Перейти к содержимому
Bending the Curve Trial by Trial
?EN

Желчные протоки и желчный пузырь (пищеварительная система, гепатобилиарная зона)

Рак желчевыводящих путей

Как изучались хирургическое лечение, химиотерапия, иммунотерапия и генетически подобранные препараты при раке желчных протоков и желчного пузыря.

Рак желчного пузыря · Пятилетняя относительная выживаемость · США (SEER Cancer Statistics Review 1975-2017, таблица 1.4; выживаемость по регионам регистров SEER 18)

19,2%

Диагноз установлен в 2010–2016 гг.. Читайте эти данные вместе с оговорками в разделе «Тогда и сейчас».Источник

24 вехи, по десятилетиям

  • В ABC-02 были рандомизированы 410 человек с местнораспространенной или метастатической холангиокарциномой, раком желчного пузыря или раком ампулы на цисплатин с гемцитабином или на один гемцитабин. Медиана общей выживаемости составила 11,7 месяца при комбинации и 8,1 месяца при гемцитабине (отношение рисков 0,64; 95% ДИ 0,52–0,80); цифры взяты из аннотации статьи в New England Journal of Medicine за 2010 г.
  • В SEER Cancer Statistics Review 1975-2017 (архивное издание, выпущенное в апреле 2020 г.) рак желчного пузыря указан с частотой 1,2 нового случая на 100 000 человек в год в 2013–2017 гг. (0,9 у мужчин и 1,5 у женщин), а группа локализаций «other biliary» — 1,9 (2,3 у мужчин и 1,5 у женщин). Это показатели заболеваемости, стандартизованные по возрасту к стандартной популяции США 2000 г., по регионам регистров SEER 21. В той же таблице есть отдельная строка «Liver & intrahepatic bile duct», которая в эти две цифры не входит. В указателе SEER Cancer Stat Facts нет страницы по желчному пузырю и желчевыводящим путям.
  • Письма FDA об одобрении, предусматривающие показание при раке желчевыводящих путей или холангиокарциноме, включают письма от 17 апреля 2020 г. (пемигатиниб), 25 августа 2021 г. (ивосидениб), 2 сентября 2022 г. (дурвалумаб с гемцитабином и цисплатином), 30 сентября 2022 г. (футибатиниб, дата вступления в силу повторена в исправленном письме), 31 октября 2023 г. (пембролизумаб с гемцитабином и цисплатином), 20 ноября 2024 г. (занидатамаб, также повторено в исправленном письме), 8 мая 2026 г. (зенокутузумаб) и 23 сентября 2026 г. (лирафугратиниб). FDA объявило 16 мая 2024 г. об окончательном отзыве ускоренного одобрения, выданного инфигратинибу 28 мая 2021 г.

Данные актуальны по состоянию на октябрь 2026 г. · Сверено с первоисточниками, насколько это возможно

Пошаговый обзор ключевых вех (всего 12). Его можно приостановить или пройти самостоятельно.

Фильтр вехпоказаны все (24)
Вид лечения
Клиническая ситуация

Химиотерапия

  1. 1965 · Понимание · Понимание болезниАденокарцинома печеночного протока в области бифуркации (1965)В 1965 году Джеральд Клатскин опубликовал статью под названием «Adenocarcinoma of the hepatic duct at its bifurcation within the porta hepatis», назвав эту опухоль необычной, с особыми клиническими и патологическими признаками. В PubMed доступно только название. В биографии 2020 года сказано, что опухоль названа его именем.Klatskin G, Am J Med 1965. В названии аденокарцинома печеночного протока в области его бифуркации в воротах печени описана как необычная опухоль с особыми клиническими и патологическими признаками. Прочитать удалось только название: в записи PubMed нет аннотации, поэтому размер когорты, находки и исходы не приводятся. В биографии 2020 года сказано, что воротная холангиокарцинома эпонимически называется опухолью Клатскина.

Молекулярные истоки

  1. 1994 · Понимание · Понимание болезниПеченочные двуустки (Opisthorchis, Clonorchis) и холангиокарциномаВ 1994 году Международное агентство по изучению рака (IARC) признало инфекцию печеночной двуусткой Opisthorchis viverrini канцерогенной для человека, а Clonorchis sinensis — вероятно канцерогенной; рассмотренные данные по людям касались холангиокарциномы и рака печени. В том же году обследование 12 311 взрослых на северо-востоке Таиланда показало резко более высокие шансы холангиокарциномы в самой сильно инфицированной группе.IARC Monographs (1994): инфекция Opisthorchis viverrini канцерогенна для человека (группа 1); Clonorchis sinensis вероятно канцерогенна (группа 2A). Haswell-Elkins 1994, поперечное исследование на северо-востоке Таиланда: исследование кала у 12 311 взрослых в 85 деревнях; УЗИ у 1 807 выявило 15 доклинических холангиокарцином; скорректированное отношение шансов распространенности 14,1 (p < 0,05) в самой сильно инфицированной группе против неинфицированных. В более поздних работах указано, что IARC отнесло C. sinensis к группе 1 в 2009 году.
  2. 1996 · Понимание · Понимание болезниХолангиокарцинома: внутрипеченочная, воротная, дистальная (1996)В 1996 году хирурги Johns Hopkins предложили делить холангиокарциному, рак желчных протоков, на три группы по месту возникновения: внутри печени, в области ворот печени или в дистальном протоке. В обзоре 294 пациентов, которым выполнили хирургическую ревизию, две трети опухолей были воротными, и сообщалось, что резекция улучшала выживаемость при каждой локализации.Nakeeb 1996 (Ann Surg): обзор одного центра, 294 пациента с гистологически подтвержденной холангиокарциномой, которым в Johns Hopkins за 23 года выполнили хирургическую ревизию. Локализация: 18 внутрипеченочных (6%), 196 воротных (67%), 80 дистальных (27%). Резектабельность росла по мере дистального расположения (50%, 56%, 91%). Среди резецированных опухолей 5-летняя выживаемость 44%, 11%, 28%, медиана выживаемости 26, 19, 22 мес. Послеоперационное облучение выживаемость не улучшало.

Таргетная терапия

  1. 1998 · Понимание · Понимание болезниПервичный склерозирующий холангит: риск рака и наблюдениеМетаанализ 2025 года называет первичный склерозирующий холангит, хроническое заболевание желчных протоков, известным фактором риска рака печени и желчевыводящих путей; по 51 исследованию объединенная частота составила около девяти холангиокарцином на 1 000 человеко-лет. В шведской когорте из 512 человек ежегодное МРТ и определение CA 19-9 не выявляли рак достаточно рано, чтобы обеспечить долгосрочную выживаемость.Метаанализ Souza 2025 (51 когортное исследование, 26 482 пациента): объединенная заболеваемость холангиокарциномой 9,31 на 1 000 человеко-лет (95% ДИ 6,84–12,67). Villard 2023, шведская проспективная когорта из 512 пациентов, ежегодно МРТ/МРХПГ и CA 19-9: 11 холангиокарцином (2%), медиана выживаемости 13 мес.; авторы сочли метод неэффективным для раннего выявления. Barner-Rasmussen 2025, три когорты с разными стратегиями (1 629 пациентов): кумулятивная частота комбинированной точки (злокачественная опухоль, трансплантация или смерть от болезни печени) 14,1% при плановой ЭРХПГ (наименьшая) и 35,0% при ЭРХПГ по требованию.
  2. 2001 · Понимание · Понимание болезниДооперационное стадирование воротной холангиокарциномы, n=225 (2001)В 2001 году группа Memorial Sloan Kettering описала 225 человек с воротной холангиокарциномой и предложила стадировать опухоли до операции по тому, как далеко они распространяются по желчным протокам, вовлечена ли воротная вена и уменьшилась ли часть печени. Стадия предсказывала, можно ли удалить опухоль. Более ранняя версия появилась в 1998 году.Jarnagin 2001 (Ann Surg), Memorial Sloan Kettering: 225 пациентов с воротной холангиокарциномой, 1991–2000, стадирование по данным визуализации — вовлечение протоков, поражение воротной вены и атрофия доли. 65 нерезектабельны; у 160 — ревизия с радикальной целью; 80 резецированы (62 с резекцией печени, 62 с отрицательными краями). После резекции осложнения 64%, смерть 10%. У 219 пациентов, поддающихся стадированию, схема предсказывала резектабельность и резекцию с отрицательными краями и коррелировала с метастатическим заболеванием и выживаемостью.
  3. 2005 · Лечение · Клеточная терапия и трансплантацияНеоадъювантная ХЛТ и трансплантация при перихилярном ракеВ Mayo Clinic людям с ранним перихилярным раком желчных протоков, нерезектабельным или возникшим на фоне первичного склерозирующего холангита, предлагали лучевую терапию, химиотерапию и, если позволяло стадирование, трансплантацию печени. Из 71 начавшего лечение трансплантацию получили 38: около четырех из пяти из них были живы через пять лет, а из всех 71 — около трех из пяти. Отобранная серия.Серия Mayo Clinic (Rea 2005), нерандомизированная: 71 пациент с воротной холангиокарциномой, нерезектабельной или возникшей на фоне первичного склерозирующего холангита, включен в протокол неоадъювантной лучевой терапии с химиосенсибилизацией, операционного стадирования и трансплантации печени; трансплантация выполнена у 38. Выживаемость после трансплантации через 1, 3 и 5 лет — 92%, 82% и 82%; от включения среди всех 71 — 79%, 61% и 58%.
  4. 2006 · Понимание · Понимание болезниРак желчного пузыря: желчные камни и широкая географияОбзор 2006 года, объединивший данные раковых регистров с опубликованными исследованиями, показал, что рак желчного пузыря в целом редок, но в некоторых местах очень част: наиболее высокие показатели были у женщин в Дели, Южном Карачи и Кито. Желчные камни в анамнезе были самым сильным фактором риска, с объединенным относительным риском около пяти.Randi 2006 (Int J Cancer): обзор, объединивший данные раковых регистров с относительными рисками, извлеченными из отобранных исследований. Наиболее высокая сообщенная стандартизованная по возрасту заболеваемость у женщин: Дели 21,5, Южный Карачи 13,8, Кито 12,9 на 100 000. Соотношение женщин и мужчин обычно около 3 (диапазон от 1 до более 5). Объединенный RR для желчных камней в анамнезе 4,9 (95% ДИ 3,3–7,4); Salmonella typhi/paratyphi 4,8 (1,4–17,3); Helicobacter bilis/pylori 4,3 (2,1–8,8). Данные наблюдательные.
  5. 2010 · Лечение · ХимиотерапияABC-02: цисплатин с гемцитабином против одного гемцитабинаУ 410 человек с местнораспространенным или метастатическим раком желчевыводящих путей гемцитабин с цисплатином сравнили с одним гемцитабином. Медиана выживаемости составила около 12 месяцев при комбинации и около 8 месяцев при одном гемцитабине. Побочные эффекты были сходными, кроме более частого снижения числа нейтрофилов при комбинации.ABC-02 (фаза 3, N=410; холангиокарцинома, рак желчного пузыря или ампулы): цисплатин + гемцитабин (n=204) против гемцитабина (n=206). Медиана ОВ 11,7 против 8,1 мес., ОР 0,64 (95% ДИ 0,52–0,80), p < 0,001; медиана ВБП 8,0 против 5,0 мес. (p < 0,001). BT22 (Япония, рандомизированная фаза 2, проанализированы 83): медиана ОВ 11,2 против 7,7 мес., ОР 0,69 (95% ДИ 0,42–1,13), p = 0,139.

Иммунотерапия

  1. 2011 · Понимание · Понимание болезниМутации IDH1/2, слияния FGFR2 и этиологические подтипыЧетыре геномных исследования 2011–2017 годов описали молекулярные группы внутри рака желчных протоков. В одном мутации IDH1 или IDH2 найдены почти в четверти внутрипеченочных холангиокарцином в его образцах и ни в одной внепеченочной опухоли или опухоли желчного пузыря. В другом слияния FGFR2 обнаружены примерно в одной из семи внутрипеченочных опухолей. Исследование 489 опухолей связало молекулярные подтипы с инфекцией печеночными двуустками.Borger 2012: мутации IDH1/IDH2 в 9 из 40 внутрипеченочных холангиокарцином (23%), ни в одной из 22 внепеченочных карцином или 25 карцином желчного пузыря. Arai 2014: слияния FGFR2 в 9 из 66 внутрипеченочных опухолей (13,6%). Nakamura 2015: 260 раков желчевыводящих путей, почти у 40% — изменения, доступные для таргетной терапии. Jusakul 2017: 489 холангиокарцином, 10 стран; опухоли, связанные с двуустками, обогащены амплификацией ERBB2 и мутацией TP53; кластеры без двуусток — мутациями IDH1/2, BAP1 и перестройками, связанными с FGFR/PRKA.
  2. 2018 · Пересмотр · ХимиотерапияBCAT, PRODIGE 12: адъювантный гемцитабин, значимой пользы нетВ двух рандомизированных исследованиях проверяли химиотерапию на основе гемцитабина после операции при раке желчных протоков и родственных опухолях: в одном — гемцитабин отдельно, в другом — гемцитабин с оксалиплатином. Ни в одном не выявили значимой разницы в выживаемости по сравнению с наблюдением, а тяжелые побочные эффекты были чаще при комбинации.BCAT (Ebata 2018): 225 пациентов после резекции рака желчных протоков, гемцитабин (117) против наблюдения (108): медиана ОВ 62,3 против 63,8 мес., ОР 1,01 (95% ДИ 0,70–1,45), p = 0,964. PRODIGE 12 (Edeline 2019): 196 пациентов, 12 циклов гемцитабина с оксалиплатином против динамического наблюдения: медиана ВБР 30,4 против 18,5 мес., ОР 0,88 (0,62–1,25), p = 0,48; ОВ 75,8 против 50,8 мес., ОР 1,08 (0,70–1,66).
  3. 2018 · Пересмотр · ХирургияЭндоскопический и чрескожный дренаж перед резекцией воротного ракаВ нидерландском рандомизированном исследовании сравнили два способа дренирования закупоренного желчного протока перед операцией на печени при перихилярном раке желчных протоков. Оно было закрыто досрочно из-за большего числа смертей в группе чрескожного дренирования: одиннадцать из 27 против трех из 27. Тяжелые осложнения дренирования были сходными. Исследование было небольшим, и авторы призвали к осторожности.Coelen 2018: многоцентровое рандомизированное исследование в четырех нидерландских академических центрах; 54 пациента с потенциально резектабельной перихилярной холангиокарциномой рандомизированы 1:1 на эндоскопическое (27) или чрескожное чреспеченочное (27) дренирование желчных путей. Закрыто досрочно из-за более высокой смертности при чрескожном дренировании: 11 (41%) против 3 (11%) при эндоскопическом, RR 3,67 (95% ДИ 1,15–11,69), p = 0,03. Первичный исход, тяжелые дооперационные осложнения дренирования (чрескожное против эндоскопического): 63% против 67%, RR 0,94 (95% ДИ 0,64–1,40).
  4. 2018 · Пересмотр · ХирургияФотодинамическая терапия: малые положительные РКИ, затем PHOTOSTENT-02В двух небольших рандомизированных исследованиях 2000-х годов сообщили о более длительной выживаемости при добавлении к стентированию фотодинамической терапии — активируемого светом лечения внутри желчного протока. В более крупном рандомизированном исследовании с участием 92 человек позднее сообщили о меньшей выживаемости при ней: около шести месяцев против примерно десяти. Авторы исследования заключили, что этот метод нельзя рекомендовать вне клинических исследований.PHOTOSTENT-02 (Pereira 2018): открытое рандомизированное исследование фазы 3, 92 пациента с местнораспространенным или метастатическим раком желчевыводящих путей и адекватным дренированием, фотодинамическая терапия порфимером натрия со стентированием против одного стентирования (по 46 в группе); набор остановлен по рекомендации комитета по мониторингу данных. Медиана ОВ 6,2 против 9,8 мес. (ОР 1,56, 95% ДИ 1,00–2,43, p = 0,048); ВБП 3,4 против 4,3 мес. (ОР 1,43, 0,93–2,18). Более ранние рандомизированные исследования (Ortner 2003; Zoepf 2005, 32 пациента) сообщили о большей выживаемости.
  5. 2019 · Лечение · ХимиотерапияBILCAP: адъювантный капецитабин после резекции рака желчных путейВ BILCAP 447 человек в Великобритании после операции по поводу рака желчных протоков или желчного пузыря случайным образом распределили на таблетки капецитабина или наблюдение. В основном анализе разница в выживаемости не была статистически значимой: чуть более четырех лет против трех. Два других заранее заданных анализа указывали на пользу, а авторы позднее написали, что капецитабин стал стандартом лечения.BILCAP (Primrose 2019): фаза 3, 447 пациентов после резекции холангиокарциномы или мышечно-инвазивного рака желчного пузыря, капецитабин (восемь циклов) против наблюдения. ITT: медиана ОВ 51,1 против 36,4 мес., скорректированное ОР 0,81 (95% ДИ 0,63–1,04), p = 0,097: первичная конечная точка не достигнута. Анализ чувствительности ОР 0,71 (0,55–0,92); по протоколу ОР 0,75 (0,58–0,97). Длительное наблюдение (Bridgewater 2022): ITT ОР 0,84 (0,67–1,06).

Прецизионная и инженерная терапия

  1. 2020 · Лечение · Таргетная терапияИнгибиторы FGFR2: пемигатиниб (FIGHT-202) и футибатинибНекоторые раки желчных протоков несут перестройку гена FGFR2. В исследованиях с одной группой у людей, уже получавших лечение, ингибиторы FGFR2 пемигатиниб и футибатиниб привели к уменьшению опухоли примерно у каждого третьего и у четырех из десяти. FDA ускоренно одобрило оба препарата; группы сравнения ни в одном исследовании не было.Исследования фазы 2 с одной группой у ранее леченных пациентов с холангиокарциномой со слиянием или перестройкой FGFR2; первичная конечная точка — ЧОО по данным центральной оценки. FIGHT-202, пемигатиниб: ЧОО 35,5% (95% ДИ 26,5–45,4), 38 из 107; финальный анализ (108 пациентов): ЧОО 37,0%, медиана ОВ 17,5 мес. FOENIX-CCA2, футибатиниб (только внутрипеченочная): ЧОО 42% (32–52), 43 из 103; медиана длительности ответа 9,7 мес., ВБП 9,0, ОВ 21,7. Групп сравнения нет.
  2. 2020 · Лечение · Таргетная терапияClarIDHy: ивосидениб против плацебо, IDH1-мутантная холангиокарциномаУ людей с раком желчных протоков с мутацией IDH1, прогрессировавшим на химиотерапии, ивосидениб в таблетках задержал прогрессирование по сравнению с плацебо (2,7 против 1,4 месяца, небольшой абсолютный выигрыш). Медиана выживаемости была почти на три месяца больше (10,3 против 7,5 месяца), но статистически незначимо, и большинство получавших плацебо перешли на ивосидениб.ClarIDHy, фаза 3, двойное слепое, 2:1; ранее леченная холангиокарцинома с мутацией IDH1. Первичная конечная точка — ВБП по независимой оценке (124 против 61): медиана 2,7 против 1,4 мес., ОР 0,37 (95% ДИ 0,25–0,54), односторонний p < 0,0001. Финальная ОВ (187 пациентов; 43 перешли с плацебо): 10,3 против 7,5 мес., ОР 0,79 (0,56–1,12), односторонний p = 0,09. Медиана в группе плацебо с поправкой по RPSFT 5,1 мес., ОР 0,49; 95% ДИ 0,25–1,24 после исправления 2026 года.
  3. 2020 · Лечение · Таргетная терапияBRAF V600E, слияния NRG1 и тканеагностические варианты (2020–2026)Мутации гена BRAF отмечены примерно в одной из двадцати опухолей желчевыводящих путей. В исследованиях с одной группой дабрафениб с траметинибом вызвал ответ примерно у половины из 43 человек с мутацией BRAF V600E, а зенокутузумаб — примерно у каждого третьего из 19 человек со слиянием гена NRG1. Оба варианта одобрены FDA для людей, чья опухоль несет такое изменение.Когорта рака желчевыводящих путей в ROAR (фаза 2, корзинное исследование с одной группой; дабрафениб с траметинибом; 43 пациента с мутацией BRAF V600E; промежуточный анализ): ЧОО 51% (95% ДИ 36–67) по оценке исследователя, 47% (31–62) по независимой оценке. Холангиокарцинома в eNRGy (зенокутузумаб; инструкция FDA, 19 пациентов со слиянием NRG1): подтвержденная ЧОО 36,8% (16,3–61,6) по BICR, длительность ответа от 2,8 до 12,9 мес. FDA одобрило зенокутузумаб по этому показанию 8 мая 2026 года.
  4. 2021 · Лечение · ХимиотерапияABC-06: FOLFOX второй линии плюс активный контроль симптомовУ 162 человек с раком желчевыводящих путей, прогрессировавшим после гемцитабина и цисплатина, добавление химиотерапии FOLFOX к активному контролю симптомов сравнили с одним активным контролем симптомов. Медиана выживаемости составила около 6 месяцев с FOLFOX и около 5 месяцев без него. Через год были живы примерно каждый четвертый человек с FOLFOX и примерно каждый десятый без него.ABC-06 (фаза 3, открытое, Великобритания, N=162; прогрессирование на цисплатине и гемцитабине, ECOG 0–1): активный контроль симптомов + FOLFOX (n=81) против одного активного контроля симптомов (n=81). Медиана ОВ 6,2 (95% ДИ 5,4–7,6) против 5,3 мес. (4,1–5,8); скорректированное ОР 0,69 (95% ДИ 0,50–0,97), p = 0,031. ОВ через 6 мес. 50,6% против 35,5%; через 12 мес. 25,9% против 11,4%. Нежелательные явления 3–5-й степени 69% против 52%.
  5. 2022 · Лечение · ИммунотерапияTOPAZ-1: дурвалумаб в дополнение к гемцитабину и цисплатинуУ 685 человек с распространенным раком желчевыводящих путей добавление иммунного препарата дурвалумаба к гемцитабину и цисплатину сравнили с добавлением плацебо. Через два года были живы примерно каждый четвертый получавший дурвалумаб и примерно каждый десятый получавший плацебо. Американское FDA одобрило комбинацию в сентябре 2022 года.TOPAZ-1 (фаза 3, двойное слепое, N=685; дурвалумаб n=341, плацебо n=344, в обоих случаях с гемцитабином и цисплатином). Первичный анализ: ОР для ОВ 0,80 (95% ДИ 0,66–0,97), p = 0,021; ОВ через 24 мес. 24,9% против 10,4%; ОР для ВБП 0,75 (95% ДИ 0,63–0,89). Обновления: медиана ОВ 12,9 против 11,3 мес., ОР 0,76 (95% ДИ 0,64–0,91); при наблюдении 41,3 мес. ОР 0,74 (95% ДИ 0,63–0,87), ОВ через 36 мес. 14,6% против 6,9%.
  6. 2023 · Лечение · ХимиотерапияASCOT (JCOG1202): адъювантный S-1 против наблюденияВ Японии 440 человек после операции по поводу рака желчевыводящих путей случайным образом распределили на таблетированную химиотерапию S-1 или наблюдение. Через три года были живы примерно 77 из 100 получавших S-1 против примерно 68 из 100 при наблюдении. Авторы предположили, что S-1 мог бы стать стандартом лечения для азиатских пациентов, но нужно более длительное наблюдение.ASCOT/JCOG1202: открытое исследование фазы 3 в 38 японских больницах; 440 пациентов после резекции внепеченочной или внутрипеченочной холангиокарциномы, рака желчного пузыря или ампулы, S-1 (218) против наблюдения (222). Первичный анализ, ITT: 3-летняя ОВ 77,1% (95% ДИ 70,9–82,1) против 67,6% (61,0–73,3); скорректированное ОР 0,69 (0,51–0,94), односторонний p = 0,0080. 3-летняя ВБР 62,4% против 50,9%, ОР 0,80 (0,61–1,04), двусторонний p = 0,088.
  7. 2023 · Лечение · ИммунотерапияKEYNOTE-966: пембролизумаб в дополнение к гемцитабину и цисплатинуУ 1 069 человек с распространенным раком желчевыводящих путей добавление иммунного препарата пембролизумаба к гемцитабину и цисплатину сравнили с добавлением плацебо. Медиана выживаемости составила около 13 месяцев при пембролизумабе и около 11 месяцев при плацебо. Американское FDA одобрило комбинацию в октябре 2023 года.KEYNOTE-966 (фаза 3, двойное слепое, N=1069; пембролизумаб n=533, плацебо n=536, в обоих случаях с гемцитабином и цисплатином). ITT: медиана ОВ 12,7 (95% ДИ 11,5–13,6) против 10,9 мес. (9,9–11,6); ОР 0,83 (95% ДИ 0,72–0,95); односторонний p = 0,0034 (порог 0,0200); медиана наблюдения 25,6 мес. При наблюдении 36,6 мес.: ОР 0,86 (95% ДИ 0,75–0,98); ОВ через 36 мес. 13% против 11%, приведена без значений p.
  8. 2023 · Лечение · ИммунотерапияHER2-положительный рак: занидатамаб и трастузумаб дерукстеканНекоторые раки желчевыводящих путей несут лишние копии гена HER2 или высокий уровень белка HER2. В исследованиях с одной группой у ранее леченных пациентов препараты против HER2 (занидатамаб, трастузумаб дерукстекан) вызывали ответы примерно у каждого четвертого — каждого второго человека. FDA ускоренно одобрило занидатамаб в 2024 году; требуется рандомизированное подтверждающее исследование.Исследования с одной группой при ранее леченном HER2-положительном раке желчевыводящих путей. HERIZON-BTC-01, занидатамаб: когорта 1 (ИГХ 2+/3+, 80 пациентов) подтвержденная ЧОО 41,3% (95% ДИ 30,4–52,8); ИГХ 3+ (инструкция, 62 пациента) ЧОО 52% (39–65), медиана длительности ответа 14,9 мес. Когорта рака желчевыводящих путей DESTINY-PanTumor02, трастузумаб дерукстекан: ЧОО 22,0% (10,6–37,6); ИГХ 3+ по центральной оценке 56,3% (16 пациентов). HERB: ЧОО 36,4% (22 пациента).
  9. 2024 · Лечение · ХимиотерапияДругие режимы первой линии: S1815, AMEBICA, MITSUBA, JCOG1113Четыре рандомизированных исследования при распространенном раке желчевыводящих путей сравнили другие режимы первой линии с гемцитабином и цисплатином. Добавление nab-паклитаксела или модифицированный FOLFIRINOX не дали преимущества в выживаемости; в крупнейшем исследовании медиана составила около 14 месяцев в обеих группах. С S-1 сообщили о выигрыше в выживаемости при добавлении и о выживаемости не хуже, чем с цисплатином, при замене.Контроль везде — гемцитабин + цисплатин. S1815 (фаза 3, первичная точка ОВ): плюс nab-паклитаксел, медиана ОВ 14,0 против 13,6 мес., ОР 0,91 (95% ДИ 0,72–1,14), p = 0,41. MITSUBA (фаза 3, ОВ): плюс S-1, 13,5 против 12,6 мес., ОР 0,791 (90% ДИ 0,628–0,996), p = 0,046. JCOG1113 (не меньшая эффективность, ОВ): гемцитабин + S-1 вместо цисплатина, 15,1 против 13,4 мес., ОР 0,945 (90% ДИ 0,78–1,15). AMEBICA (фаза 2, первичная точка — ВБП через 6 мес.): модифицированный FOLFIRINOX, 44,6% против 47,3%.
  10. 2024 · Пересмотр · Таргетная терапияFGFR2 в первой линии: исследования прерваны, одобрение отозваноВ двух рандомизированных исследованиях ингибитор FGFR2 сравнивали с гемцитабином и цисплатином в качестве первого лечения. Оба закрылись досрочно, поэтому вопрос не решен: в FIGHT-302 сообщили о более длительной выживаемости без прогрессирования при пемигатинибе, а в PROOF 301 включили лишь 48 человек. В 2024 году FDA отозвало ускоренное одобрение инфигратиниба по просьбе спонсора.FIGHT-302 (фаза 3, открытое, 1:1; пемигатиниб 83 против гемцитабина с цисплатином 84; закрыто досрочно после изменения стандарта лечения): медиана ВБП 8,3 против 6,8 мес., ОР 0,58 (95% ДИ 0,39–0,87), номинальное p = 0,0078; ЧОО 47% против 15%; медиана ОВ 24,4 против 25,0 мес., с перекрестом. PROOF 301 (2:1; инфигратиниб 29 против 19; прекращено из-за низкого набора): медиана ВБП по BICR 7,4 против 8,0 мес.; инференциальный анализ не проводился.
  11. 2026 · Лечение · ХимиотерапияНеоадъювантная GOLP перед резекцией внутрипеченочной холангиокарциномыВ рандомизированное исследование фазы 2–3 включили 178 человек с внутрипеченочной холангиокарциномой высокого риска и распределили их на химиотерапию, иммунный препарат и ленватиниб перед операцией либо на операцию в качестве первого этапа. При промежуточном анализе время без событий было больше при лечении перед операцией: 18 месяцев против почти девяти. Двухлетняя выживаемость была выше, но не достигла критерия значимости исследования.ZSAB-neoGOLP: рандомизированное исследование фазы 2–3, 178 пациентов с резектабельной внутрипеченочной холангиокарциномой высокого риска; неоадъювантные гемцитабин с оксалиплатином, торипалимаб и ленватиниб, затем резекция (88) против одной резекции (90); все получали адъювантный капецитабин. Промежуточный анализ, медиана наблюдения 16,9 мес.: медиана БСВ (первичная конечная точка) 18,0 против 8,7 мес., p < 0,001. 24-месячная ОВ 79% против 61%, ОР 0,43 (95% ДИ 0,23–0,79), p = 0,005, выше двустороннего порога альфа 0,0019.

Тогда и сейчас

  • 5-летняя относительная выживаемость · США (SEER Cancer Statistics Review 1975-2017, таблица 1.4; выживаемость по регионам регистров SEER 18)

    • 19,2%

      Диагноз установлен в 2010–2016 гг.

    Люди любой расы и обоего пола с раком желчного пузыря (строка «Gallbladder» и столбец «Total» по выживаемости в таблице 1.4, All Races), у которых диагноз установлен в 2010–2016 гг. в регионах регистров SEER 18, с наблюдением до 2017 г. В строке не указаны возрастной диапазон и число людей. В той же таблице показатели у мужчин и женщин составляют 20,6% и 18,6%.

    Собственная обзорная таблица SEER, а не показатель Cancer Stat Facts (на сайте SEER Cancer Stat Facts нет страницы по желчному пузырю и желчевыводящим путям). В таблице указано только название локализации; в кодировке локализаций SEER (прочитанная страница) желчный пузырь обозначен как топография ICD-O-3 C239, но использовалась ли эта кодировка в данном издании, подтвердить не удалось. Относительная выживаемость сравнивает выживаемость людей с этим раком с ожидаемой выживаемостью сходной группы без рака; согласно сноске к таблице, ожидаемая выживаемость выводится из таблиц дожития с учетом социально-экономического статуса, географии и расы. Источник — архивная прошлая версия Cancer Statistics Review (данные, поданные в ноябре 2019 г., выпуск в апреле 2020 г.). Для этой локализации не найден ряд за более ранний период: в Cancer Statistics Review 1975-2017 нет раздела по желчному пузырю или другим желчевыводящим путям, а в файле выживаемости по году диагноза есть таблица только по печени и внутрипеченочным желчным протокам. Поэтому «прежнего» значения для сопоставления нет, и изменение во времени не подразумевается. Не следует сравнивать это значение с данными American Cancer Society (диагноз в 2015–2021 гг., другой набор регистров и другой метод) или с данными Cancer Research UK по Англии.

    Источник

  • 5-летняя относительная выживаемость · США (SEER Cancer Statistics Review 1975-2017, таблица 1.4; выживаемость по регионам регистров SEER 18)

    • 18,7%

      Диагноз установлен в 2010–2016 гг.

    Люди любой расы и обоего пола с раком в группе локализаций SEER «Other biliary» (строка «Other biliary» и столбец «Total» по выживаемости в таблице 1.4, All Races), у которых диагноз установлен в 2010–2016 гг. в регионах регистров SEER 18, с наблюдением до 2017 г. В строке не указаны возрастной диапазон и число людей. В той же таблице показатели у мужчин и женщин составляют 19,7% и 17,5%.

    Собственная обзорная таблица SEER, а не показатель Cancer Stat Facts (на сайте SEER Cancer Stat Facts нет страницы по желчному пузырю и желчевыводящим путям). В таблице указано только название «Other biliary»; в кодировке локализаций SEER (прочитанная страница) Other Biliary обозначена как топография ICD-O-3 C240-C249, отдельная от желчного пузыря (C239) и внутрипеченочного желчного протока (C221), но использовалась ли эта кодировка в данном издании, подтвердить не удалось. Рак внутрипеченочного желчного протока относится к строке таблицы «Liver & intrahepatic bile duct» (выживаемость 19,6%); на странице SEER Cancer Stat Facts по печени и внутрипеченочным желчным протокам сказано, что ее сводка относится к первичному раку печени, поэтому эта строка здесь не используется как ряд по желчевыводящим путям. Относительная выживаемость сравнивает выживаемость людей с этим раком с ожидаемой выживаемостью сходной группы без рака; согласно сноске к таблице, ожидаемая выживаемость выводится из таблиц дожития с учетом социально-экономического статуса, географии и расы. Источник — архивная прошлая версия Cancer Statistics Review (данные, поданные в ноябре 2019 г., выпуск в апреле 2020 г.). Для этой локализации не найден ряд за более ранний период: в Cancer Statistics Review 1975-2017 нет раздела по желчному пузырю или другим желчевыводящим путям, а в файле выживаемости по году диагноза есть таблица только по печени и внутрипеченочным желчным протокам. Поэтому «прежнего» значения для сопоставления нет, и изменение во времени не подразумевается. Не следует сравнивать это значение с данными American Cancer Society (диагноз в 2015–2021 гг., другой набор регистров и другой метод) или с данными Cancer Research UK по Англии.

    Источник

  • Смертность, стандартизованная по возрасту · США (SEER Cancer Statistics Review 1975-2017, таблица 1.4; данные о смертности по США)

    • 0,6на 100 000

      Смерти в 2013–2017 гг.

    Люди любой расы и обоего пола, умершие от рака желчного пузыря в США в 2013–2017 гг. (строка «Gallbladder» и столбец «Total» US mortality в таблице 1.4, All Races). В таблице указано, что показатель приведен на 100 000 населения и стандартизован по возрасту к стандартной популяции США 2000 г. (19 возрастных групп). В той же таблице показатели у мужчин и женщин составляют 0,4 и 0,7 на 100 000.

    Собственная обзорная таблица SEER, а не показатель Cancer Stat Facts (на сайте SEER Cancer Stat Facts нет страницы по желчному пузырю и желчевыводящим путям). Данные о смертности в США взяты из файлов National Center for Health Statistics через Centers for Disease Control and Prevention, как указано в сноске к таблице. Показатель приведен с одним десятичным знаком, что ограничивает сравнения. В таблице отдельные строки смертности приведены для «Gallbladder», «Other biliary» и «Liver & intrahepatic bile duct»; в какую строку попадает смерть от опухоли внутрипеченочного желчного протока, зависит от кодирования причины смерти, которое здесь не изучалось. Это единственное значение за один период, показанное рядом с показателями выживаемости; оно не подразумевает изменения во времени. В таблице 1.7 того же обзора приведены годовые процентные изменения за 2008–2017 гг. (смертность от рака желчного пузыря –1,2, отмечено как значимо отличающееся от нуля; заболеваемость –0,3, не отмечено); они описывают изменение внутри этого десятилетия и не являются значением за более ранний период для данной записи. В 68-летней таблице показателей смертности того же обзора (таблица 1.2) рак желчного пузыря и желчевыводящих путей без уточнения учтен в группе печени и внутрипеченочных желчных протоков, поэтому долгосрочного ряда смертности для этой локализации там нет.

    Источник

  • Смертность, стандартизованная по возрасту · США (SEER Cancer Statistics Review 1975-2017, таблица 1.4; данные о смертности по США)

    • 0,4на 100 000

      Смерти в 2013–2017 гг.

    Люди любой расы и обоего пола, умершие от рака в группе локализаций SEER «Other biliary» в США в 2013–2017 гг. (строка «Other biliary» и столбец «Total» US mortality в таблице 1.4, All Races). В таблице указано, что показатель приведен на 100 000 населения и стандартизован по возрасту к стандартной популяции США 2000 г. (19 возрастных групп). В той же таблице показатели у мужчин и женщин составляют 0,5 и 0,4 на 100 000.

    Собственная обзорная таблица SEER, а не показатель Cancer Stat Facts (на сайте SEER Cancer Stat Facts нет страницы по желчному пузырю и желчевыводящим путям). Примечания к ряду те же, что и в записи о смертности от рака желчного пузыря: в таблице указано только название «Other biliary» (в кодировке локализаций SEER это C240-C249), показатель округлен до одного десятичного знака, и это единственное значение за один период. Судя по названиям в таблице, рак внутрипеченочного желчного протока в эту строку не входит (в таблице есть отдельная строка «Liver & intrahepatic bile duct»). В таблице 1.7 того же обзора для этой группы локализаций приведены годовые процентные изменения за 2008–2017 гг. (смертность 0,8 и заболеваемость –0,2, ни то, ни другое не отмечено как значимо отличающееся от нуля); они описывают изменение внутри этого десятилетия и не являются значением за более ранний период, а ограничение таблицы 1.2, описанное в записи о смертности от рака желчного пузыря, действует и здесь.

    Источник

  • 5-летняя относительная выживаемость · США (American Cancer Society)

    • 10%

      Диагноз установлен в 2015–2021 гг., все стадии SEER вместе

    Люди с диагнозом рака внутрипеченочного желчного протока (рак, начинающийся в желчных протоках внутри печени, как его описывает страница), установленным в 2015–2021 гг. в США, все стадии SEER вместе, по таблице внутрипеченочного рака на странице American Cancer Society «Survival Rates for Bile Duct Cancer». На странице не указаны возрастной диапазон, пол и число людей. Строки по стадиям в этой таблице: локализованная 25%, региональная 12% и отдаленная 3%.

    Вторичный источник: American Cancer Society указывает, что цифры основаны на данных SEER (ссылка на SEER*Explorer, дата обращения 13 июня 2025 г.), но не называет набор регистров и определения локализаций. Относительная выживаемость сравнивает людей с этим раком с общей популяцией. По собственному перечню страницы, цифры не учитывают возраст, общее состояние здоровья и то, насколько хорошо рак отвечает на лечение, относятся только к стадии при первичной диагностике, а у людей, у которых диагноз установлен позже, прогноз может быть лучше, поскольку цифры описывают людей, у которых диагноз был установлен и лечение проведено не менее пяти лет назад. Страница ведет рак внутрипеченочных и внепеченочных желчных протоков в отдельных таблицах, и это разные популяции, отличающиеся друг от друга, от рака желчного пузыря и от строк SEER Cancer Statistics Review выше (другой период, набор регистров и метод). Из использованных источников не удалось получить ряд за более ранний период только для рака внутрипеченочного желчного протока, поэтому «прежнего» значения нет, и изменение во времени не подразумевается.

    Источник

  • 5-летняя относительная выживаемость · США (American Cancer Society)

    • 13%

      Диагноз установлен в 2015–2021 гг., все стадии SEER вместе

    Люди с диагнозом рака внепеченочного желчного протока (рак, начинающийся в желчных протоках вне печени; по словам страницы, сюда входят перихилярный и дистальный рак желчных протоков), установленным в 2015–2021 гг. в США, все стадии SEER вместе, по таблице внепеченочного рака на странице American Cancer Society «Survival Rates for Bile Duct Cancer». На странице не указаны возрастной диапазон, пол и число людей. Строки по стадиям в этой таблице: локализованная 19%, региональная 20% и отдаленная 2%.

    Вторичный источник: American Cancer Society указывает, что цифры основаны на данных SEER (ссылка на SEER*Explorer, дата обращения 13 июня 2025 г.), но не называет набор регистров и определения локализаций. Относительная выживаемость сравнивает людей с этим раком с общей популяцией. По собственному перечню страницы, цифры не учитывают возраст, общее состояние здоровья и то, насколько хорошо рак отвечает на лечение, относятся только к стадии при первичной диагностике, а у людей, у которых диагноз установлен позже, прогноз может быть лучше, поскольку цифры описывают людей, у которых диагноз был установлен и лечение проведено не менее пяти лет назад. В этой таблице региональный показатель (20%) выше локализованного (19%), поэтому стадийные группы расположены не в ожидаемом порядке, и их не следует интерпретировать слишком буквально. Внепеченочный и внутрипеченочный рак — разные популяции; ряд за более ранний период был недоступен, поэтому изменение во времени не подразумевается.

    Источник

  • 5-летняя относительная выживаемость · США (American Cancer Society)

    • 67%

      Диагноз установлен в 2015–2021 гг., локализованная стадия

    Рак желчного пузыря, локализованная стадия при диагностике, у людей, у которых диагноз установлен в 2015–2021 гг. в США, по данным страницы American Cancer Society «Survival Rates for Gallbladder Cancer». Локализованная означает отсутствие признаков распространения рака за пределы желчного пузыря, региональная — распространение за пределы желчного пузыря на близлежащие структуры или лимфатические узлы, отдаленная — распространение в отдаленные части тела, например в легкие. На странице не указаны возрастной диапазон, пол и число людей, и нет показателя для всех стадий вместе.

    Вторичный источник: American Cancer Society указывает, что цифры получены из SEER*Explorer (SEER Incidence Data, November 2024 Submission, 1975-2022, SEER 21 registries excluding Illinois, по ссылке на странице). Относительная выживаемость сравнивает людей с этим раком с общей популяцией. По формулировке самой страницы, цифры относятся только к стадии при первичной диагностике, учитывают не все (важны также возраст, общее состояние здоровья и то, насколько хорошо рак отвечает на лечение), а у людей, у которых диагноз установлен сейчас, прогноз может быть лучше, поскольку цифры описывают людей, у которых диагноз был установлен и лечение проведено не менее пяти лет назад. На странице нет показателя для всех стадий вместе, поэтому три записи по стадиям намеренно сформулированы как разные популяции и не являются изменением во времени. Только показатели по отдельным стадиям.

    Источник

  • 5-летняя относительная выживаемость · США (American Cancer Society)

    • 29%

      Диагноз установлен в 2015–2021 гг., региональная стадия

    Рак желчного пузыря, региональная стадия при диагностике, у людей, у которых диагноз установлен в 2015–2021 гг. в США, по данным страницы American Cancer Society «Survival Rates for Gallbladder Cancer». Локализованная означает отсутствие признаков распространения рака за пределы желчного пузыря, региональная — распространение за пределы желчного пузыря на близлежащие структуры или лимфатические узлы, отдаленная — распространение в отдаленные части тела, например в легкие. На странице не указаны возрастной диапазон, пол и число людей, и нет показателя для всех стадий вместе.

    Вторичный источник: American Cancer Society указывает, что цифры получены из SEER*Explorer (SEER Incidence Data, November 2024 Submission, 1975-2022, SEER 21 registries excluding Illinois, по ссылке на странице). Относительная выживаемость сравнивает людей с этим раком с общей популяцией. По формулировке самой страницы, цифры относятся только к стадии при первичной диагностике, учитывают не все (важны также возраст, общее состояние здоровья и то, насколько хорошо рак отвечает на лечение), а у людей, у которых диагноз установлен сейчас, прогноз может быть лучше, поскольку цифры описывают людей, у которых диагноз был установлен и лечение проведено не менее пяти лет назад. На странице нет показателя для всех стадий вместе, поэтому три записи по стадиям намеренно сформулированы как разные популяции и не являются изменением во времени. Только показатели по отдельным стадиям.

    Источник

  • 5-летняя относительная выживаемость · США (American Cancer Society)

    • 4%

      Диагноз установлен в 2015–2021 гг., отдаленная стадия

    Рак желчного пузыря, отдаленная стадия при диагностике, у людей, у которых диагноз установлен в 2015–2021 гг. в США, по данным страницы American Cancer Society «Survival Rates for Gallbladder Cancer». Локализованная означает отсутствие признаков распространения рака за пределы желчного пузыря, региональная — распространение за пределы желчного пузыря на близлежащие структуры или лимфатические узлы, отдаленная — распространение в отдаленные части тела, например в легкие. На странице не указаны возрастной диапазон, пол и число людей, и нет показателя для всех стадий вместе.

    Вторичный источник: American Cancer Society указывает, что цифры получены из SEER*Explorer (SEER Incidence Data, November 2024 Submission, 1975-2022, SEER 21 registries excluding Illinois, по ссылке на странице). Относительная выживаемость сравнивает людей с этим раком с общей популяцией. По формулировке самой страницы, цифры относятся только к стадии при первичной диагностике, учитывают не все (важны также возраст, общее состояние здоровья и то, насколько хорошо рак отвечает на лечение), а у людей, у которых диагноз установлен сейчас, прогноз может быть лучше, поскольку цифры описывают людей, у которых диагноз был установлен и лечение проведено не менее пяти лет назад. На странице нет показателя для всех стадий вместе, поэтому три записи по стадиям намеренно сформулированы как разные популяции и не являются изменением во времени. Только показатели по отдельным стадиям.

    Источник

  • 5-летняя относительная выживаемость · Англия (Cancer Research UK)

    • 11,8%

      Диагноз установлен в 2016–2020 гг.

    Люди с диагнозом рака желчного пузыря, установленным в Англии в 2016–2020 гг., по данным страницы для специалистов здравоохранения Cancer Research UK «Gallbladder cancer survival statistics» (для этого основного показателя страница не указывает возрастной диапазон). На странице также приведены 18,2% для людей с диагнозом в возрасте 15–54 лет и 6,7% для возраста 75–99 лет, и сказано, что пятилетняя выживаемость у женщин и мужчин сходна (в прочитанном тексте цифр нет).

    Вторичный источник: страница формулирует показатель как долю людей, которые «survive their disease for five years or more», а в другом месте упоминает пятилетнюю относительную выживаемость в Великобритании; в прочитанном тексте не названы источник данных регистра и не указано, что это чистая выживаемость. На Cancer Research UK по проверенным адресам нет страницы со статистикой по раку желчных протоков (HTTP 404), поэтому этот ряд охватывает только желчный пузырь. Это другая страна, другой период и другой метод по сравнению с данными США, поэтому они не сопоставимы. Ряд за более ранний период не читался, поэтому изменение во времени не подразумевается.

    Источник

На показатели выживаемости влияют более раннее выявление (опережение диагностики, lead time) и гипердиагностика, а также изменения в том, у кого устанавливают диагноз. При раке, для которого проводится скрининг, их следует оценивать вместе со смертностью.

Цепочки доказательств

Цепочка прослеживает одну определённую популяцию и клиническую ситуацию: каждое новое исследование сравнивается с тем, что считалось стандартом в тот момент. Сравнивайте данные только внутри цепочки и воспринимайте любое сравнение как иллюстративное.

Распространенный рак желчевыводящих путей, первая линия: общая выживаемость

Взрослые с ранее не леченным местнораспространенным нерезектабельным или метастатическим раком желчевыводящих путей (холангиокарцинома или рак желчного пузыря; в ABC-02 также включали рак ампулы, а в TOPAZ-1 также рецидивное заболевание) · Метастатический процесс · конечная точка: OS

Результаты разных исследований нельзя сравнивать между собой.

Контрольные группы различаются: один гемцитабин в ABC-02 и BT22 и гемцитабин с цисплатином в более поздних исследованиях (с плацебо в TOPAZ-1 и KEYNOTE-966). Экспериментальные группы различаются по характеру: добавление цисплатина (ABC-02, BT22), добавление дурвалумаба или пембролизумаба (TOPAZ-1, KEYNOTE-966), добавление nab-паклитаксела (S1815) или S-1 (MITSUBA), а в JCOG1113 — замена цисплатина на S-1 в дизайне не меньшей эффективности, поэтому эта экспериментальная группа представляет собой замену, которую проверяли на выживаемость не хуже контроля, а не проверку превосходства. Популяции различаются: в ABC-02 также включали рак ампулы, в TOPAZ-1 также рецидивное заболевание, в KEYNOTE-966 требовались измеримое заболевание и общее состояние по ECOG 0 или 1, а в JCOG1113 включали людей в Японии с ECOG 0 или 1. BT22 — рандомизированное исследование II фазы, основной целью которого была 1-летняя выживаемость; размеры его групп (41 и 42) соответствуют 83 проанализированным пациентам, а не 84 рандомизированным, и интервал его отношения рисков включает 1. Наблюдение и стадия анализа различаются: ABC-02 сообщает медиану наблюдения 8,2 месяца; данные KEYNOTE-966 взяты из его заключительного анализа (медиана наблюдения 25,6 месяца, односторонний p); медианы TOPAZ-1 (12,8 против 11,5 месяца) относятся к его первичному анализу, предусмотренному протоколом промежуточному анализу, и взяты из инструкции по применению FDA, поскольку в аннотации статьи их нет, а его более поздние обновления — отдельные результаты и здесь не приводятся. Интервалы отношения рисков — 95%-е, кроме MITSUBA и JCOG1113, где приведены 90%-е интервалы. S1815, MITSUBA, JCOG1113 и AMEBICA относятся к одной вехе, датированной 2024 г. по S1815; JCOG1113 опубликовано в 2019 г., а MITSUBA — до 2024 г., поэтому на графике они показаны позже собственной публикации. AMEBICA (часть II фазы, общая выживаемость — вторичный результат без достаточной мощности) не показано. Сравнивайте только две группы внутри каждого исследования; ряд не дает рекомендаций и не утверждает, что схемы эквивалентны.

Каждая пара — одно исследование: его контрольная и экспериментальная группы. Вчерашняя экспериментальная группа нередко становится сегодняшним контролем. Популяции, определения и сроки наблюдения различаются.

05101520OS, медиана (мес.)2010201020222023202420242024ABC-02BT22TOPAZ-1KEYNOTE-966JCOG1113/FUGA-BTKHBO1401-MITSUBASWOG S1815
  • экспериментальная группа
  • контрольная группа
  • конечная точка отличается от конечной точки линии сравнения
  • ступенчатая линия через значения экспериментальных групп
OS, медиана. В этой линии сравнения 7 исследований. ABC-02 (2010): эксперимент 11,7 мес. против контроля 8,1 мес.; BT22 (2010): эксперимент 11,2 мес. против контроля 7,7 мес.; TOPAZ-1 (2022): эксперимент 12,8 мес. против контроля 11,5 мес.; KEYNOTE-966 (2023): эксперимент 12,7 мес. против контроля 10,9 мес.; JCOG1113/FUGA-BT (2024): эксперимент 15,1 мес. против контроля 13,4 мес.; KHBO1401-MITSUBA (2024): эксперимент 13,5 мес. против контроля 12,6 мес.; SWOG S1815 (2024): эксперимент 14 мес. против контроля 13,6 мес.
Таблица данных
ИсследованиеГодКонечная точкаКонтроль (мес.)Эксперимент (мес.)
ABC-022010OS8,1 мес.11,7 мес.
BT222010OS7,7 мес.11,2 мес.
TOPAZ-12022OS11,5 мес.12,8 мес.
KEYNOTE-9662023OS10,9 мес.12,7 мес.
JCOG1113/FUGA-BT2024OS13,4 мес.15,1 мес.
KHBO1401-MITSUBA2024OS12,6 мес.13,5 мес.
SWOG S18152024OS13,6 мес.14 мес.

Резецированный рак желчевыводящих путей, адъювантная терапия: общая выживаемость

Взрослые после резекции рака желчевыводящих путей, рандомизированные на адъювантную химиотерапию или на наблюдение либо динамическое наблюдение (BCAT: только рак внепеченочных желчных протоков) · Адъювантная терапия · конечная точка: OS

Результаты разных исследований нельзя сравнивать между собой.

Исследования различаются по популяции, основной конечной точке, контролю и лечению. В BCAT включали только рак внепеченочных желчных протоков (перихилярный и дистальный; внутрипеченочные опухоли и рак желчного пузыря не допускались) и сравнивали гемцитабин с наблюдением. В PRODIGE 12 включали локализованный рак желчевыводящих путей после резекции R0 или R1 и сравнивали 12 циклов гемцитабина с оксалиплатином с динамическим наблюдением. В BILCAP включали холангиокарциному или рак желчного пузыря с инвазией в мышечный слой и сравнивали восемь циклов капецитабина с наблюдением. В ASCOT включали внепеченочную или внутрипеченочную холангиокарциному, карциному желчного пузыря или карциному ампулы в 38 японских больницах и сравнивали четыре цикла S-1 с наблюдением. Основной конечной точкой была общая выживаемость в BCAT, BILCAP и ASCOT, но выживаемость без рецидива и качество жизни, связанное со здоровьем, в PRODIGE 12, где общая выживаемость — вторичный результат. В PRODIGE 12 медианы общей выживаемости (75,8 против 50,8 месяца) указывают в другую сторону, чем его отношение рисков 1,08 (95% ДИ 0,70–1,66), а в аннотации нет интервалов для медиан. BILCAP показан по анализу в популяции «по назначенному лечению» (скорректированное отношение рисков 0,81, 95% ДИ 0,63–1,04), в котором основная конечная точка не была достигнута; его анализ чувствительности, анализ в популяции «согласно протоколу» и долгосрочные анализы — отдельные результаты и здесь не приводятся. Основной результат ASCOT — процент через 3 года по ориентирному анализу (77,1% против 67,6%, односторонний p), а не медиана, поэтому он указан в таблице данных, но не нанесен на график вместе с медианами. Эпохи (набор в 2006–2018 гг.), наблюдение (например, медиана 46,5 месяца в PRODIGE 12 и 60 месяцев в первичном анализе BILCAP) и использование скорректированных отношений рисков также различаются. Сравнивайте только две группы внутри каждого исследования; ряд не дает рекомендаций и не утверждает, что схемы эквивалентны.

Каждая пара — одно исследование: его контрольная и экспериментальная группы. Вчерашняя экспериментальная группа нередко становится сегодняшним контролем. Популяции, определения и сроки наблюдения различаются.

020406080OS, медиана (мес.)201820182019BCATPRODIGE 12-ACCORD 18BILCAP
  • экспериментальная группа
  • контрольная группа
  • конечная точка отличается от конечной точки линии сравнения
  • ступенчатая линия через значения экспериментальных групп
OS, медиана. В этой линии сравнения 3 исследования. BCAT (2018): эксперимент 62,3 мес. против контроля 63,8 мес.; PRODIGE 12-ACCORD 18 (2018): эксперимент 75,8 мес. против контроля 50,8 мес.; BILCAP (2019): эксперимент 51,1 мес. против контроля 36,4 мес.
Таблица данных
ИсследованиеГодКонечная точкаКонтроль (мес.)Эксперимент (мес.)
BCAT2018OS63,8 мес.62,3 мес.
PRODIGE 12-ACCORD 182018OS50,8 мес.75,8 мес.
BILCAP2019OS36,4 мес.51,1 мес.
ASCOT2023OS (не показано на графике: другой показатель или момент времени)67,6%77,1%

Распространенный рак желчевыводящих путей после химиотерапии на основе гемцитабина: вторая линия

Взрослые с местнораспространенным или метастатическим раком желчевыводящих путей (холангиокарцинома, карцинома желчного пузыря или ампулы), прогрессировавшим на цисплатине с гемцитабином в первой линии, с общим состоянием по ECOG 0 или 1 · Рецидив / рефрактерное течение · конечная точка: OS

Результаты разных исследований нельзя сравнивать между собой.

В этом ряду одно рандомизированное исследование, ABC-06, поэтому между исследованиями ничего не сравнивается. Его контрольной группой был только активный контроль симптомов, а не другая химиотерапия; исследование было открытым, по 81 человеку в каждой группе. Показан заключительный анализ общей выживаемости (медиана наблюдения 21,7 месяца), и его отношение рисков (0,69; 95% ДИ 0,50–0,97) скорректировано по факторам стратификации (чувствительность к платине, концентрация альбумина в сыворотке и стадия заболевания). Нежелательные явления 3–5-й степени возникали чаще при FOLFOX (69% против 52%). ClarIDHy, плацебо-контролируемое исследование при IDH1-мутантной холангиокарциноме с выживаемостью без прогрессирования в качестве основной конечной точки, относится к другой популяции и другой конечной точке и не входит в этот ряд, а в одногрупповых исследованиях препаратов, подобранных по биомаркеру, при ранее леченном заболевании нет контрольной группы. Сравнивайте только две группы этого исследования; этот ряд не дает рекомендаций по лечению второй линии, кроме этого единственного вопроса.

Каждая пара — одно исследование: его контрольная и экспериментальная группы. Вчерашняя экспериментальная группа нередко становится сегодняшним контролем. Популяции, определения и сроки наблюдения различаются.

0246810OS, медиана (мес.)2021ABC-06
  • экспериментальная группа
  • контрольная группа
  • конечная точка отличается от конечной точки линии сравнения
  • ступенчатая линия через значения экспериментальных групп
OS, медиана. В этой линии сравнения 1 исследование. ABC-06 (2021): эксперимент 6,2 мес. против контроля 5,3 мес.
Таблица данных
ИсследованиеГодКонечная точкаКонтроль (мес.)Эксперимент (мес.)
ABC-062021OS5,3 мес.6,2 мес.

Холангиокарцинома с перестройкой FGFR2, первая линия: ингибитор FGFR против гемцитабина с цисплатином

Взрослые с нерезектабельной местнораспространенной или метастатической холангиокарциномой со слиянием FGFR2 или другой перестройкой, ранее не получавшие системного лечения распространенного заболевания · Метастатический процесс · конечная точка: PFS

Результаты разных исследований нельзя сравнивать между собой.

Показаны два рандомизированных исследования первой линии, в каждом сравнение с гемцитабином и цисплатином. Оба были прекращены досрочно и невелики, поэтому ни одно не решает вопрос. FIGHT-302 (пемигатиниб 13,5 мг ежедневно; 167 рандомизированных, 83 и 84) было закрыто досрочно с уменьшением размера выборки и числа событий, поэтому его значение p номинальное; выживаемость без прогрессирования по независимой центральной оценке составила 8,3 против 6,8 месяца (отношение рисков 0,58; 95% ДИ 0,39–0,87). Оно допускало один цикл гемцитабина с цисплатином до рандомизации и кроссовер на пемигатиниб после прогрессирования на химиотерапии, и его общая выживаемость (24,4 против 25,0 месяца) искажена этим кроссовером и не приводится. PROOF 301 (инфигратиниб 125 мг в дни 1–21 28-дневных циклов; 48 рандомизированных, 29 и 19, в соотношении 2:1) было прекращено досрочно из-за плохого набора при целевых около 300; в его отчете сказано, что инференциальный статистический анализ провести не удалось, отношение рисков не приведено, доверительные интервалы его медиан по слепой независимой центральной оценке доходят до «не поддается оценке», а медианы составили 7,4 месяца с инфигратинибом и 8,0 месяца с гемцитабином и цисплатином. Оно исключало рак желчного пузыря и карциному ампулы и после поправки допускало до одного цикла химиотерапии на основе гемцитабина до рандомизации. Препараты, дозы, соотношения рандомизации и размеры различаются, поэтому два результата не усредняются, не трактуются как эффект класса, и этот ряд не сравнивает пемигатиниб с инфигратинибом. Одногрупповые исследования FGFR2 при ранее леченном заболевании не имеют контрольной группы и в этот ряд не входят. Сравнивайте только две группы внутри каждого исследования; ряд не дает рекомендаций и не утверждает эквивалентность.

Каждая пара — одно исследование: его контрольная и экспериментальная группы. Вчерашняя экспериментальная группа нередко становится сегодняшним контролем. Популяции, определения и сроки наблюдения различаются.

0246810PFS, медиана (мес.)20242024FIGHT-302PROOF 301
  • экспериментальная группа
  • контрольная группа
  • конечная точка отличается от конечной точки линии сравнения
  • ступенчатая линия через значения экспериментальных групп
PFS, медиана. В этой линии сравнения 2 исследования. FIGHT-302 (2024): эксперимент 8,3 мес. против контроля 6,8 мес.; PROOF 301 (2024): эксперимент 7,4 мес. против контроля 8 мес.
Таблица данных
ИсследованиеГодКонечная точкаКонтроль (мес.)Эксперимент (мес.)
FIGHT-3022024PFS6,8 мес.8,3 мес.
PROOF 3012024PFS8 мес.7,4 мес.

Стандарт лечения: тогда и сейчас

Как менялась обычная последовательность лечения в одной клинической ситуации. Выберите момент времени; каждый шаг ведёт к вехе, на которой он основан.

Распространенный рак желчевыводящих путей: системные схемы с результатом исследования или регуляторным решением

Взрослые с местнораспространенным нерезектабельным или метастатическим раком желчевыводящих путей. Шаги — варианты по условиям лечения или биомаркеру, а не обязательный порядок, и показаны не все разрешенные варианты. · Метастатический процесс

  1. Иммунотерапия11-я линия: гем-цис + дурвалумабTOPAZ-1: дурвалумаб в дополнение к гемцитабину и цисплатину (2022)
  2. Иммунотерапия21-я линия: гем-цис + пембролизумабKEYNOTE-966: пембролизумаб в дополнение к гемцитабину и цисплатину (2023)
  3. Химиотерапия3После гемцитабина с цисплатином: FOLFOXABC-06: FOLFOX второй линии плюс активный контроль симптомов (2021)
  4. Таргетная терапия4Слияние FGFR2, после терапии: ингибитор FGFRИнгибиторы FGFR2: пемигатиниб (FIGHT-202) и футибатиниб (2020)
  5. Таргетная терапия5Мутация IDH1, после терапии: ивосиденибClarIDHy: ивосидениб против плацебо, IDH1-мутантная холангиокарцинома (2020)
  6. Иммунотерапия6HER2 ИГХ 3+, после терапии: занидатамабHER2-положительный рак: занидатамаб и трастузумаб дерукстекан (2023)
  7. Таргетная терапия7BRAF V600E: дабрафениб + траметинибBRAF V600E, слияния NRG1 и тканеагностические варианты (2020–2026) (2020)
  8. Иммунотерапия8Слияние NRG1, после терапии: зенокутузумабBRAF V600E, слияния NRG1 и тканеагностические варианты (2020–2026) (2020)
2026. Только по указанным вехам. Гем-цис: гемцитабин и цисплатин. Занидатамаб (HER2 ИГХ 3+): FDA, ускоренное, 20 нояб. 2024 г., ЕС, условное, 27 июня 2025 г. Зенокутузумаб (NRG1): FDA 8 мая 2026 г. Лирафугратиниб (FGFR2): FDA 23 сент. 2026 г.
Текстовая версия
  • 2010: 1-я линия: гемцитабин + цисплатин
  • 2021: 1-я линия: гемцитабин + цисплатин → После гемцитабина с цисплатином: FOLFOX → Слияние FGFR2, после терапии: пемигатиниб → Мутация IDH1, после терапии: ивосидениб
  • 2023: 1-я линия: гем-цис + дурвалумаб → 1-я линия: гем-цис + пембролизумаб → После гемцитабина с цисплатином: FOLFOX → Слияние FGFR2, после терапии: ингибитор FGFR → Мутация IDH1, после терапии: ивосидениб → BRAF V600E: дабрафениб + траметиниб
  • 2026: 1-я линия: гем-цис + дурвалумаб → 1-я линия: гем-цис + пембролизумаб → После гемцитабина с цисплатином: FOLFOX → Слияние FGFR2, после терапии: ингибитор FGFR → Мутация IDH1, после терапии: ивосидениб → HER2 ИГХ 3+, после терапии: занидатамаб → BRAF V600E: дабрафениб + траметиниб → Слияние NRG1, после терапии: зенокутузумаб

Пересмотры и тупиковые пути

Подходы, от которых отказались или которые были отозваны, и исследования, чьи результаты позднее поставили под сомнение, — тоже часть истории.

  • 2018

    Фотодинамическая терапия: малые положительные РКИ, затем PHOTOSTENT-02

    В двух небольших рандомизированных исследованиях 2000-х годов сообщили о более длительной выживаемости при добавлении к стентированию фотодинамической терапии — активируемого светом лечения внутри желчного протока. В более крупном рандомизированном исследовании с участием 92 человек позднее сообщили о меньшей выживаемости при ней: около шести месяцев против примерно десяти. Авторы исследования заключили, что этот метод нельзя рекомендовать вне клинических исследований.

    PHOTOSTENT-02 (Pereira 2018): открытое рандомизированное исследование фазы 3, 92 пациента с местнораспространенным или метастатическим раком желчевыводящих путей и адекватным дренированием, фотодинамическая терапия порфимером натрия со стентированием против одного стентирования (по 46 в группе); набор остановлен по рекомендации комитета по мониторингу данных. Медиана ОВ 6,2 против 9,8 мес. (ОР 1,56, 95% ДИ 1,00–2,43, p = 0,048); ВБП 3,4 против 4,3 мес. (ОР 1,43, 0,93–2,18). Более ранние рандомизированные исследования (Ortner 2003; Zoepf 2005, 32 пациента) сообщили о большей выживаемости.

  • 2018

    Эндоскопический и чрескожный дренаж перед резекцией воротного рака

    В нидерландском рандомизированном исследовании сравнили два способа дренирования закупоренного желчного протока перед операцией на печени при перихилярном раке желчных протоков. Оно было закрыто досрочно из-за большего числа смертей в группе чрескожного дренирования: одиннадцать из 27 против трех из 27. Тяжелые осложнения дренирования были сходными. Исследование было небольшим, и авторы призвали к осторожности.

    Coelen 2018: многоцентровое рандомизированное исследование в четырех нидерландских академических центрах; 54 пациента с потенциально резектабельной перихилярной холангиокарциномой рандомизированы 1:1 на эндоскопическое (27) или чрескожное чреспеченочное (27) дренирование желчных путей. Закрыто досрочно из-за более высокой смертности при чрескожном дренировании: 11 (41%) против 3 (11%) при эндоскопическом, RR 3,67 (95% ДИ 1,15–11,69), p = 0,03. Первичный исход, тяжелые дооперационные осложнения дренирования (чрескожное против эндоскопического): 63% против 67%, RR 0,94 (95% ДИ 0,64–1,40).

  • 2018

    BCAT, PRODIGE 12: адъювантный гемцитабин, значимой пользы нет

    В двух рандомизированных исследованиях проверяли химиотерапию на основе гемцитабина после операции при раке желчных протоков и родственных опухолях: в одном — гемцитабин отдельно, в другом — гемцитабин с оксалиплатином. Ни в одном не выявили значимой разницы в выживаемости по сравнению с наблюдением, а тяжелые побочные эффекты были чаще при комбинации.

    BCAT (Ebata 2018): 225 пациентов после резекции рака желчных протоков, гемцитабин (117) против наблюдения (108): медиана ОВ 62,3 против 63,8 мес., ОР 1,01 (95% ДИ 0,70–1,45), p = 0,964. PRODIGE 12 (Edeline 2019): 196 пациентов, 12 циклов гемцитабина с оксалиплатином против динамического наблюдения: медиана ВБР 30,4 против 18,5 мес., ОР 0,88 (0,62–1,25), p = 0,48; ОВ 75,8 против 50,8 мес., ОР 1,08 (0,70–1,66).

  • 2024

    FGFR2 в первой линии: исследования прерваны, одобрение отозвано

    В двух рандомизированных исследованиях ингибитор FGFR2 сравнивали с гемцитабином и цисплатином в качестве первого лечения. Оба закрылись досрочно, поэтому вопрос не решен: в FIGHT-302 сообщили о более длительной выживаемости без прогрессирования при пемигатинибе, а в PROOF 301 включили лишь 48 человек. В 2024 году FDA отозвало ускоренное одобрение инфигратиниба по просьбе спонсора.

    FIGHT-302 (фаза 3, открытое, 1:1; пемигатиниб 83 против гемцитабина с цисплатином 84; закрыто досрочно после изменения стандарта лечения): медиана ВБП 8,3 против 6,8 мес., ОР 0,58 (95% ДИ 0,39–0,87), номинальное p = 0,0078; ЧОО 47% против 15%; медиана ОВ 24,4 против 25,0 мес., с перекрестом. PROOF 301 (2:1; инфигратиниб 29 против 19; прекращено из-за низкого набора): медиана ВБП по BICR 7,4 против 8,0 мес.; инференциальный анализ не проводился.

Сегодня и завтра

Стандарт лечения сегодня

Адъювантная терапия

Для этой страницы прочитаны пять рандомизированных исследований адъювантной терапии после резекции (только аннотации; полные тексты не открывались), с различающимися результатами. BILCAP (Великобритания; 447 человек; капецитабин против наблюдения) не достигло основной конечной точки в анализе в популяции «по назначенному лечению»:

  • медиана общей выживаемости составила 51,1 месяца при капецитабине и 36,4 месяца при наблюдении (скорректированное отношение рисков 0,81
  • 95% ДИ 0,63–1,04
  • p = 0,097). В аннотации приведены анализ чувствительности (отношение рисков 0,71
  • 95% ДИ 0,55–0,92) и предусмотренный протоколом анализ «согласно протоколу» (отношение рисков 0,75
  • 95% ДИ 0,58–0,97), в пользу капецитабина, а его авторы написали, что капецитабин можно рассматривать как стандарт лечения. ASCOT (JCOG1202
  • Япония
  • 440 человек
  • S-1 против наблюдения) сообщило о 3-летней общей выживаемости 77,1% при S-1 и 67,6% при наблюдении (скорректированное отношение рисков 0,69
  • 95% ДИ 0,51–0,94
  • односторонний p = 0,0080). Два исследования схем на основе гемцитабина не выявили значимой разницы: BCAT (225 человек после резекции рака желчного протока
  • гемцитабин против наблюдения
  • отношение рисков по общей выживаемости 1,01
  • 95% ДИ 0,70–1,45) и PRODIGE 12 (196 человек
  • GEMOX против динамического наблюдения
  • отношение рисков по выживаемости без рецидива 0,88
  • 95% ДИ 0,62–1,25). ACTICCA-1 (адъювантные гемцитабин и цисплатин
  • в названии статьи с дизайном 2015 г. в качестве сравнения указано наблюдение, а в аннотации результатов — капецитабин) опубликовало результаты в интернете 24 октября 2026 г. Согласно аннотации, рандомизированы 591 человек, медиана наблюдения 4,8 года
  • медиана безрецидивной выживаемости составила 25,7 месяца при гемцитабине с цисплатином и 17,9 месяца при капецитабине (лог-ранговый p = 0,097). Поскольку допущение пропорциональности рисков было нарушено, в предусмотренном протоколом анализе использовали ограниченное среднее время выживаемости: в среднем на 2,6 месяца безрецидивной выживаемости больше за первые 3 года (95% ДИ 0,6–4,68
  • p = 0,011), без значимого улучшения общей выживаемости (p по ограниченному среднему времени выживаемости 0,076
  • медианы 58,1 против 48,2 месяца). В заключении аннотации сказано, что гемцитабин с цисплатином статистически не улучшили безрецидивную выживаемость по сравнению с капецитабином и не должны применяться как стандарт лечения в адъювантной терапии. В аннотации руководства ASCO 2019 г. рекомендовано предлагать адъювантный капецитабин в течение 6 месяцев после резекции рака желчевыводящих путей, и сказано, что людям с внепеченочной холангиокарциномой или раком желчного пузыря и микроскопически положительным краем можно предложить химиолучевую терапию
  • полный текст руководства не открывался. Руководство ESMO (2023) и руководство ESMO в адаптации для Азии (2024) указаны только по идентификатору. ARTEMIDE-Biliary01 указано среди исследований, за которыми следует наблюдать
Primrose JN, Fox RP, Palmer DH, Malik HZ, Prasad R, Mirza D, et al 2019Nakachi K, Ikeda M, Konishi M, Nomura S, Katayama H, Kataoka T, et al 2023Ebata T, Hirano S, Konishi M, Uesaka K, Tsuchiya Y, Ohtsuka M, et al 2018Edeline J, Benabdelghani M, Bertaut A, Watelet J, Hammel P, Joly JP, et al 2019Клинические рекомендации: Shroff RT, Kennedy EB, Bachini M, Bekaii-Saab T, Crane C, Edeline J, et al 2019Клинические рекомендации: Vogel A, Bridgewater J, Edeline J, Kelley RK, Klümpen HJ, Malka D, et al 2023Клинические рекомендации: Chen LT, Vogel A, Hsu C, Chen MH, Fang W, Pangarsa EA, et al 2024Stein A, Arnold D, Bridgewater J, Goldstein D, Jensen LH, Klümpen HJ, et al 2015Stein A, Bridgewater J, Klümpen HJ, Gruenberger T, Shannon J, Fornaro L, et al 2026ClinicalTrials 2026
Неоадъювантная терапия

Прочитано одно рандомизированное сравнение неоадъювантной терапии:

  • ZSAB-neoGOLP (New England Journal of Medicine 2026
  • фаза 2–3
  • 178 человек с резектабельной внутрипеченочной холангиокарциномой высокого риска) сравнивало неоадъювантную схему GOLP (гемцитабин с оксалиплатином, торипалимаб и ленватиниб) с последующей резекцией и одну резекцию
  • все получали адъювантный капецитабин. В промежуточном анализе (медиана наблюдения 16,9 месяца) медиана бессобытийной выживаемости составила 18,0 против 8,7 месяца (P < 0,001), а общая выживаемость через 24 месяца — 79% против 61% (отношение рисков для смерти 0,43
  • 95% ДИ 0,23–0,79
  • P = 0,005, что не соответствовало критерию значимости исследования — двустороннему альфа 0,0019). В аннотации сказано, что для этой группы никакое неоадъювантное лечение не считалось стандартной терапией
  • прочитана только аннотация. PURITY, рандомизированное исследование II/III фазы предоперационной химиотерапии при резектабельном раке желчевыводящих путей, указано среди исследований, за которыми следует наблюдать
Shi GM, Huang XY, Liang F, Liang X, Dong R, Ye QH, et al 2026ClinicalTrials 2026
Локализованный процесс
Прочитаны два нерандомизированных исследования трансплантации печени после неоадъювантной химиолучевой терапии у отобранных людей с воротной холангиокарциномой. Обзор одного центра (Rea 2005) сообщил, что 71 человек вошел в протокол трансплантации и 38 перенесли трансплантацию, при 5-летней выживаемости пациентов 82% после трансплантации и 21% после резекции (P = 0,022); группы не были рандомизированы. Анализ данных, собранных в 12 центрах США (Darwish Murad 2012; 287 человек, получавших неоадъювантную терапию, за которой предполагалась трансплантация), сообщил о выживаемости в популяции «по назначенному лечению» 68% через 2 года и 53% через 5 лет, при том что 71 человек выбыл до трансплантации. Только аннотации; текст руководств не открывался.
Rea DJ, Heimbach JK, Rosen CB, Haddock MG, Alberts SR, Kremers WK, et al 2005Darwish Murad S, Kim WR, Harnois DM, Douglas DD, Burton J, Kulik LM, et al 2012
Метастатический процесс
Цисплатин с гемцитабином — основа химиотерапии в прочитанных исследованиях первой линии. ABC-02 (410 человек) сообщило о медиане общей выживаемости 11,7 против 8,1 месяца в сравнении с одним гемцитабином (отношение рисков 0,64; 95% ДИ 0,52–0,80). Добавление дурвалумаба в TOPAZ-1 (685 человек с ранее не леченным нерезектабельным или метастатическим либо рецидивным заболеванием) дало отношение рисков по общей выживаемости 0,80 (95% ДИ 0,66–0,97; P = 0,021), при расчетной 24-месячной выживаемости 24,9% против 10,4%. Добавление пембролизумаба в KEYNOTE-966 (1069 человек) дало медиану общей выживаемости 12,7 против 10,9 месяца (отношение рисков 0,83; 95% ДИ 0,72–0,95; односторонний p = 0,0034). В SWOG S1815 (441 человек, пригодный для анализа) добавление nab-паклитаксела не улучшило общую выживаемость (медиана 14,0 против 13,6 месяца; отношение рисков 0,91; 95% ДИ 0,72–1,14; P = 0,41). Все цифры взяты из аннотаций (две опубликованные коррекции статьи KEYNOTE-966 не читались); текст руководств не открывался.
Valle J, Wasan H, Palmer DH, Cunningham D, Anthoney A, Maraveyas A, et al 2010Oh DY, Ruth He A, Qin S, Chen LT, Okusaka T, Vogel A, et al 2022Kelley RK, Ueno M, Yoo C, Finn RS, Furuse J, Ren Z, et al 2023Shroff RT, King G, Colby S, Scott AJ, Borad MJ, Goff L, et al 2025
Метастатический процесс

Регуляторные решения, прочитанные по иммунотерапии первой линии. FDA:

  • письмо по BLA 761069/S-035 (подписано 2 сентября 2022 г.) предусматривает Imfinzi (дурвалумаб) с гемцитабином и цисплатином у взрослых с местнораспространенным или метастатическим раком желчевыводящих путей, а письмо по BLA 125514/S-144 (подписано 31 октября 2023 г.) добавляет Keytruda (пембролизумаб) с гемцитабином и цисплатином для пациентов с местнораспространенным нерезектабельным или метастатическим раком желчевыводящих путей со ссылкой на заключительный анализ KEYNOTE-966
  • ни в одном письме не использовано слово «ускоренное». Таблицы процедурных этапов EMA: вариация Imfinzi II/0046 (расширение на первую линию лечения у взрослых с нерезектабельным или метастатическим раком желчевыводящих путей) показывает заключение от 10/11/2022 и решение Комиссии от 16/12/2022
  • вариация Keytruda II/0138 (первая линия лечения местнораспространенной нерезектабельной или метастатической карциномы желчевыводящих путей у взрослых) показывает заключение от 09/11/2023 и решение Комиссии от 11/12/2023
U 2022U 2023European Medicines Agency 2026European Medicines Agency 2026
Рецидив / рефрактерное течение

Для второй линии без подобранного нарушения ABC-06 (162 человека, Великобритания; прогрессирование на цисплатине с гемцитабином; в аннотации не указан молекулярный отбор) выявило медиану общей выживаемости 6,2 месяца при активном контроле симптомов с FOLFOX и 5,3 месяца при одном активном контроле симптомов (скорректированное отношение рисков 0,69; 95% ДИ 0,50–0,97; p = 0,031). Подобранные варианты, о которых сообщено в прочитанных аннотациях:

  • пемигатиниб при слияниях или перестройках FGFR2 (FIGHT-202, многокогортное одногрупповое исследование II фазы
  • объективный ответ у 38 из 107 человек, 35,5%
  • 95% ДИ 26,5–45,4)
  • ивосидениб при IDH1-мутантном заболевании (ClarIDHy, рандомизированное плацебо-контролируемое
  • медиана выживаемости без прогрессирования 2,7 против 1,4 месяца
  • отношение рисков 0,37
  • 95% ДИ 0,25–0,54)
  • занидатамаб при заболевании с амплификацией HER2 (HERIZON-BTC-01, одногрупповое
  • подтвержденный объективный ответ у 33 из 80 человек в когорте 1, 41,3%
  • 95% ДИ 30,4–52,8)
  • и дабрафениб с траметинибом при заболевании с мутацией BRAF V600E (ROAR, одногрупповое корзинное исследование (basket), промежуточный анализ
  • ответ по оценке исследователя у 22 из 43 человек, 51%
  • 95% ДИ 36–67)
Lamarca A, Palmer DH, Wasan HS, Ross PJ, Ma YT, Arora A, et al 2021Abou-Alfa GK, Sahai V, Hollebecque A, Vaccaro G, Melisi D, Al-Rajabi R, et al 2020Abou-Alfa GK, Macarulla T, Javle MM, Kelley RK, Lubner SJ, Adeva J, et al 2020Harding JJ, Fan J, Oh DY, Choi HJ, Kim JW, Chang HM, et al 2023Subbiah V, Lassen U, Élez E, Italiano A, Curigliano G, Javle M, et al 2020
Рецидив / рефрактерное течение

Решения FDA, прочитанные по лечению, подобранному по нарушению. Письма:

  • пемигатиниб (17 апреля 2020 г
  • ранее леченная холангиокарцинома со слиянием FGFR2 или другой перестройкой
  • ускоренное одобрение)
  • ивосидениб (подписано 25 августа 2021 г
  • ранее леченная холангиокарцинома с мутацией IDH1
  • в письме не использовано слово «ускоренное»)
  • футибатиниб (дата вступления решения в силу 30 сентября 2022 г., повторена в исправленном письме, подписанном 5 октября 2022 г
  • ускоренное одобрение)
  • занидатамаб (дата вступления решения в силу 20 ноября 2024 г., повторена в исправленном письме, подписанном 10 декабря 2024 г
  • ранее леченный нерезектабельный или метастатический HER2-положительный (ИГХ 3+) рак желчевыводящих путей
  • ускоренное одобрение)
  • зенокутузумаб (подписано 8 мая 2026 г
  • холангиокарцинома со слиянием гена NRG1 и прогрессированием на предшествующей системной терапии или после нее
  • в письме не сказано, является ли показание ускоренным)
  • лирафугратиниб (NDA 220425, подписано 23 сентября 2026 г
  • ранее леченная нерезектабельная местнораспространенная или метастатическая холангиокарцинома со слиянием FGFR2 или другой перестройкой
  • в письме не использовано слово «ускоренное»). Уведомления: страница объявления FDA о лирафугратинибе (23 сентября 2026 г.) не указывает тип одобрения, сообщает, что инструкция по применению будет размещена в Drugs@FDA, и приводит объективный ответ 46% (95% ДИ 36–55) при медиане длительности ответа 11,8 месяца у 116 человек в одногрупповом исследовании REFOCUS
  • FDA объявило 16 мая 2024 г. об окончательном отзыве ускоренного одобрения инфигратиниба (выдано 28 мая 2021 г.) по просьбе спонсора, сославшись на трудности с набором в обязательное подтверждающее исследование первой линии. Переведено ли с тех пор какое-либо ускоренное показание в обычное одобрение, не проверялось
US Food and Drug Administration 2020US Food and Drug Administration 2021US Food and Drug Administration 2022US Food and Drug Administration 2024US Food and Drug Administration 2026US Food and Drug Administration 2026US Food and Drug Administration 2024US Food and Drug Administration 2026
Рецидив / рефрактерное течение
Прочитанные страницы EMA. Pemazyre (пемигатиниб; разрешен 26/03/2021), Lytgobi (футибатиниб; 04/07/2023) и Ziihera (занидатамаб; 27/06/2025) каждый указывают условное регистрационное разрешение для взрослых с местнораспространенной или метастатической холангиокарциномой со слиянием или перестройкой FGFR2 после как минимум одной предшествующей линии системной терапии (пемигатиниб и футибатиниб) либо с нерезектабельным местнораспространенным или метастатическим HER2-положительным (ИГХ 3+) раком желчевыводящих путей после как минимум одной предшествующей линии (занидатамаб). Tibsovo (ивосидениб) имеет регистрационное разрешение, выданное 04/05/2023; на его странице указано показание в монотерапии для взрослых с местнораспространенной или метастатической холангиокарциномой с мутацией IDH1 R132, ранее леченных как минимум одной предшествующей линией системной терапии (наряду с показанием при остром миелоидном лейкозе), и не указан особый тип разрешения. Два тканеагностических ускоренных одобрения FDA охватывают солидные опухоли: дабрафениб с траметинибом при солидных опухолях с BRAF V600E (письмо подписано 22 июня 2022 г.) и трастузумаб дерукстекан при HER2-положительных (ИГХ 3+) солидных опухолях (5 апреля 2024 г.). В письме о трастузумабе дерукстекане рак желчевыводящих путей не назван; в письме о дабрафенибе рак желчевыводящих путей назван только в постмаркетинговом требовании, в котором описанное проспективное исследование будет исключать пациентов с раком желчевыводящих путей, среди других типов опухолей.
European Medicines Agency 2026European Medicines Agency 2025European Medicines Agency 2026European Medicines Agency 2023US Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research 2022US Food and Drug Administration 2024

Исследования, за которыми стоит следить

  • ARTEMIDE-Biliary01 NCT06109779

    После макроскопически полной резекции рака желчевыводящих путей (внутрипеченочной или внепеченочной холангиокарциномы либо рака желчного пузыря с инвазией в мышечный слой) отличается ли ривегостомиг, добавленный к химиотерапии по выбору исследователя, от плацебо с химиотерапией по выживаемости без рецидива (основной исход в регистре)? Запись в регистре: фаза III, рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое; включено 760 (фактически); спонсор AstraZeneca. Статус в регистре: активно, набор не ведется (статус проверен в 2026-10); результаты не опубликованы.

  • JZP598-302 NCT06282575

    При распространенном HER2-положительном раке желчевыводящих путей отличается ли занидатамаб со стандартной терапией от одной стандартной терапии по выживаемости без прогрессирования у участников с опухолями HER2 ИГХ 3+ (основной исход в регистре)? Запись в регистре: фаза III, рандомизированное, открытое (по официальному названию); 286 (ожидаемо); спонсор Jazz Pharmaceuticals; в резюме регистра описан занидатамаб в первой линии с цисплатином и гемцитабином, с ингибитором PD-1 или PD-L1 (дурвалумабом или пембролизумабом, где они одобрены) или без него. Организационный идентификатор исследования в регистре — JZP598-302, и официальное название совпадает с названием рандомизированного подтверждающего исследования JZP598-302, указанного в письме FDA об одобрении занидатамаба. Статус в регистре: набор участников идет (статус проверен в 2026-09); результаты не опубликованы.

  • DESTINY-BTC01 NCT06467357

    При ранее не леченном местнораспространенном или метастатическом раке желчевыводящих путей с экспрессией HER2 отличается ли трастузумаб дерукстекан с ривегостомигом или один трастузумаб дерукстекан от гемцитабина, цисплатина и дурвалумаба по общей выживаемости в полном наборе для анализа HER2 ИГХ 3+ (основной исход рандомизированной части в регистре; у вводной части по безопасности (safety run-in) свой основной исход)? Запись в регистре: фаза III, рандомизированное; 620 (ожидаемо); спонсор AstraZeneca. Статус в регистре: набор участников идет (статус проверен в 2026-10); результаты не опубликованы.

  • FIRST-308 NCT05948475

    При холангиокарциноме с документированным слиянием или перестройкой FGFR2 после как минимум одной линии химиотерапии и ровно одного одобренного FDA ингибитора FGFR отличается ли тиненготиниб от лечения по выбору врача по выживаемости без прогрессирования по слепой независимой центральной оценке (основной исход части B в регистре; основные исходы части A касаются нежелательных явлений)? Запись в регистре: фаза III, рандомизированное, глобальное многоцентровое; 200 (ожидаемо); спонсор TransThera Sciences. Статус в регистре: активно, набор не ведется (статус проверен в 2026-07; плановая дата завершения первичного сбора данных указана как 2026-12 (оценочная)); результаты не опубликованы.

  • PURITY NCT06037980

    При резектабельном неметастатическом раке желчевыводящих путей с высоким риском рецидива отличаются ли предоперационные цисплатин, гемцитабин и nab-паклитаксел от первичной операции по 12-месячной доле выживших без прогрессирования (часть исследования фазы «II») и по выживаемости без прогрессирования (часть исследования фазы «III») (основные исходы в регистре)? Запись в регистре: фаза II/III (адаптивное), рандомизированное; 300 (ожидаемо); спонсор Gruppo Oncologico del Nord-Ovest. Статус в регистре: набор участников идет (статус проверен в 2026-09); результаты не опубликованы.

Первопроходцы

Источники

Показать все источники (127)

Загрузка источников… Открыть список отдельной страницей

Каждая цифра сверена с первоисточником, насколько это возможно. То, что не удалось подтвердить полностью, отмечено «требует проверки». Образовательная история медицины, не медицинская консультация.

Сообщить об ошибке

Ссылки ведут к первоисточнику. Пометка ⚑ требует проверки означает, что значение или утверждение пока не подтверждено независимо.

2005ЛечениеКлеточная терапия и трансплантация

важноеЛокализованный процессНеоадъювантная терапия

Неоадъювантная ХЛТ и трансплантация при перихилярном раке

В Mayo Clinic людям с ранним перихилярным раком желчных протоков, нерезектабельным или возникшим на фоне первичного склерозирующего холангита, предлагали лучевую терапию, химиотерапию и, если позволяло стадирование, трансплантацию печени. Из 71 начавшего лечение трансплантацию получили 38: около четырех из пяти из них были живы через пять лет, а из всех 71 — около трех из пяти. Отобранная серия.

Серия Mayo Clinic (Rea 2005), нерандомизированная: 71 пациент с воротной холангиокарциномой, нерезектабельной или возникшей на фоне первичного склерозирующего холангита, включен в протокол неоадъювантной лучевой терапии с химиосенсибилизацией, операционного стадирования и трансплантации печени; трансплантация выполнена у 38. Выживаемость после трансплантации через 1, 3 и 5 лет — 92%, 82% и 82%; от включения среди всех 71 — 79%, 61% и 58%.

Стандарт до этого

В этом центре воротную холангиокарциному, признанную операбельной, лечили резекцией с лимфаденэктомией. В более поздней многоцентровой статье сказано, что одна трансплантация давала неутешительные результаты из-за частых рецидивов опухоли, поэтому перихилярная холангиокарцинома стала противопоказанием к трансплантации.

Что изменилось

В статье 2005 года делается вывод, что трансплантацию с неоадъювантной химиолучевой терапией следует рассматривать как альтернативу резекции при локализованной воротной холангиокарциноме без поражения лимфоузлов; этот вывод сделан на основе нерандомизированного сравнения с группой резекции, указанного в оговорках. Зарегистрировано рандомизированное исследование, сравнивающее радиохимиотерапию с трансплантацией печени и резекцию печени при воротной холангиокарциноме (TRANSPHIL, NCT02232932); в записи реестра статус указан как неизвестный, последняя проверка — октябрь 2021 года, результаты не размещены.

Почему это важно

Работа описала длительную выживаемость после трансплантации в отобранной группе с перихилярной холангиокарциномой, при которой трансплантацию ранее отвергли из-за рецидивов. В аннотации более поздней многоцентровой работы сказано, что превосходные результаты одного центра побудили United Network for Organ Sharing ввести для этого заболевания исключение по стандартизованной модели терминальной стадии заболевания печени.

Оговорки

  • Отбор определяет все показатели. Трансплантацию выполняли только пациентам с операционно подтвержденной I или II стадией, а из 61 пациента, у которых провели операционное стадирование, 14 (23%) были исключены по его результатам; по состоянию на август 2004 года еще 9 пациентов ожидали трансплантации и 1 — стадирования. Поэтому выживаемость после трансплантации не учитывает пациентов, выбывших или исключенных раньше; показатели от момента включения учитывают всех, кто вошел в протокол.
  • Диагноз был подтвержден тканью не во всех случаях: среди 16 пациентов с трансплантацией, у которых в удаленной печени не обнаружили остаточной опухоли, у 8 не было гистологического или цитологического подтверждения опухоли до неоадъювантной терапии. Авторы сочли диагнозы точными и сообщают о пятилетней выживаемости 80% без этих 8 пациентов.
  • В статье эти результаты сравнивали с отдельной нерандомизированной группой резекции пациентов, чьи опухоли казались резектабельными; группы различались по возрасту и частоте первичного склерозирующего холангита. Это сравнение здесь не воспроизводится, и эти показатели не следует сопоставлять с результатами резекции в других сериях.
  • В более позднем ретроспективном отчете из 12 центров США (Darwish Murad 2012; 287 пациентов) приведена выживаемость по назначенному лечению (ITT) 68% через 2 года и 53% через 5 лет после терапии, при выбытии 71 пациента до трансплантации; его авторы указывают, что строгий отбор важен. Это отдельная серия с другими знаменателями.