против 35%; полный ответ 30% против 4%. Обновленный анализ, медиана наблюдения 36,7 мес.: ОР по ОВ 0,653 (p<0,001); 3-летняя ОВ 68,5% против 54,0%.

2008 · Понимание · Нейробластома и опухоль Вильмса

Классификация и стадирование INRG: единый язык оценки риска

В 2008 г. международная рабочая группа проанализировала исходы у 8 800 детей с нейробластомой и предложила общий способ группировать их по риску до начала лечения с учетом стадии, возраста, биологии опухоли и микроскопической картины. Цель — сделать сопоставимыми исследования из разных регионов. Детская онкологическая группа пересмотрела собственную версию в 2021 г.

INRG: анализ деревьев выживаемости у 8 800 детей, диагностированных в 1990–2002 гг., выявил как наиболее значимые стадию, возраст, гистологическую категорию, степень дифференцировки, статус MYCN, статус 11q и плоидность; возрастной порог 18 месяцев; 16 групп до лечения; 5-летняя БСВ задает риск от очень низкого (выше 85%) до высокого (ниже 50%). INRGSS (L1, L2, M, MS): 5-летняя БСВ 78% при L2 против 90% при L1 (P = 0,0010; 661 пациент). Пересмотр COG 2021 г. (N = 4 832) добавляет сегментарные хромосомные аберрации.

2008 · Деэскалация · Нейробластома и опухоль Вильмса

Нейробластома низкого риска: наблюдение или только операция

С 2008 по 2012 г. три проспективных исследования сообщили о сокращении лечения при нейробластоме низкого риска: наблюдении без химиотерапии или только операции. Выживаемость была высокой в каждом, например 99 из 100 через три года среди младенцев в немецких исследованиях, чьи опухоли наблюдали, и многие опухоли уменьшались самостоятельно. Исследования напрямую не сопоставимы.

Три проспективные нерандомизированные когорты. NB95-S/NB97 (340 подходящих младенцев, без амплификации MYCN): 93 наблюдались с неудаленной опухолью, 3-летняя ОВ 99%, выживаемость без метастазов 94%; регрессия у 44. COG P9641 (915 подходящих): только операция с ограниченной химиотерапией, 5-летняя БСВ 89%, ОВ 97%. COG ANBL00P2 (87 младенцев в возрасте 6 месяцев и младше): 3-летняя БСВ 97,7%, ОВ 100%; 10-летняя БСВ 93,7%, ОВ 98,0%.

2008 · Лечение · Нейробластома и опухоль Вильмса

Европейские исследования: быстрая индукция и бусульфан-мелфалан

Три рандомизированных европейских сравнения проверяли индукцию и высокодозную химиотерапию при нейробластоме высокого риска. Быстрая индукция была связана с лучшей пятилетней бессобытийной выживаемостью в исследовании 1990-х гг., хотя различия через три и десять лет не были значимыми. Бусульфан-мелфалан обеспечил лучшую трехлетнюю бессобытийную выживаемость, чем карбоплатин-этопозид-мелфалан (50% против 38%). Более позднее исследование не выявило разницы между двумя режимами индукции.

Три рандомизации, у каждой свой результат. (1) Быстрая индукция COJEC против стандартной OPEC/OJEC (n=262, 1990–1999): 5-летняя БСВ 30,2% против 18,2% (P=0,022); ОР для 3-летней БСВ 0,86 (95% ДИ 0,66–1,14). (2) HR-NBL1, бусульфан-мелфалан против карбоплатин-этопозид-мелфалан (n=598): 3-летняя БСВ 50% (45–56) против 38% (32–43), P=0,0005. (3) HR-NBL1.5, MSKCC N5 против быстрой COJEC (n=630): 3-летняя БСВ 47% против 44%, P=0,527.

2008 · Понимание · Рак поджелудочной железы

Секвенирование выявило основные пути и подтипы рака ПЖ

В 2008 г. группа секвенировала 24 случая рака поджелудочной железы и обнаружила в среднем около 63 генных изменений на опухоль, сгруппированных в 12 основных путей, измененных в большинстве опухолей. В 2016 г. анализ 456 опухолей описал 10 путей и четыре подтипа по активности генов. Ни один отчет не описывает результата лечения.

Jones 2008 (Science): секвенированы 23 219 транскриптов в 24 случаях рака поджелудочной железы плюс микрочипы числа копий; в среднем 63 генетических изменения, преимущественно точечные мутации, определяющие 12 основных путей, каждый из которых изменен в 67–100% опухолей. Bailey 2016 (Nature): 456 ПДАК, 32 рецидивирующе мутированных гена в 10 путях; четыре экспрессионных подтипа (squamous, pancreatic progenitor, immunogenic, ADEX); squamous описан как неблагоприятный по прогнозу.

2008 · Лечение · Саркомы и гастроинтестинальные стромальные опухоли (ГИСО)

Адъювантный иматиниб после резекции ГИСО: 1 год, затем 3 года

В декабре 2008 г. регулятор США одобрил иматиниб после операции при KIT-положительной ГИСО. В плацебо-контролируемом исследовании 2009 г. при одном годе иматиниба рецидивов было меньше. В исследовании 2012 г. при высоком риске выживаемость без рецидива и общая выживаемость были выше при трех годах, чем при одном. Третье исследование в сравнении с наблюдением не достигло основной конечной точки.

Z9001 (плацебо, 1 год иматиниба; KIT-положительная ГИСО размером не менее 3 см): 1-летняя ВБР 98% против 83%, ОР 0,35 (0,22–0,53). SSG XVIII/AIO (высокий риск; 36 против 12 месяцев): 5-летняя ВБР 65,6% против 47,9%, ОР 0,46 (0,32–0,65); 5-летняя ОВ 92,0% против 81,7%, ОР 0,45 (0,22–0,89). Исследование EORTC (2 года против наблюдения): 5-летняя IFFS 87% против 83%, ОР 0,87, P = 0,31 (окончательный анализ). Ускоренное одобрение FDA 19 декабря 2008 г.; преобразование 31 января 2012 г.

2009 · Понимание · Острый миелоидный лейкоз (включая острый промиелоцитарный лейкоз)

Риск по ELN и классификации ВОЗ/ICC при ОМЛ (2009–2022)

С 2009 г. международные группы экспертов неоднократно обновляли подходы к диагностике острого миелоидного лейкоза и описанию его генетического риска. Рекомендации European LeukemiaNet появились в 2009, 2016 и 2022 гг. В 2022 г. были опубликованы две отдельные классификации миелоидных опухолей: одна от Всемирной организации здравоохранения, другая от международной согласительной группы.

Согласительные документы, данных исследований нет. ELN 2010 (онлайн 2009): обновленные рекомендации по диагностике и ведению, со стандартизированной системой представления цитогенетических и молекулярных данных. ELN 2017: пересмотренные генетические категории, категория ответа на основе МОБ, критерии прогрессирующего заболевания. ELN 2022: пересмотренная классификация генетического риска, критерии ответа и рекомендации по лечению. ВОЗ 2016 пересмотрела классификацию 2008 г. В 2022 г. ICC и 5-е издание ВОЗ опубликованы как отдельные классификации.

2009 · Лечение · Острый миелоидный лейкоз (включая острый промиелоцитарный лейкоз)

Азацитидин и децитабин у пожилых взрослых с ОМЛ

Азацитидин и децитабин сравнивали с традиционным лечением у пожилых взрослых с ОМЛ. Анализ 2009 г. у людей с 20–30% бластов показал медиану выживаемости 24,5 месяца при азацитидине против 16,0 месяца. Более позднее исследование при более чем 30% бластов показало 10,4 против 6,5 месяца, что в первичном сравнении статистически не значимо.

Три рандомизированных сравнения (первое — подгруппа исследования, спланированного при МДС). Подгруппа ОМЛ в AZA-001 (n=113, 20–30% бластов): медиана ОВ 24,5 против 16,0 месяца (ОР 0,47; 95% ДИ 0,28–0,79; P = 0,005). DACO-016 (децитабин, n=485): медиана ОВ 7,7 против 5,0 месяца (ОР 0,85; 95% ДИ 0,69–1,04; P = 0,108). AZA-AML-001 (n=488, >30% бластов): медиана ОВ 10,4 против 6,5 месяца (ОР 0,85; 95% ДИ 0,69–1,03; стратифицированный лог-ранговый P = 0,1009).

2009 · Деэскалация · Острый лимфобластный лейкоз у детей (ОЛЛ)

Лечение ОЛЛ без профилактического краниального облучения

В 2009 г. St Jude сообщила о лечении 498 детей с ОЛЛ без рутинной лучевой терапии головного мозга химиотерапией, подобранной по риску и раннему ответу. Примерно у 3 из 100 в течение пяти лет возник рецидив, ограниченный нервной системой. Сравнение с более ранними пациентами, получавшими лучевую терапию, не было рандомизированным.

St Jude Total Therapy XV: 498 пациентов, подлежащих оценке, интенсивность определялась исходными признаками и МОБ после индукции, профилактического краниального облучения не было. 5-летняя БСВ 85,6% (95% ДИ 79,9–91,3), ОВ 93,5% (89,8–97,2); кумулятивная частота изолированного рецидива в ЦНС 2,7% (1,1–4,3), любого рецидива в ЦНС 3,9% (1,9–5,9). Непрерывная полная ремиссия была длиннее у 71 пациента, которых прежде облучили бы, чем у 56 исторических контролей, получавших облучение (P = 0,04). Total Therapy 16 (598 пациентов): любой рецидив в ЦНС 1,5% (0,5–2,5).

2009 · Лечение · Острый лимфобластный лейкоз у детей (ОЛЛ)

Иматиниб в дополнение к химиотерапии при Ph-положительном ОЛЛ

Иматиниб блокирует аномальный белок BCR-ABL1, обнаруживаемый при лейкозе с филадельфийской хромосомой. Когда дети получали его дольше вместе с интенсивной химиотерапией в исследовании Children's Oncology Group, без рецидива и других событий через три года оставались около восьми из десяти — против примерно одного из трех среди детей, леченных ранее.

COG AALL0031 (нерандомизированное; N = 92 с Ph+ ОЛЛ, возраст 1–21): иматиниб 340 мг/м2/сут с интенсивной химиотерапией в пяти когортах с нарастающей экспозицией. Когорта 5 (280 дней, n = 50): 3-летняя БСВ 80% (95% ДИ 64–90%) против 35% в исторических контролях (P < 0,0001). EsPhALL2004 рандомизировало пациентов с хорошим риском: 4-летняя БРВ 72,9% против 61,7% с иматинибом и без него (p = 0,24; ОР любого события с поправкой на МОБ 0,63; 95% ДИ 0,28–1,41).

2009 · Лечение · Рак эндометрия

LAP2 и LACE: лапароскопическая и открытая операция при раке матки

В двух крупных рандомизированных исследованиях сравнили малоинвазивную (лапароскопическую) и открытую операцию при раке матки. При малоинвазивной операции в первых отчетах меньше осложнений и короче пребывание в стационаре. В исследовании I стадии через 4,5 года без рецидива и новой опухоли жили 81–82 из 100 женщин в каждой группе. Более крупное исследование не достигло заранее заданной границы по рецидивам.

GOG LAP2 (2 616 женщин, клиническая стадия I–IIA, 2:1 лапароскопия против лапаротомии): умеренные и тяжелые послеоперационные нежелательные явления 14% против 21% (p < 0,0001); не меньшая эффективность по безрецидивному интервалу не подтверждена (ОР 1,14; верхняя 95% граница 1,46); 3-летний рецидив 11,4% против 10,2%. LACE (760 женщин, эндометриоидный рак I стадии): 4,5-летняя БРВ 81,6% (TLH) против 81,3% (TAH), эквивалентность достигнута (граница 7%).

2009 · Лечение · Глиобластома

Бевацизумаб одобрен при прогрессирующей глиобластоме по частоте ответа

В мае 2009 года американский регулятор дал ускоренное одобрение бевацизумабу при глиобластоме, прогрессировавшей после предыдущего лечения. Решение опиралось на то, у скольких опухолей на снимках отмечено уменьшение, а не на выживаемость. В рандомизированном исследовании II фазы у 167 человек ответ был примерно у 28 из 100 получавших один бевацизумаб.

Ускоренное одобрение FDA (BLA 125085, дополнение 169; 5 мая 2009 года) при глиобластоме с прогрессированием после предшествующей терапии. Подтверждающее исследование II фазы BRAIN (n=167, рандомизированное, несравнительное; бевацизумаб 10 мг/кг отдельно или с иринотеканом): ЧОО по независимой оценке 28,2% против 37,8%, 6-месячная ВБП 42,6% против 50,3%, медиана ОВ 9,2 против 8,7 мес. Традиционное одобрение последовало 5 декабря 2017 года (дополнение 319).

2009 · Лечение · Рак почки (почечно-клеточный рак)

Одобрение пазопаниба (2009); COMPARZ сравнивает его с сунитинибом

Пазопаниб, ежедневная таблетка, задерживал прогрессирование по сравнению с плацебо у людей с распространенным раком почки (медиана 9,2 мес. против 4,2). В последующем прямом сравнении у 1 110 человек он сдерживал рак примерно так же, как сунитиниб; побочные эффекты и показатели качества жизни у двух препаратов различались.

Плацебо-контролируемое исследование III фазы (2:1; 435 пациентов, 54% ранее не получавших лечения): медиана ВБП 9,2 против 4,2 мес., ОР 0,46 (95% ДИ 0,34–0,62; p<0,0001); ЧОО 30% против 3%. COMPARZ (N=1 110, светлоклеточный, первая линия, не меньшая эффективность): ВБП по независимой оценке ОР 1,05 (95% ДИ 0,90–1,22), в пределах границы (верхняя граница ниже 1,25); ОР для ОВ 0,91 (95% ДИ 0,76–1,08).

2009 · Лечение · Рак легкого

IPASS: гефитиниб против химиотерапии по мутации EGFR (2009)

В IPASS гефитиниб в таблетках сравнили с химиотерапией как первым лечением у восточноазиатских людей с аденокарциномой легкого, которые никогда не курили или курили мало. В целом гефитиниб отсрочил прогрессирование сильнее химиотерапии, и результат зависел от гена EGFR опухоли: он помогал людям с мутацией EGFR и был хуже химиотерапии у людей без нее.

IPASS (гефитиниб 609, карбоплатин + паклитаксел 608), нелеченая распространенная аденокарцинома легкого, восточноазиатские некурящие или бывшие малокурящие. 12-месячная ВБП 24,9% против 6,7%; ОР в ITT 0,74 (95% ДИ 0,65–0,85; P<0,001). Подгруппа с мутацией EGFR (n=261): ОР 0,48 (0,36–0,64). Подгруппа без мутации (n=176): ОР прогрессирования или смерти при гефитинибе 2,85 (2,05–3,98).

2009 · Понимание · Меланома

Стадирование меланомы AJCC: версия 2009 г. и восьмое издание 2017 г.

Стадирование меланомы группирует людей по толщине опухоли, изъязвлению, распространению на лимфатические узлы и на другие органы, чтобы оценить прогноз и направить лечение. Пересмотр 2009 г. опирался на базу данных десятков тысяч пациентов; восьмое издание добавило более крупную базу данных и изменило категории тонкой меланомы, подгруппы стадии III и категорию метастазов в головной мозг.

Версия 2009 г. (Balch, JCO): многофакторный анализ 30 946 пациентов со стадиями I–III и 7972 со стадией IV; толщина, митотический индекс и изъязвление преобладали при локализованном заболевании; митотический индекс заменил уровень инвазии для T1b; любое микроскопическое поражение лимфатических узлов — стадия III. восьмое издание (Gershenwald 2017): более 46 000 пациентов со стадиями I–III; T1a менее 0,8 мм без изъязвления, T1b 0,8–1,0 мм; у стадии III четыре подгруппы; новая категория M1d для метастазов в ЦНС.

2009 · Лечение · Злокачественная мезотелиома

Перитонеальная мезотелиома: циторедуктивная операция с HIPEC

Регистр из 405 человек с диффузной перитонеальной мезотелиомой, леченных в нескольких центрах операцией по удалению видимой опухоли (у 92% также проводили гипертермическую химиотерапию в брюшной полости), показал медиану выживаемости 53 мес.; 60% были живы через три года и 47% через пять. Он описывает отобранных пациентов и не был рандомизированным сравнением.

Многоцентровый регистр, 405 пациентов с диффузной злокачественной перитонеальной мезотелиомой (79% эпителиальный тип; средний возраст 50 лет): циторедуктивная операция с HIPEC у 372 (92%). Наблюдение завершено у 401. Медиана ОВ 53 мес. (1–235 как напечатано); 3- и 5-летняя выживаемость 60% и 47%. Осложнения 3–4-й степени 31% (127); 9 периоперационных смертей (2%). Эпителиальный подтип, отсутствие метастазов в узлах, CC-0 или CC-1 и HIPEC были связаны с большей выживаемостью в многофакторном анализе. Наблюдательное исследование.

2009 · Деэскалация · Рак предстательной железы

Когорта активного наблюдения с отсроченным вмешательством (Клотц)

Один академический центр наблюдал почти тысячу мужчин с раком предстательной железы благоприятного или промежуточного риска, предлагая лечение, только если ПСА быстро рос или обследование показывало прогрессирование. Через пятнадцать лет более девяти из десяти не умерли от рака предстательной железы, а чуть больше половины всё ещё не нуждались в лечении.

Проспективная одногрупповая когорта (n=993; благоприятный или промежуточный риск), исходно выжидательный подход; вмешательство предлагали при времени удвоения ПСА менее 3 лет, прогрессировании по баллам Глисона или клиническом прогрессировании. Медиана наблюдения от первой биопсии среди выживших 6,4 года; 15 смертей (1,5%) от рака предстательной железы. Причинно-специфическая выживаемость 98,1% через 10 и 94,3% через 15 лет; без лечения оставались 75,7%, 63,5% и 55,0% через 5, 10 и 15 лет. В отчете 2010 года (450 мужчин) 30% переклассифицированы в группу более высокого риска.

2009 · Выявление · Рак предстательной железы

Скрининг РПЖ: исследования ERSPC, PLCO и Goteborg (2009–2010)

В 2009 г. два крупных исследования задали вопрос, снижает ли скрининг ПСА смертность от рака предстательной железы. Европейское исследование сообщило о меньшем числе смертей при скрининге; американское не выявило четкого различия, и многие мужчины в его группе сравнения тоже обследовались. Шведское исследование сообщило о меньшем числе смертей в 2010 г. Во всех трех при скрининге диагностировали больше раков.

ERSPC (основная возрастная группа 55–69 лет, n=162 243; медиана 9 лет): отношение частот смерти от рака предстательной железы 0,80 (95% ДИ 0,65–0,98). PLCO (76 693 мужчины; ежегодный ПСА 6 лет; наблюдение 7 лет): 1,13 (0,75–1,70); ПСА в контрольной группе 40% в 1-й год и 52% в 6-й. Goteborg-1 (20 000 мужчин; ПСА каждые 2 года; медиана 14 лет): 0,56 (0,39–0,82). Дизайн, интервалы и наблюдение различаются; прямое сравнение некорректно.

2009 · Лечение · Рак прямой кишки

MRC CR07: короткий курс лучевой терапии против селективной ХЛТ

В исследовании с участием 1 350 человек с операбельным раком прямой кишки неделя лучевой терапии перед операцией сравнивалась с операцией первым этапом, после которой химиолучевую терапию добавляли только при вовлечении края резекции. Через три года местный рецидив оценивался примерно у 4 из 100 человек после предоперационной лучевой терапии и примерно у 11 из 100 после первичной операции.

CR07/C016: рандомизированы 1350 человек, анализ ITT; 5 × 5 Гр до операции против первичной операции с химиолучевой терапией только при вовлечении циркулярного края резекции. Первичная конечная точка — местный рецидив: ОР 0,39 (95% ДИ 0,27–0,58; p < 0,0001); 3-летние показатели 4,4% против 10,6%. БРВ: ОР 0,76 (0,62–0,94), через 3 года 77,5% против 71,5%. ОВ: ОР 0,91 (0,73–1,13; p = 0,40). ОР приведены для предоперационной лучевой терапии; медиана наблюдения за выжившими 4 года.

2009 · Понимание · Герминогенные опухоли яичка

Полногеномные исследования связали KITLG и другие локусы с ГОЯ

В 2009 г. две исследовательские группы опубликовали полногеномные сканирования, сравнивающие ДНК людей с герминогенными опухолями яичка и контрольных лиц. Обе нашли частые наследуемые варианты, связанные с повышенным риском, включая варианты в KITLG или рядом с ним — геном лиганда рецептора KIT — и район на хромосоме 5.

Два полногеномных исследования ассоциаций «случай — контроль», Nat Genet 2009. Rapley et al. (открытие в Великобритании 730 случаев, 1 435 контролей; репликация 571 случай, 1 806 контролей): ОШ на аллель 2,55 (95% ДИ 2,05–3,19) на хромосоме 12, где сигнал может объясняться KITLG; 1,37 (1,19–1,58) на хромосоме 5; 1,50 (1,28–1,75) на хромосоме 6. Kanetsky et al. (открытие 277 случаев, 919 контролей; ОШ при репликации): KITLG 3,08 (2,29–4,13); 5q31.3 1,37 (1,14–1,64).

2009 · Понимание · Рак щитовидной железы

Руководства ATA: ведение с учетом риска, 2009–2025

Американская тиреоидная ассоциация пересматривала свои руководства по ведению дифференцированного рака щитовидной железы в 2009, 2015 и 2025 гг. В тексте 2015 г. сказано, что версия 2009 г. предлагала трехуровневую систему риска рецидива; руководство 2025 г. делит средний уровень на два.

Руководства — это консенсусные рекомендации, а не результаты исследований. ATA 2009 (Thyroid): пересмотр, охватывающий узлы и дифференцированный рак щитовидной железы. ATA 2015: указано, что версия 2009 г. предлагала трехуровневую клинико-патологическую стратификацию риска (низкий, промежуточный, высокий риск рецидива), и предложены изменения, требующие валидации. ATA 2025: только ДРЩЖ; рекомендация 28 рекомендует систему стратификации риска ATA 2025 г. для структурного рецидива или персистенции, с делением промежуточной категории на две.

2010 · Пересмотр · Острый миелоидный лейкоз (включая острый промиелоцитарный лейкоз)

Гемтузумаб озогамицин: одобрен в 2000, отозван в 2010, вернулся в 2017

Гемтузумаб озогамицин соединяет антитело с цитотоксическим препаратом. В США его одобрили в 2000 г. для пожилых людей с рецидивом ОМЛ. В 2010 г. по просьбе FDA держатель регистрации начал отзыв препарата после того, как обязательное исследование не показало выигрыша в выживаемости при добавлении к химиотерапии. Новое разрешение последовало в 2017 г. для впервые диагностированного и рецидивирующего заболевания.

Ускоренное одобрение FDA 17 мая 2000 г. (CD33-положительный ОМЛ в первом рецидиве, возраст 60 лет и старше; три исследования II фазы, 142 пациента). SWOG S0106 (637 включены; даунорубицин–цитарабин с GO или без): ПР 69% против 70% (P = 0,59); 5-летняя ОВ 46% против 50% (P = 0,85). FDA запросило отзыв 21 мая 2010 г. ALFA-0701 (n=280, возраст 50–70, фракционированно 3 мг/м2): 2-летняя БСВ 40,8% против 17,1% (ОР 0,58; 95% ДИ 0,43–0,78). Новая BLA одобрена 1 сентября 2017 г.

2010 · Выявление · Рак анального канала

Вакцина против ВПЧ: рак анального канала и AIN в показаниях (FDA 2010)

22 декабря 2010 г. регулятор США добавил в инструкцию Gardasil профилактику анального предрака (AIN) и рака анального канала, вызванных ВПЧ 16 и 18, для возраста от 9 до 26 лет. Основанием было рандомизированное исследование у 602 молодых мужчин, имеющих половые контакты с мужчинами: при вакцинации анальных предраков выявлено меньше; все проанализированные случаи были предраком.

FDA одобрило дополнение к Gardasil 22 дек. 2010 г. по данным анального подисследования V501-020 (NEJM, 2011): 602 мужчины, имеющих половые контакты с мужчинами, 16–26 лет, рандомизированы на четырехвалентную вакцину или плацебо. Эффективность против AIN, связанной с ВПЧ 6/11/16/18: 50,3% (95% ДИ 25,7–67,2) «по назначенному лечению», 77,5% (39,6–93,3) «согласно протоколу»; против AIN 2-й или 3-й степени: 54,2% (18,0–75,3) и 74,9% (8,8–95,4).

2010 · Лечение · Рак желчевыводящих путей

ABC-02: цисплатин с гемцитабином против одного гемцитабина

У 410 человек с местнораспространенным или метастатическим раком желчевыводящих путей гемцитабин с цисплатином сравнили с одним гемцитабином. Медиана выживаемости составила около 12 месяцев при комбинации и около 8 месяцев при одном гемцитабине. Побочные эффекты были сходными, кроме более частого снижения числа нейтрофилов при комбинации.

ABC-02 (фаза 3, N=410; холангиокарцинома, рак желчного пузыря или ампулы): цисплатин + гемцитабин (n=204) против гемцитабина (n=206). Медиана ОВ 11,7 против 8,1 мес., ОР 0,64 (95% ДИ 0,52–0,80), p < 0,001; медиана ВБП 8,0 против 5,0 мес. (p < 0,001). BT22 (Япония, рандомизированная фаза 2, проанализированы 83): медиана ОВ 11,2 против 7,7 мес., ОР 0,69 (95% ДИ 0,42–1,13), p = 0,139.

2010 · Лечение · Острый лимфобластный лейкоз у детей (ОЛЛ)

Митоксантрон при первом рецидиве и ТОТ перед ТГСК при ОЛЛ у детей

В исследовании в Великобритании, Ирландии, Австралии и Новой Зеландии у детей с первым рецидивом, получавших на индукции митоксантрон вместо идарубицина, результаты через три года были лучше, и рандомизацию остановили досрочно. В более позднем международном исследовании у детей в ремиссии перед трансплантацией стволовых клеток тотальное облучение тела дало лучшую выживаемость и меньше рецидивов, чем кондиционирование химиотерапией.

ALL R3 (открытое РКИ, первый рецидив, 216 рандомизированы, трансплантация по МОБ): индукция митоксантроном против идарубицина, 3-летняя ВБП 64,6% против 35,9% (p = 0,0004), 3-летняя ОВ 69,0% против 45,2% (p = 0,004). FORUM (исследование III фазы не меньшей эффективности, полная ремиссия перед трансплантацией, 54% в первой ремиссии; 212 ТОТ против 201 химиокондиционирования): 2-летняя ОВ 91% (95% ДИ 86–95) при ТОТ с этопозидом против 75% (95% ДИ 67–81) (p < 0,0001); частота рецидивов 12% против 33%.

2010 · Лечение · Хронический лимфолейкоз

CLL8: ритуксимаб добавлен к флударабину и циклофосфамиду

В рандомизированном исследовании 817 человек с нелеченым ХЛЛ, способных перенести интенсивное лечение, добавление антитела ритуксимаба к химиотерапии флударабином и циклофосфамидом оказалось полезным. Через три года после рандомизации без прогрессирования были 65 из 100 против 45 из 100 при одной химиотерапии, а живы — 87 из 100 против 83 из 100.

CLL8 (NCT00281918): открытое исследование III фазы при нелеченом CD20-положительном ХЛЛ у физически сохранных пациентов 30–81 года; FC с ритуксимабом или без него, шесть курсов; n = 817, ITT, первичная конечная точка — ВБП. Через 3 года ВБП 65% против 45% (ОР 0,56; 95% ДИ 0,46–0,69; p < 0,0001); ОВ 87% против 83% (ОР 0,67; 0,48–0,92; p = 0,01). Нейтропения 3–4-й степени 34% против 21%. FDA одобрило ритуксимаб с FC 18 февраля 2010 г.

2010 · Деэскалация · Хронический миелоидный лейкоз

STIM: отмена иматиниба после устойчивого молекулярного ответа

В 2010 г. французские исследователи сообщили, что происходило, когда 100 человек с ХМЛ, у которых болезнь не определялась не менее двух лет, прекратили прием иматиниба. Из 69 наблюдавшихся в течение года примерно двое из пяти оставались в ремиссии без лечения; почти все рецидивы возникли в течение шести месяцев, и у всех рецидивировавших ответ восстановился при возобновлении иматиниба.

STIM (NCT00478985): проспективное нерандомизированное исследование в 19 французских учреждениях; иматиниб отменен у 100 пациентов с неопределяемыми транскриптами BCR-ABL после более чем 2 лет лечения. Промежуточный анализ (69 пациентов, наблюдение 12 мес.): сохранение полной молекулярной ремиссии через 12 мес. — 41% (95% ДИ 29–52); рецидив у 42, у 40 — до 6 мес.; у всех ответ на возобновление иматиниба. Итоговый анализ (медиана 77 мес.): выживаемость без молекулярного рецидива 38% (95% ДИ 29–47) через 60 мес.

2010 · Лечение · Хронический миелоидный лейкоз

DASISION и ENESTnd: ИТК второго поколения в первой линии

В 2010 г. два рандомизированных исследования сравнили дазатиниб и нилотиниб с иматинибом как первое лечение ХМЛ в хронической фазе. Через 12 месяцев у большего числа людей, получавших любой новый препарат, в костном мозге не было клеток с филадельфийской хромосомой и у большего числа был большой молекулярный ответ. В том же году регулятор США одобрил оба препарата при впервые выявленном ХМЛ.

DASISION (n=519): подтвержденный CCyR к 12 мес. 77% при приеме дазатиниба 100 мг в сутки против 66% при приеме иматиниба 400 мг (p = 0,007); БМО 46% против 28% (p < 0,0001). ENESTnd (n=846): БМО через 12 мес. (первичная точка) 44% (нилотиниб 300 мг дважды в сутки), 43% (400 мг дважды в сутки) против 22% (иматиниб), p < 0,001; CCyR к 12 мес. 80%, 78% против 65%. Отдельные исследования с разными первичными конечными точками, друг с другом не сравниваются.

2010 · Пересмотр · Рак ободочной кишки

Адъювантные бевацизумаб и цетуксимаб при раке ободочной кишки

В четырех крупных рандомизированных исследованиях к химиотерапии на основе оксалиплатина после операции по поводу рака ободочной кишки добавляли таргетный препарат, бевацизумаб или цетуксимаб. Ни одно не улучшило безрецидивную выживаемость. В одном исследовании авторы отметили данные по общей выживаемости, позволяющие предположить возможный вред бевацизумаба, а цетуксимаб добавил побочные эффекты. Оба препарата помогали при распространенной болезни — это другая ситуация.

Адъювантная терапия рака ободочной кишки, первичная конечная точка — БРВ. NSABP C-08 (бевацизумаб + mFOLFOX6; проанализированы 2672): ОР 0,89 (95% ДИ 0,76–1,04), p=0,15. AVANT (рандомизированы 3451; первичный анализ при III стадии): ОР 1,17 (0,98–1,39) бевацизумаб-FOLFOX4 и 1,07 (0,90–1,28) бевацизумаб-XELOX против FOLFOX4; ОР ОВ 1,27 (1,03–1,57) для бевацизумаб-FOLFOX4. N0147 (KRAS дикого типа, mFOLFOX6 с цетуксимабом или без): 3-летняя БРВ 71,5% с ним против 74,6% без, ОР 1,21 (0,98–1,49). PETACC-8 (KRAS экзона 2 дикого типа, 1602): ОР 1,05 (0,85–1,29).

2010 · Лечение · Рак ободочной кишки

Анти-EGFR первой линии и расширенное тестирование RAS (PRIME, FIRE-3)

У людей с нелеченым метастатическим раком кишечника добавление к химиотерапии антитела к рецептору EGF было связано с лучшими исходами, когда в опухоли не было изменений в генах RAS, а не когда они были. В анализе RAS одного из исследований медиана выживаемости с панитумумабом была примерно на шесть месяцев больше. Тестирование расширили с экзона 2 гена KRAS до KRAS и NRAS.

PRIME (n=1 183, FOLFOX4 с панитумумабом или без): KRAS дикого типа, медиана ВБП 9,6 против 8,0 мес. (ОР 0,80; 95% ДИ 0,66–0,97); проспективно-ретроспективный анализ RAS дикого типа (512), медиана ОВ 26,0 против 20,2 мес. (ОР 0,78; 0,62–0,99). Другие мутации RAS (17% опухолей KRAS экзона 2 дикого типа) связаны с худшими исходами при панитумумабе. FIRE-3 (FOLFIRI, KRAS экзона 2 дикого типа), цетуксимаб против бевацизумаба: ответ 62,0% против 58,0% (первичная точка, p=0,18); медиана ОВ 28,7 против 25,0 мес. (ОР 0,77, не первичная).

2010 · Выявление · Рак ободочной кишки

Скрининговые исследования гибкой сигмоидоскопии

В четырех рандомизированных исследованиях (Великобритания, Италия, США, Норвегия) предлагали гибкую сигмоидоскопию (осмотр нижних отделов кишечника) или не предлагали скрининг. Во всех четырех в приглашенной группе было меньше раков кишечника. Смертность от него значимо снизилась в трех; итальянское различие значимым не было. Позднее норвежские данные показали снижение у мужчин, малый эффект или его отсутствие у женщин.

Смертность от колоректального рака по рандомизированным группам в четырех исследованиях сигмоидоскопии: Великобритания, однократная, ОР 0,69 (95% ДИ 0,59–0,82), медиана 11,2 года; NORCCAP, ОР 0,73 (0,56–0,94); PLCO (повторный скрининг), относительный риск 0,74 (0,63–0,87); SCORE, относительный риск 0,78 (0,56–1,08, незначимо). PLCO, смерть от дистального рака: относительный риск 0,50, от проксимального 0,97. NORCCAP через 14,8 года: мужчины ОР 0,63 (0,47–0,83), женщины 1,01 (0,77–1,33).

2010 · Выявление · Рак ободочной кишки

Частота выявления аденом и интервальный рак после колоноскопии

Исследования скрининговой колоноскопии показали, что колоректальный рак, диагностированный после колоноскопии (интервальный рак), реже встречался у пациентов эндоскопистов, которые чаще находили аденомы. В одном крупном исследовании в системе здравоохранения у пациентов врачей с самой высокой частотой выявления риск интервального рака был примерно вдвое ниже, чем у пациентов врачей с самой низкой. Это наблюдательные данные, а не результаты исследований.

Наблюдательные когорты, связывающие частоту выявления аденом (ADR) эндоскописта с интервальным раком, не исследования. Kaminski 2010: 186 эндоскопистов, 45 026 участников, 42 интервальных рака; ADR ниже 11,0% против 20,0% и выше, ОР 10,94 (95% ДИ 1,37–87,01); частота интубации слепой кишки не была связана. Corley 2014: 314 872 колоноскопии, 136 гастроэнтерологов; высший против низшего квинтиля ADR, ОР интервального рака 0,52 (0,39–0,69), с летальным исходом 0,38 (0,22–0,65); на 1,0% прироста ADR ОР 0,97.

2010 · Деэскалация · Рак эндометрия

PORTEC-2: брахитерапия влагалища вместо лучевой терапии таза

У женщин с ранним раком эндометрия высокого промежуточного риска сравнили облучение, проводимое только внутри влагалища, с лучевой терапией всего таза. Рецидивы во влагалище были редкими и сходными в обеих группах, а кишечные побочные эффекты при влагалищном лечении встречались реже. При десятилетнем наблюдении после влагалищного лечения отмечено больше рецидивов в области таза.

Открытое исследование не меньшей эффективности (427 женщин, стадия I или IIA, высокий промежуточный риск): брахитерапия влагалища (VBT) против EBRT таза. Первичная конечная точка — 5-летняя частота рецидивов во влагалище 1,8% (95% ДИ 0,6–5,9) против 1,6% (0,5–4,9); ОР 0,78 (0,17–3,49); граница не меньшей эффективности 6%. Острая желудочно-кишечная токсичность 1–2-й степени 12,6% против 53,8%. Через 10 лет: рецидив во влагалище 3,4% против 2,4% (p = 0,55); рецидив в области таза 6,3% против 0,9% (p = 0,004).

2010 · Лечение · Рак желудка и пищеводно-желудочного перехода

ToGA: трастузумаб с химиотерапией при HER2-положительном раке желудка

В 2010 году крупное международное исследование показало, что добавление антитела трастузумаб к химиотерапии увеличило медиану выживаемости примерно с 11 до примерно 14 месяцев при распространенном раке желудка или пищеводно-желудочного перехода, в опухолях которого есть белок HER2. Европейские и американские регуляторные органы одобрили такое применение в 2010 году.

ToGA, открытое исследование фазы 3: 594 пациента с HER2-положительным (ИГХ или FISH) распространенным раком желудка или ПЖП рандомизированы 1:1 на капецитабин или фторурацил с цисплатином с трастузумабом или без него. Первичный анализ (584 получили лечение): медиана ОВ 13,8 против 11,1 мес., ОР 0,74 (95% ДИ 0,60–0,91), p = 0,0046. Нежелательные явления 3-й или 4-й степени 68% против 68%; кардиальные нежелательные явления 6% против 6%.

2010 · Понимание · Глиобластома

Подтипы глиобластомы по экспрессии и ландшафт соматических изменений

В 2010 году, опираясь на каталог Атласа ракового генома, исследователи разделили глиобластомы на четыре подтипа по активности генов и сообщили, что ответ на агрессивное лечение различается между ними. Анализ более 500 опухолей в 2013 году описал дополнительные изменения генов, в том числе в промоторе TERT.

Verhaak 2010 (данные TCGA): классификация по экспрессии на проневральный, нейральный, классический и мезенхимальный подтипы; нарушения EGFR, NF1 и PDGFRA/IDH1 определяли классический, мезенхимальный и проневральный подтипы; ответ на агрессивную терапию различался по подтипам: наибольший в классическом, отсутствовал в проневральном. Brennan 2013: более 500 глиобластом; мутации промотора TERT коррелировали с экспрессией мРНК; преимущество проневрального подтипа по выживаемости объяснено G-CIMP; метилирование MGMT может быть предиктивным только в классическом подтипе.

2010 · Понимание · Рак головы и шеи

ВПЧ-статус опухоли — сильный независимый прогностический фактор

Ретроспективный анализ людей с раком ротоглотки III или IV стадии, лечившихся в исследовании химиолучевой терапии, показал, что при ВПЧ-положительных опухолях результаты были значительно лучше: через три года были живы около восьми из десяти, против примерно шести из десяти при ВПЧ-отрицательных. Анализ не проверял возможность менее интенсивного лечения.

Ретроспективный анализ по ВПЧ-статусу плоскоклеточного рака ротоглотки III или IV стадии в RTOG 0129 (лучевая терапия с ускоренным и стандартным фракционированием, оба режима с цисплатином). ВПЧ-положительные: 206 из 323 (63,8%). 3-летняя ОВ 82,4% против 57,1% (p < 0,001); скорректированное ОР смерти 0,42 (95% ДИ 0,27–0,66); медиана наблюдения 4,8 года. Рекурсивное разбиение (ВПЧ-статус, пачко-годы, стадии T и N) определило группы низкого, промежуточного и высокого риска.

2010 · Деэскалация · Лимфома Ходжкина

HD10: меньше циклов и ниже доза при ранней благоприятной ЛХ

В немецком исследовании HD10 1370 человек с ранней стадией лимфомы Ходжкина и благоприятным прогнозом получили четыре или два цикла ABVD, а затем лучевую терапию в дозе 30 или 20 Гр. Ни схемы химиотерапии, ни дозы облучения значимо не различались, и авторы сочли два цикла плюс 20 Гр столь же эффективными и менее токсичными, чем четыре плюс 30.

GHSG HD10 (Engert 2010): 1370 пациентов, ранняя благоприятная лимфома Ходжкина, рандомизированы на 4 или 2 цикла ABVD, затем лучевая терапия вовлеченных полей 30 или 20 Гр. Первичная конечная точка — ВБНЛ. 5-летняя ВБНЛ 93,0% (95% ДИ 90,5–94,8) при 4 циклах против 91,1% (88,3–93,2) при 2 (p = 0,39); ОВ p = 0,61. Доза облучения 20 против 30 Гр: ВБНЛ p = 1,00, ОВ p = 0,61. Токсичность наибольшая при 4 циклах плюс 30 Гр.

2010 · Лечение · Рак почки (почечно-клеточный рак)

EORTC 30904: органосохраняющая операция против радикальной нефрэктомии

Исследователи случайным образом распределили 541 человека с небольшими опухолями почки на операцию с сохранением части почки или на удаление всей почки. Примерно через девять лет выживаемость в основном анализе была ниже после органосохраняющей операции, хотя от рака почки умерли немногие. Исследование закрыли досрочно, и не меньшую эффективность по выживаемости оно не показало.

EORTC-GU 30904, рандомизированное исследование III фазы на не меньшую эффективность, досрочно закрытое из-за низкого набора: 541 пациент с одиночными опухолями T1–T2 N0 M0 размером 5 см и менее и нормальной контралатеральной почкой; органосохраняющая операция (n=268) против радикальной нефрэктомии (n=273). Медиана наблюдения 9,3 года; ITT, 10-летняя ОВ 75,7% против 81,1% (ОР 1,50; 95% ДИ 1,03–2,16); не меньшая эффективность не показана (p=0,77). 12 из 117 смертей были от рака почки.

2010 · Лечение · Рак легкого

SBRT при функционально неоперабельном раннем раке легкого (RTOG 0236)

В североамериканском исследовании II фазы фокусированную высокодозную лучевую терапию в три сеанса проводили 55 пациентам, подлежавшим оценке, с ранним раком легкого менее 5 см, которым нельзя было выполнить операцию. Через три года, по оценке, у 98 из 100 не было неудачи лечения облученной опухоли, а 56 из 100 были живы. У части пациентов отмечались серьезные побочные эффекты.

RTOG 0236, фаза 2: включено 59, оценимо 55 (44 T1, 11 T2); функционально неоперабельный периферический НМРЛ T1–T2N0M0; SBRT 18 Гр × 3 (54 Гр). Медиана наблюдения 34,4 мес. Через 3 года: контроль первичной опухоли 97,6% (95% ДИ 84,3–99,7), первичной опухоли и пораженной доли 90,6%, локорегионарный контроль 87,2%, БРВ 48,3%, ОВ 55,8%; медиана ОВ 48,1 мес. События 3-й степени 12,7%, 4-й степени 3,6%, 5-й степени нет. Один режим, группы сравнения нет.

2010 · Лечение · Рак легкого

Кризотиниб при ALK-положительном раке легкого (2010–2014)

В 2010 году исследование кризотиниба, таблеток, блокирующих белок ALK, показало уменьшение опухоли более чем у половины из 82 человек, чей рак легкого нес перестройку ALK. FDA США одобрило его в 2011 году на основании частоты ответа, а рандомизированные исследования позже показали большее время без прогрессирования, чем при химиотерапии.

Kwak 2010 (одногрупповая расширенная когорта, n=82 с ALK-положительным раком): ЧОО 57%; расчетная 6-месячная ВБП 72%. PROFILE 1007 (n=347, ранее леченные): медиана ВБП 7,7 против 3,0 мес., ОР 0,49 (0,37–0,64). PROFILE 1014 (n=343, нелеченый неплоскоклеточный): медиана ВБП 10,9 против 7,0 мес. (независимая оценка), ОР 0,45 (0,35–0,60); ОР ОВ 0,82 (0,54–1,26).

2010 · Лечение · Неходжкинские лимфомы (диффузная В-крупноклеточная и фолликулярная лимфомы)

CORAL: R-ICE и R-DHAP перед трансплантацией при рецидиве ДВККЛ

В исследовании сравнили два режима химиотерапии с ритуксимабом, применяемых, чтобы взять рецидивировавшую лимфому под контроль перед трансплантацией стволовых клеток. Ответ был сходным, около 63 из 100 при каждом режиме, а выживаемость значимо не различалась. Исходы были хуже, когда лимфома рецидивировала рано или уже лечилась ритуксимабом.

CORAL: CD20-положительная ДВККЛ при первом рецидиве или рефрактерная, рандомизация на R-ICE (n=202) или R-DHAP (n=194), медиана возраста 55 лет. Общий ответ после трех циклов 63,5% против 62,8%; первичная конечная точка (ответ с поправкой на мобилизацию) 52,3% против 54,5%; 3-летняя БСВ 26% против 35% (p = 0,6). В обеих группах вместе 3-летняя БСВ 21% при прежнем лечении ритуксимабом против 47% без него. Поддерживающая терапия ритуксимабом после аутоТГСК, ритуксимаб против наблюдения: 4-летняя БСВ 52% против 53% (p = 0,7).

2010 · Лечение · Неходжкинские лимфомы (диффузная В-крупноклеточная и фолликулярная лимфомы)

PRIMA: два года поддерживающего ритуксимаба после индукции (2010)

У людей с нелеченой фолликулярной лимфомой, ответивших на ритуксимаб с химиотерапией, еще два года ритуксимаба каждые восемь недель снизили вероятность прогрессирования: примерно три из четырех были без прогрессирования при медиане наблюдения три года против примерно трех из пяти при наблюдении. Инфекции и другие серьезные побочные эффекты были чаще.

Открытое исследование фазы 3 (включено 1 217; рандомизированы 1 019 ответивших, 505 на поддерживающий ритуксимаб и 513 на наблюдение). Медиана наблюдения 36 мес.: ВБП 74,9% против 57,6% (ОР 0,55; 95% ДИ 0,44–0,68; p < 0,0001). ОР для ОВ 0,87 (95% ДИ 0,51–1,47). Нежелательные явления 3–4-й степени 24% против 17%; инфекции 2–4-й степени 39% против 24%.

2010 · Лечение · Меланома

Ипилимумаб: исследования ОВ с анти-CTLA-4 и одобрение FDA (2010–2011)

Ипилимумаб — антитело, снимающее тормоз с Т-клеток, — изучался в двух крупных исследованиях. При ранее леченной метастатической меланоме он был связан с более длительной выживаемостью, чем контроль вакциной, а при нелеченой болезни — с более длительной выживаемостью при добавлении к дакарбазину. FDA одобрило его в марте 2011 г. Возникали тяжелые иммуноопосредованные побочные эффекты.

MDX010-20 (n=676, ранее леченные, HLA-A*0201-положительные): медиана ОВ 10,0 против 6,4 месяца для ипилимумаба 3 мг/кг с gp100 против одного gp100 (ОР 0,68; p < 0,001); один ипилимумаб 10,1 месяца (ОР 0,66; p = 0,003). CA184-024 (n=502, без предшествующего лечения): ипилимумаб 10 мг/кг с дакарбазином против дакарбазина с плацебо, медиана ОВ 11,2 против 9,1 месяца (ОР 0,72; p < 0,001); нежелательные явления 3-й или 4-й степени 56,3% против 27,5%. Объединенный анализ 1 861 пациента: 3-летняя выживаемость 22%.

2010 · Деэскалация · Нейробластома и опухоль Вильмса

Нейробластома промежуточного риска: меньше химиотерапии (COG A3961)

В 2010 г. Детская онкологическая группа сообщила, что у детей с нейробластомой промежуточного риска, получавших меньше циклов химиотерапии в сниженных дозах, выбранных с учетом биологии опухоли, примерно 96 из 100 были живы через три года. Это было исследование с одной группой, а не прямое сравнение с более длительным лечением.

COG A3961: проспективное нерандомизированное исследование III фазы (1997–2005) с участием 479 подходящих пациентов с нейробластомой промежуточного риска без амплификации MYCN, получавших четыре или восемь циклов химиотерапии в сниженных дозах в зависимости от биологии опухоли. Цель: 3-летняя общая выживаемость выше 90%. Результат: 96% в целом (95% ДИ 94–97), 98% при благоприятных и 93% при неблагоприятных биологических признаках; 3-летняя БСВ 88%. Тяжелые нежелательные явления без прогрессирования: 10 пациентов (2,1%). Группы сравнения нет.

2010 · Лечение · Нейробластома и опухоль Вильмса

Анти-GD2 динутуксимаб с цитокинами после трансплантации (ANBL0032)

В рандомизированном исследовании у детей с нейробластомой высокого риска, ответивших на предшествующее лечение, добавление антитела к GD2 и двух цитокинов к изотретиноину было связано с лучшими исходами. Через два года примерно две трети детей в группе антитела были свободны от рецидива, прогрессирования и других событий — против менее половины получавших только изотретиноин.

COG ANBL0032: 226 подходящих пациентов с нейробластомой высокого риска, ответивших на индукцию и трансплантацию, рандомизированы 1:1 на изотретиноин отдельно или с ch14.18 (динутуксимаб), ГМ-КСФ и ИЛ-2. Остановлено досрочно по эффективности: 2-летняя БСВ 66% против 46% (P = 0,01); ОВ 86% против 75% (P = 0,02, без поправки на промежуточные анализы). Долгосрочное наблюдение: 5-летняя БСВ 56,6% против 46,1% (P = 0,042); ОВ 73,2% против 56,6% (P = 0,045). Одобрение FDA 10 марта 2015 г.

2010 · Лечение · Рак яичников

Неоадъювантная химиотерапия и первичная операция: EORTC 55971, CHORUS

Два крупных рандомизированных исследования, опубликованные в 2010 и 2015 гг., сравнивали начало лечения с операции и химиотерапию с последующей операцией. Не показано, что выживаемость при первой химиотерапии хуже, а осложнения после операции были реже. В обоих исследованиях участвовали женщины с распространенным заболеванием.

EORTC 55971 (670 рандомизированных, стадия IIIC или IV): отношение рисков смерти при неоадъювантной химиотерапии и интервальной циторедукции против первичной циторедукции 0,98 (90% ДИ 0,84–1,13; p = 0,01 для не меньшей эффективности). CHORUS (552 рандомизированных): медиана общей выживаемости 22,6 мес. при первичной операции против 24,1 мес. при первичной химиотерапии; ОР 0,87 (95% ДИ 0,72–1,05), граница не меньшей эффективности 1,18.

2010 · Пересмотр · Рак поджелудочной железы

Бевацизумаб, цетуксимаб, PEGPH20 к химиотерапии: без выигрыша

В трех крупных исследованиях к химиотерапии при распространенном раке поджелудочной железы добавляли таргетный препарат: бевацизумаб, цетуксимаб и PEGPH20. Ни один не увеличил выживаемость. Медиана выживаемости при бевацизумабе составила около 5,8 месяца против 5,9 при плацебо, а в исследовании PEGPH20 — около 11,2 против 11,5 месяца.

Три исследования фазы 3 с первичной конечной точкой — общая выживаемость — были отрицательными. CALGB 80303 (гемцитабин ± бевацизумаб, включено 602): медиана ОВ 5,8 против 5,9 мес. (P = 0,95). S0205 (гемцитабин ± цетуксимаб, 745 подходящих): 6,3 против 5,9 мес., ОР 1,06 (0,91–1,23). HALO 109-301 (nab-паклитаксел с гемцитабином ± PEGPH20, 492 ITT): 11,2 против 11,5 мес., ОР 1,00 (0,80–1,27).

2010 · Лечение · Рак предстательной железы

Аутологичная клеточная иммунотерапия сипулейцел-T (IMPACT)

Сипулейцел-T — иммунотерапия, изготавливаемая из собственных клеток крови пациента. В исследовании IMPACT у 512 мужчин с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы медиана выживаемости составила 25,8 месяца с сипулейцел-T и 21,7 месяца с плацебо. FDA выдало лицензию в апреле 2010 года; разрешение в ЕС отозвано в 2015 году по просьбе производителя.

IMPACT: двойное слепое плацебо-контролируемое исследование III фазы, n=512 (2:1), метастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы; сипулейцел-T против плацебо, три инфузии каждые 2 недели. Медиана ОВ 25,8 против 21,7 месяца, ОР 0,78 (95% ДИ 0,61–0,98; P=0,03; модель Кокса с поправкой на ПСА и ЛДГ); 36-месячная выживаемость 31,7% против 23,0%; время до объективного прогрессирования сходно. Меморандум FDA о лицензировании от 29 апреля 2010 года; разрешение в ЕС от 6 сентября 2013 года, отозвано 6 мая 2015 года.

2010 · Лечение · Рак предстательной железы

Кабазитаксел после доцетаксела (TROPIC)

В TROPIC кабазитаксел с преднизоном сравнили с митоксантроном с преднизоном у 755 мужчин, у которых метастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы прогрессировал во время или после доцетаксела. Медиана выживаемости составила 15,1 месяца с кабазитакселом и 12,7 месяца с митоксантроном. FDA одобрило кабазитаксел 17 июня 2010 года.

TROPIC: открытое исследование III фазы, n=755, мКРРПЖ после доцетаксела; кабазитаксел 25 мг/м2 против митоксантрона 12 мг/м2, оба с преднизоном. Окончательная ОВ 15,1 (95% ДИ 14,1–16,3) против 12,7 месяца (11,6–13,7), ОР 0,70 (0,59–0,83; P<0,0001); ВБП 2,8 против 1,4 месяца. Нейтропения 3-й степени и выше 82% против 58%; фебрильная нейтропения 8% против 1%. PROSELICA (n=1200): 20 против 25 мг/м2 — достигнута не меньшая эффективность.

2010 · Лечение · Рак прямой кишки

Оксалиплатин при предоперационной ХЛТ: четыре исследования III фазы

В четырех исследованиях проверяли добавление оксалиплатина к химиолучевой терапии с фторурацилом перед операцией при раке прямой кишки. В трех значимого выигрыша по основным результатам не получено, а побочных эффектов больше. В немецком исследовании, где оксалиплатин добавляли и после операции, трехлетняя безрецидивная выживаемость выше: 76 из 100 против 71 из 100. Объединенный анализ: небольшой выигрыш в безрецидивной, но не общей выживаемости.

Оксалиплатин против его отсутствия. STAR-01 (747): pCR 16% против 16%; токсичность 3–4-й степени 24% против 8%. ACCORD 12 (598): ypCR (первичная конечная точка) 19,2% против 13,9% (p = 0,09). NSABP R-04 (1608; первичная конечная точка — локорегионарный контроль): значимых различий по локорегионарным событиям, БРВ и ОВ нет. CAO/ARO/AIO-04 (1236; оксалиплатин и в адъювантной фазе): 3-летняя БРВ 75,9% против 71,2%, ОР 0,79 (0,64–0,98). Объединенные опубликованные данные, семь исследований: ОР БРВ 0,90, ОР ОВ 0,94.

2010 · Лечение · Тимома и тимическая карцинома

Индукционная химиотерапия и химиолучевая терапия: JCOG9606, Korst

В двух небольших исследованиях II фазы людям с местнораспространенными опухолями вилочковой железы перед операцией проводили химиотерапию, в одном исследовании вместе с лучевой терапией. Часть опухолей уменьшилась, часть удалена полностью, а в одном исследовании двое умерли после операции. Ни в одном не сравнивали такой подход с первичной операцией.

JCOG9606 (II фаза; включены 23, подходили 21; нерезектабельная тимома III стадии): дозоуплотненная химиотерапия на основе цисплатина, затем резекция и/или лучевая терапия; частичный ответ у 13 из 21 (62%, 95% ДИ 38–82%), полная резекция у 9 (43% подходивших), 5-летняя ВБП 43% (первичная конечная точка), 5-летняя ОВ 85%. Korst (II фаза, 22 пациента): цисплатин с этопозидом и 45 Гр; резекция R0 77%, токсичность 3-й или 4-й степени 41%, послеоперационная смерть 9%.