Молекулярные истоки

1976 · Понимание · Острый миелоидный лейкоз (включая острый промиелоцитарный лейкоз)

Предложения FAB: классификация острых лейкозов по морфологии

В 1976 г. семь гематологов из Франции, США и Великобритании изучили под микроскопом около 200 случаев острого лейкоза и предложили единую систему названий. Они разделили острый лейкоз на лимфобластный и миелоидный типы с тремя и шестью подгруппами и описали состояния, которые можно принять за острый миелоидный лейкоз.

Bennett 1976 (кооперативная группа FAB): семь гематологов независимо, а затем совместно изучили мазки периферической крови и костного мозга примерно по 200 случаям острого лейкоза с помощью обычных морфологических и цитохимических методов. Они предложили лимфобластную и миелоидную группы с тремя и шестью подгруппами и рассмотрели дисмиелопоэтические синдромы, которые могут быть спутаны с ОМЛ. Данных об исходах в аннотации нет.

1976 · Лечение · Рак мочевого пузыря

Внутрипузырная БЦЖ при рецидивирующих поверхностных опухолях пузыря

В 1976 г. в серии сообщили о введении БЦЖ, бактериального препарата, в мочевой пузырь и под кожу людям с часто возвращающимися поверхностными опухолями мочевого пузыря. Характер рецидивирования изменился благоприятно у девяти пациентов, и авторы назвали результаты предварительными.

Серия леченых пациентов, группа сравнения в аннотации не упоминается: пациенты с рецидивирующими поверхностными опухолями мочевого пузыря получали внутрипузырную и внутрикожную БЦЖ. У 9 пациентов характер рецидивирования изменился благоприятно; авторы назвали результаты предварительными и написали, что они, по-видимому, обещают новый терапевтический подход. В аннотации из четырех предложений не указано, сколько всего пациентов лечили, и не приведено частот, интервалов или длительности наблюдения.

1976 · Лечение · Рак молочной железы

Адъювантная химиотерапия CMF после мастэктомии (Милан, 1976)

В Милане женщин с раком в подмышечных лимфатических узлах после мастэктомии случайным образом распределяли на отсутствие дальнейшего лечения или год комбинированной химиотерапии. Первый отчет через двадцать семь месяцев описал преимущество химиотерапии по неудаче лечения. При двадцатилетнем наблюдении выявлены более высокие выживаемость без рецидива и общая выживаемость.

Миланское исследование 386 женщин с раком молочной железы и поражением подмышечных лимфатических узлов после радикальной мастэктомии: 12 ежемесячных циклов CMF против отсутствия дальнейшего лечения. Отчет 1976 г. через 27 мес.: неудача лечения у 5,3% при CMF против 24% в контроле (формулировка из аннотации журнала). 20-летнее наблюдение (медиана 19,4 года): относительный риск рецидива 0,71 (95% ДИ 0,56–0,90; p = 0,004) и смерти 0,78 (95% ДИ 0,62–0,99; p = 0,04); польза во всех подгруппах, кроме женщин в постменопаузе.

1976 · Понимание · Основы

Вирусный онкоген прослежен до нормального клеточного гена (1976)

В 1976 г. Стеелин, Вармус, Бишоп и Фогт сообщили, что ДНК, родственная вызывающему рак гену вирусов саркомы птиц, присутствует в нормальной ДНК птиц. Результат показал, что такие вирусные гены — копии нормальных клеточных генов, контролирующих рост, и положил начало более широкому поиску подобных генов.

Исследование с зондом на основе нуклеиновой кислоты (Nature, 1976): ДНК, родственная трансформирующему гену (генам) вирусов саркомы птиц, присутствует в нормальной ДНК птиц. Нобелевский комитет (1989) указывает, что Бишоп и Вармус заключили, что вирусный онкоген — нормальный клеточный ген, приобретенный вирусом; онкогеноподобные последовательности обнаружены во всем животном мире; к 1989 г. идентифицировано более 40 онкогенов. Бишоп и Вармус получили Нобелевскую премию по физиологии и медицине 1989 г.

1976 · Лечение · Неходжкинские лимфомы (диффузная В-крупноклеточная и фолликулярная лимфомы)

Химиотерапия CHOP и HOP при распространенной лимфоме (McKelvey, 1976)

В отчете 1976 г. описаны люди с патоморфологически стадированной распространенной неходжкинской лимфомой, получавшие CHOP, комбинацию из четырех препаратов, или HOP из трех препаратов. Среди тех, кого можно было оценить, полная ремиссия наступила у 71 из 100 получавших CHOP и у 61 из 100 получавших HOP. Позднее в исследовании 1993 г. CHOP использовали как режим сравнения.

Серия случаев распространенной неходжкинской лимфомы с патоморфологическим стадированием, леченной CHOP (204 пациента, подлежащих оценке) или HOP (216). Полная ремиссия 71% (CHOP) и 61% (HOP); общий ответ 92% и 88%. Полная ремиссия при нодулярной и диффузной лимфоме: 78% против 67% (CHOP), 67% против 60% (HOP). Поддержание ремиссии COP или OAP; прогнозируемая доля без признаков болезни через 1 год 86% и 80%.

1976 · Лечение · Нейробластома и опухоль Вильмса

NWTS-1: рандомизированное исследование лучевой терапии и химиотерапии

Первое Национальное исследование опухоли Вильмса началось в 1969 г.: детей рандомизировали на разные сочетания операции, лучевой терапии и химиотерапии. Его отчет 1976 г. показал, что актиномицин D вместе с винкристином дал лучшие результаты, чем любой из этих препаратов отдельно, у детей, опухоль которых оставалась ограниченной брюшной полостью. Все эти дети получили и лучевую терапию.

NWTS-1 (начато в 1969 г.): зарегистрировано 606, рандомизировано 359, группы I–IV. Группа I младше 2 лет: послеоперационная лучевая терапия или ее отсутствие после 15 месяцев актиномицина D; результаты хорошие в обоих случаях. Группы II и III (все получали послеоперационную лучевую терапию): актиномицин D с винкристином дал лучшие результаты, чем любой препарат отдельно. Группа IV: предоперационный винкристин результаты не улучшил. Мезобластная нефрома 1%, билатеральные опухоли 5%, неверный предоперационный диагноз 5%. В аннотации нет данных о рецидивах и выживаемости.

1976 · Выявление · Герминогенные опухоли яичка

Серийные ХГЧ и АФП для мониторинга герминогенных опухолей

В отчете 1976 г. в Cancer девять человек с герминогенными опухолями наблюдали, многократно измеряя два белка крови, ХГЧ и АФП, в ходе лечения. У всех девяти один из этих белков или оба помогали следить за болезнью. У двоих опухолевые массы не уменьшались, пока маркеры снижались, и при операции обнаружена зрелая тератома.

Perlin E et al., Cancer 1976: серия случаев, девять пациентов с герминогенными опухолями; серийные ХГЧ и АФП (двойной антительный радиоиммунный метод) до и во время лечения. У восьми был маркер ХГЧ и у пяти маркер АФП, у четырех оба. Серийные значения помогали следить за активностью болезни при терапии у всех девяти. У двоих массы не уменьшались при химиотерапии, пока маркеры снижались; при операции выявлена зрелая тератома (в одном случае с микроскопическим эмбриональным очагом). Локализация первичной опухоли в аннотации не указана.

1977 · Понимание · Острый миелоидный лейкоз (включая острый промиелоцитарный лейкоз)

t(15;17) и слитный ген PML-RARA при остром промиелоцитарном лейкозе

В 1977 г. короткое сообщение в Lancet под названием «15/17 translocation, a consistent chromosomal change in acute promyelocytic leukaemia» описало эту хромосомную перестройку. В 1990 и 1991 гг. в лабораториях показали, что обмен участками сливает ген рецептора ретиноевой кислоты альфа на хромосоме 17 с геном на хромосоме 15, позднее названным PML.

Rowley, Golomb и Dougherty (Lancet 1977; проиндексировано как письмо; аннотации нет, только название): «15/17 translocation, a consistent chromosomal change» при ОПЛ. Borrow 1990: точки разрыва в десяти случаях ОПЛ группировались в области 12 т. п. н. в первом интроне RARA; в аннотации указано, что транслокация присутствует почти в 100 процентах случаев. de Thé 1990: перестройка RARA и (или) локуса на хромосоме 15 у 6 из 8 пациентов. Kakizuka и de Thé 1991 описали слитный ген PML-RARA.

1977 · Лечение · Герминогенные опухоли яичка

PVB: высокая частота ремиссий при диссеминированном раке яичка (1977)

В 1977 г. 50 пациентов с диссеминированным раком яичка лечили цисплатином, винбластином и блеомицином. Среди пациентов, которых можно было оценить, примерно у трех из четырех была полная ремиссия и у четверти — частичная. В обзоре 2002 г. ведущий автор написал, что эти исследования изменили частоту излечения диссеминированного заболевания с 5% до 60%.

Одногрупповая серия: 50 пациентов с диссеминированным раком яичка получили PVB (цисплатин, винбластин, блеомицин); 3 не подлежали оценке (ранняя смерть). Полная ремиссия 74%, частичная 26%; 85% без признаков болезни после операции по поводу остаточной опухоли у 5 пациентов с частичной ремиссией. Две смерти, связанные с препаратами. Через 6+ – 30+ мес. живы 38 пациентов, живы и без признаков болезни 32. Неконтролируемое исследование; короткое наблюдение.

1978 · Лечение · Глиобластома

Послеоперационная лучевая терапия и нитрозомочевины в РКИ

В отчете 1978 года 303 человека, оперированных по поводу анапластической глиомы, рандомизировали на наилучшее стандартное лечение, кармустин, лучевую терапию или то и другое. Медиана выживаемости составила 14 недель при наилучшем стандартном лечении и около 35 недель при лучевой терапии. Отчет 1980 года у 467 человек со злокачественной глиомой позволил предположить, что лучевую терапию лучше проводить после операции.

Walker 1978 (рандомизировано 303, в валидной группе 222; анапластическая глиома): медиана выживаемости 14 недель при наилучшем стандартном лечении, 18,5 при BCNU, 35 при лучевой терапии, 34,5 при BCNU с лучевой терапией; все активные группы показали определенное статистическое преимущество перед наилучшим стандартным лечением. Walker 1980 (рандомизировано 467, валидная группа 358; злокачественная глиома): лучевая терапия с нитрозомочевиной или без нее улучшала выживаемость по сравнению с одним семустином; лучшая выживаемость при кармустине с лучевой терапией, значимо не отличавшаяся от семустина с лучевой терапией.

1978 · Понимание · Нейробластома и опухоль Вильмса

Гистология NWTS-1: анапластические и саркоматозные опухоли хуже

В 1978 г. патологи, пересмотревшие 427 опухолей из первого Национального исследования опухоли Вильмса, обнаружили, что опухоли с резко измененными клетками (анаплазия) или преимущественно саркомоподобной тканью были связаны с худшими исходами. От опухоли умерли около 57 из 100 таких детей против около 7 из 100 остальных. В более поздних исследованиях лечение стратифицировали по благоприятной или неблагоприятной гистологии.

Подробный гистологический анализ 427 случаев NWTS-1: 25 с анаплазией и 24 с преимущественно саркоматозными поражениями, из которых 28 (57,1%) умерли от опухоли, против 26 из 378 (6,9%) без этих признаков. Семь из десяти смертей от опухоли у пациентов с диагнозом до 2 лет были связаны с саркоматозными поражениями. Вариант саркомы «светлоклеточный» имел предрасположенность к метастазам в кости. Анаплазия в NWTS-5: 4-летняя БСВ 69,5% при стадии I против 92,4% при стадии I с благоприятной гистологией.

1979 · Лечение · Острый миелоидный лейкоз (включая острый промиелоцитарный лейкоз)

Аллогенная трансплантация в первой ремиссии ОМЛ

В статье 1979 г. сообщалось о трансплантации костного мозга при остром нелимфобластном лейкозе в первой ремиссии. Европейское исследование 1995 г. выявило наименьшее число рецидивов, но наибольшую смертность после аллогенной трансплантации при сходной общей выживаемости. Объединенный анализ 2009 г. показал преимущество трансплантации по выживаемости при заболевании промежуточного и неблагоприятного риска, но не благоприятного.

Zittoun 1995 (EORTC/GIMEMA; 623 в ремиссии): аллогенная трансплантация назначалась по наличию донора-сиблинга, остальных рандомизировали на аутологичную трансплантацию или интенсивную химиотерапию; прогнозируемая 4-летняя БРВ 55%, 48% и 30%, общая выживаемость сходная. Метаанализ Koreth 2009 (24 исследования, 6007 пациентов), донор против отсутствия донора: ВБР ОР 0,80 (95% ДИ 0,74–0,86), ОВ ОР 0,90 (0,82–0,97); ОВ ОР при благоприятном риске 1,07 (0,83–1,38), промежуточном 0,83, неблагоприятном 0,73. Thomas 1979: только название.

1979 · Лечение · Хронический миелоидный лейкоз

Пересадка костного мозга при ХМЛ: идентичные близнецы, затем сиблинги

В 1979 г. врачи сообщили о четырех людях с ХМЛ, получивших после интенсивного лечения костный мозг от здорового однояйцевого близнеца; Ph-положительных лейкозных клеток у них позднее не нашли. В 1986 г. в более крупной серии из семидесяти человек с костным мозгом от совместимых братьев и сестер, примерно семь из десяти пациентов в хронической фазе были живы через два года.

Fefer 1979: четверо пациентов (длительность хронического гранулоцитарного лейкоза 12, 10, 11 и 106 мес.) получили диметилбусульфан, циклофосфамид и тотальное облучение тела 920 рад, затем сингенный костный мозг; Ph1-положительных клеток после этого не было; гематологически нормальны 22–31 мес. Goldman 1986: аллотрансплантации от HLA-идентичных сиблингов (февраль 1981 г. – декабрь 1984 г.). Хроническая фаза (n=52): актуарная 2-летняя выживаемость 72%, риск рецидива 7%. Продвинутая фаза (n=18): 18% и 42%.

1979 · Понимание · Основы

p53: открыт, затем показана роль гена — супрессора опухолей

В 1979 г. две группы сообщили о клеточном белке, позднее названном p53, связанном с белком опухолевого вируса в трансформированных клетках. Сначала считали, что он способствует раку. Исследования десятилетие спустя показали, что p53 — супрессор опухолей: его ген был мутирован в колоректальных опухолях и в семьях с наследственным синдромом Ли — Фраумени.

1979 (Lane и Crawford, Nature; Linzer и Levine, Cell): белок хозяина массой 54K дальтон, связанный с Т-антигеном SV40 в трансформированных клетках; Linzer и Levine обнаружили его также в неинфицированных клетках эмбриональной карциномы. 1989: делеции 17p более чем в 75% колоректальных карцином; оставшийся аллель p53 был мутирован в обеих секвенированных опухолях (кодоны 143, 175). 1990: герминальные мутации p53 во всех пяти проанализированных семьях с синдромом Ли — Фраумени. p53 — супрессор опухолей, а не онкоген (Levine и Oren 2009).

1979 · Выявление · Рак предстательной железы

ПСА: от очищенного антигена к маркеру сыворотки и скринингу

В 1979 г. исследователи сообщили об очистке простатспецифического антигена. В 1987 г. исследование показало, что его уровень в крови растет с распространенностью рака предстательной железы и падает после операции. В исследовании 1991 г. у мужчин в возрасте 50 лет и старше его проверили как скрининговый инструмент. Спасает ли скрининг жизни, позднее проверили в рандомизированных исследованиях.

Stamey 1987 (699 пациентов, 378 с раком предстательной железы): ПСА повышен у 122 из 127 с впервые диагностированным нелеченым раком и у 86% мужчин с доброкачественной гиперплазией; после радикальной простатэктомии снижался до неопределяемого уровня (период полувыведения 2,2 дня). Catalona 1991 (1653 мужчины в возрасте 50 лет и старше): ПСА 4,0 мкг/л и выше — основание для ректального исследования и УЗИ; рак у 22% подвергнутых биопсии с ПСА 4,0–9,9 и у 67% с 10,0 и выше. Смертность в аннотациях не приводится.

1980 · Лечение · Рак эндометрия

Облучение таза: меньше рецидивов, выигрыш в выживаемости не показан

После операции по поводу раннего рака эндометрия в нескольких рандомизированных исследованиях, опубликованных с 1980 г., проверяли добавление лучевой терапии на область всего таза. Она снижала вероятность возврата рака в области таза или влагалища, но исследования не показали, что женщины живут дольше, а в PORTEC-1 отмечено больше осложнений лечения.

Рандомизированные исследования адъювантной лучевой терапии таза в сравнении с отсутствием дополнительного лечения после операции при ранней стадии. PORTEC-1 (стадия 1; 714 подлежавших оценке): 5-летняя частота локорегионарных рецидивов 4% против 14% (p < 0,001); 5-летняя ОВ 81% против 85% (p = 0,31). GOG-99 (392 подходящие): 2-летняя кумулятивная частота рецидивов 3% против 12%; 4-летняя выживаемость 92% против 86% (p = 0,557). ASTEC/EN.5 (905): ОР по ОВ 1,05 (95% ДИ 0,75–1,48). В каждом исследовании лучевая терапия против контроля.

1981 · Лечение · Острый миелоидный лейкоз (включая острый промиелоцитарный лейкоз)

Цитарабин с антрациклином: исследования CALGB при ОМЛ, 1981–82

В 1981 и 1982 гг. Cancer and Leukemia Group B сообщила о рандомизированном лечении пациентов с острым миелоидным лейкозом. В отчете 1982 г. цитарабин вводили семь дней в виде инфузии вместе с даунорубицином или доксорубицином в течение трех дней. Частота ремиссий зависела от препарата, его дозы и возраста: около семи из десяти у людей моложе 60 лет в лучшей группе.

Yates 1982 (CALGB): рандомизированно даунорубицин 30 или 45 мг/м2 либо адриамицин 30 мг/м2 в дни 1–3 с цитарабином 100 мг/м2/сут, 7-дневная инфузия. Полная ремиссия, возраст до 60 лет: 72% (даунорубицин 45), 59% (даунорубицин 30), 58% (адриамицин 30). Возраст старше 60 лет: 47% (даунорубицин 30), 31% (даунорубицин 45), 35% (адриамицин 30). Индукционная летальность изменялась соответственно. У Rai 1981 (CALGB, Blood) в PubMed нет аннотации.

1981 · Деэскалация · Рак молочной железы

Органосохраняющее лечение и мастэктомия: Milan I, NSABP B-04, B-06

Большую часть XX века стандартной операцией при раннем раке молочной железы было удаление всей молочной железы. Рандомизированные исследования из Милана и группы NSABP показали, что удаление только области опухоли в сочетании с лучевой терапией дает выживаемость, значимо не отличающуюся от мастэктомии. В миланском исследовании после органосохраняющей операции чаще возникали местные рецидивы.

Milan I (701 женщина, опухоли до 2 см, подмышечные лимфатические узлы не пальпируются): при медиане 20 лет смерть от рака молочной железы 26,1% при квадрантэктомии с лучевой терапией против 24,3% при мастэктомии по Холстеду (p = 0,8); местный рецидив 8,8% против 2,3% (p < 0,001). NSABP B-06 через 20 лет: ОР для общей выживаемости 1,05 (95% ДИ 0,90–1,23) при лампэктомии и 0,97 (0,83–1,14) при лампэктомии с облучением по сравнению с тотальной мастэктомией; ипсилатеральный рецидив 14,3% с облучением против 39,2% без него.

1981 · Понимание · Хронический лимфолейкоз

Стадирование Binet при ХЛЛ: три прогностические группы (A, B, C)

В 1981 г. Binet с коллегами предложили три прогностические группы при ХЛЛ: A — с немногими вовлеченными областями, B — с большим их числом, C — с анемией или низким уровнем тромбоцитов. Медиана выживаемости составила около 7 лет в группе B и 2 года в группе C. Работа Binet 1977 г. о клиническом стадировании приводится только по названию.

Binet 1977 (только название, без аннотации): система клинического стадирования ХЛЛ. Binet 1981: 99 ретроспективных и 196 проспективных пациентов; анализ Кокса; три группы. C: анемия (Hb менее 10 г) или тромбоциты менее 100 000/мм3, около 15%, медиана выживаемости 2 года. B: три или более вовлеченных областей, около 30%, 7 лет. A: меньше областей, около 55%. Подтверждено в серии из 146 пациентов.

1981 · Понимание · Гепатоцеллюлярный рак

Проспективная когорта: носительство вируса гепатита B и риск ГЦР

В 1981 г. исследователи сообщили о наблюдении за более чем 22 000 мужчин на Тайване. Мужчины, носившие вирус гепатита B, заболевали раком печени гораздо чаще остальных. Поскольку инфекцию определяли до появления рака, исследование усилило аргументы в пользу того, что вирус способствует развитию рака печени и что профилактика инфекции может предотвратить рак.

Проспективная когорта из 22 707 мужчин на Тайване. Приведенные ниже показатели взяты из обзора 2018 г., а не из статьи 1981 г.: 3 454 (15,2%) были HBsAg-положительными при включении; средняя длительность наблюдения 3,3 года; заболеваемость ГЦР 1 158 на 100 000 человеко-лет у HBsAg-положительных мужчин против 5 у HBsAg-отрицательных (относительный риск 223, 95% ДИ 28–1 479); всего 41 смерть от ГЦР.

1981 · Лечение · Саркомы и гастроинтестинальные стромальные опухоли (ГИСО)

Межгрупповые исследования саркомы Юинга: мультимодальная терапия

В двух межгрупповых исследованиях оценивали химиотерапию при саркоме Юинга кости вместе с лучевой терапией и операцией. В первом (1981 г.) добавление доксорубицина или лучевой терапии легких к трехкомпонентному режиму дало лучшие результаты. Во втором (1990 г.) высокодозная интермиттирующая четырехкомпонентная схема через пять лет превзошла непрерывную схему в умеренных дозах, но с большей токсичностью для сердца.

IESS-II (214 пациентов, локализованная саркома Юинга вне таза): высокодозная интермиттирующая против умеренно-дозной непрерывной схемы доксорубицина, циклофосфамида, винкристина, дактиномицина. Через 5 лет безрецидивная выживаемость 68% против 48% (P = 0,02), выживаемость без рецидива 73% против 56% (P = 0,03), доля выживших 77% против 63% (P = 0,05); при интермиттирующей схеме тяжелее сердечно-сосудистая токсичность. IESS-I (первый отчет 1981 г.; наблюдение 1990 г., 342 ребенка): 5-летняя выживаемость без рецидива 60% с доксорубицином, 24% без него, 44% с лучевой терапией легких.

1981 · Понимание · Тимома и тимическая карцинома

Клинические стадии тимомы по Масаока на серии из 96 пациентов

В 1981 г. в отчете о наблюдении за людьми с тимомой описаны стадии I–IV, определяемые тем, как далеко опухоль проросла в капсулу, ближайшие ткани и другие органы. Пятилетняя выживаемость была ниже при более высоких стадиях и ниже после нерадикального лечения, чем после тотальной резекции. Схема из трех групп стадий была применена к меньшей серии в 1978 г.

Наблюдение за 96 тимомами (Масаока, Cancer 1981). Стадии по формулировкам резюме: I — макроскопически инкапсулирована, без микроскопической инвазии капсулы; II — «macroscopic invasion into surrounding fatty tissue of mediastinal pleura, or microscopic invasion into capsule» (как напечатано); III — макроскопическая инвазия соседнего органа; IVa — плевральная или перикардиальная диссеминация; IVb — лимфогенные или гематогенные метастазы. Пятилетняя выживаемость 92,6% (I), 85,7% (II), 69,6% (III), 50% (IV); 88,9% после тотальной резекции, 44,4% в группе нерадикального лечения.

1982 · Понимание · Хронический миелоидный лейкоз

BCR-ABL: от перемещенного гена к лейкозу у мышей (1982–1990)

В 1982–1990 гг. лаборатории проследили связь филадельфийской хромосомы с вовлеченными генами. Ген ABL перемещается с хромосомы 9 на хромосому 22 рядом с областью BCR, оба гена считываются как единая слитая РНК, а в 1990 г. у мышей, получивших костный мозг со слитым геном, развились несколько видов рака крови, в том числе очень похожий на ХМЛ в хронической фазе.

Лабораторные исследования, данных испытаний нет. 1982: последовательности c-abl перемещены с хромосомы 9 на 22q- (соматические клеточные гибриды). 1983: положение точки разрыва Ph варьирует; у одного пациента непосредственно в 5'-области c-abl или внутри него. 1984: точки разрыва в пределах до 5,8 кб (bcr) у 17 из 19 пациентов (у остальных 2 Ph отсутствовала). 1985: специфичная для ХМЛ РНК размером 8 кб показана как слитый транскрипт abl-bcr. 1990: P210bcr/abl в костном мозге мышей вызывал миелопролиферативный синдром, похожий на ХМЛ в хронической фазе.

1982 · Понимание · Рак поджелудочной железы

Моноклональные антитела выявляют антиген в сыворотке при раке ПЖ

В 1982 г. исследователи сообщили, что моноклональные антитела, в том числе названное 19-9, связываются с клетками рака толстой кишки, желудка и поджелудочной железы. В анализе сыворотки с другим антителом, 52a, положительными были 45 из 49 образцов при раке поджелудочной железы против 2 из 108 здоровых доноров. Обзор 1990 г. назвал CA 19-9 самым полезным анализом крови при этом раке.

Herlyn 1982 (J Clin Immunol): три гибридомных антитела, включая 19-9 и 52a, связывались с клетками карциномы толстой кишки, желудка и поджелудочной железы в культуре. В анализе ингибирования в сыворотке с антителом 52a связывание снижалось более чем на 12% при 45 из 49 сывороток от пациентов с карциномой поджелудочной железы против 2 из 108 здоровых доноров. Steinberg 1990 (аннотация обзора): при 37 Ед/мл чувствительность около 80%, специфичность 90%.

1982 · Лечение · Рак предстательной железы

Агонисты ЛГРГ и медикаментозная кастрация (Толис, 1982)

В 1982 году небольшое исследование десяти мужчин с раком предстательной железы показало, что ежедневные дозы агонистов ЛГРГ, вводимые инъекционно или интраназально, к третьей неделе снижали средний уровень тестостерона на 75%, а у некоторых мужчин отмечалось клиническое улучшение. Авторы предположили, что эти препараты могут стать альтернативой хирургической кастрации и терапии эстрогенами.

Толис и соавт., PNAS, 1982: десять мужчин с карциномой предстательной железы (шесть со стадией C, четыре со стадией D) получали аналоги-агонисты ЛГ-РГ от 6 недель до 12 месяцев; средний уровень тестостерона в плазме снизился на 75% к 3-й неделе, кислая фосфатаза снизилась или нормализовалась к 2-му месяцу, щелочная фосфатаза сыворотки — на 47% к 10-й неделе у всех, кроме одного. Неконтролируемая серия. HERO (2020, n=930 леченных): устойчивая кастрация через 48 недель — 96,7% с релуголиксом внутрь против 88,8% с лейпрорелином.

1982 · Лечение · Рак прямой кишки

Хилд сообщил о тотальном иссечении мезоректума (1982)

В 1982 г. Р. Дж. Хилд сообщил о пяти пациентах с мелкими скоплениями опухоли в жировой клетчатке вокруг прямой кишки на несколько сантиметров ниже видимой опухоли. Он удалял эту ткань, мезоректум, в рамках более ста последовательных операций. Позднейший исторический обзор называет тотальную мезоректумэктомию, разработанную Хилдом в 1982 г., нынешним золотым стандартом.

Heald, Br J Surg, 1982 (серия случаев, без контроля): у пяти пациентов очаги опухоли в мезоректуме дистальнее первичной; тотальное иссечение мезоректума выполнено в рамках более 100 последовательных передних резекций, а 50 радикальных или, возможно, радикальных операций с наблюдением свыше 2 лет не сопровождались тазовыми рецидивами и рецидивами по линии скобок. Heald и Ryall, Lancet, 1986 (последовательная серия): 115 пациентов с попыткой радикальной резекции, три тазовых рецидива в среднем через 4,2 года; скорректированная кумулятивная 5-летняя выживаемость 87%.

1982 · Лечение · Саркомы и гастроинтестинальные стромальные опухоли (ГИСО)

Предоперационная химиотерапия и подбор терапии при остеосаркоме

В серии наблюдений 1982 г. из 57 человек с остеосаркомой конечности химиотерапию проводили до операции. Удаленная опухоль показывала, насколько хорошо она ответила, и этот результат определял химиотерапию после операции. Большинство людей оставались без рецидива в период наблюдения продолжительностью до примерно трех лет.

Нерандомизированная серия (n=57, первичная остеогенная саркома конечности): предоперационно высокодозный метотрексат со «спасением» цитроворум-фактором, доксорубицин и BCD в течение 4–16 недель; послеоперационный режим выбирали по гистологическому ответу. Из 35 пациентов без хорошего ответа, получавших режим с цисплатином, 32 (91%) оставались непрерывно без признаков заболевания в течение 6–34 месяцев. В целом 53 из 57 (93%) были непрерывно без признаков заболевания через 6–35 месяцев (медиана 20).

1982 · Деэскалация · Саркомы и гастроинтестинальные стромальные опухоли (ГИСО)

РКИ: органосохраняющая операция с лучевой терапией против ампутации

В рандомизированном исследовании 43 взрослых с саркомой высокой степени злокачественности руки или ноги сравнили органосохраняющую операцию с лучевой терапией и ампутацию; всем также проводили химиотерапию. Пятилетняя выживаемость была сходной (83% и 88%). Местный рецидив возник у четырех человек, сохранивших конечность, и ни у кого после ампутации.

Рандомизация 2:1 (N=43, саркома мягких тканей конечности высокой степени злокачественности): органосохраняющая резекция плюс лучевая терапия (n=27) против ампутации (n=16); все получали послеоперационно доксорубицин, циклофосфамид и высокодозный метотрексат. Местный рецидив 4 против 0 (p1 = 0,06). Пятилетняя БРВ 71% против 78% (p2 = 0,75); ОВ 83% против 88% (p2 = 0,99). Многофакторный анализ: единственным коррелятом местного рецидива был конечный край резекции.

1982 · Понимание · Герминогенные опухоли яичка

Распределение узловых метастазов при несеминоме (Donohue, 1982)

В 1982 г. Донохью с коллегами опубликовали работу о распределении несеминомного рака яичка в лимфатических узлах позади брюшной полости. В медицинской литературной базе данных у работы нет аннотации, поэтому здесь ее результаты не описываются.

Donohue JP, Zachary JM, Maynard BR, «Distribution of nodal metastases in nonseminomatous testis cancer», J Urol, август 1982 г. Аннотации в PubMed нет; текст не читали, поэтому результаты и числа не приводятся. В историческом обзоре Донохью 2003 г. указано, что ЗЛАЭ при низких стадиях сведена к модифицированным шаблонам и нервосберегающим методикам.

1982 · Понимание · Герминогенные опухоли яичка

i(12p) предложена как специфическое изменение при опухолях яичка

В 1982 г. короткое письмо в The Lancet задало вопрос, специфична ли для опухолей яичка определенная хромосомная перестройка — изохромосома короткого плеча хромосомы 12, записываемая как i(12p). В более полном отчете 1983 г. небольшая маркерная хромосома обнаружена в десяти семиномах, одной смешанной опухоли и одной злокачественной тератоме.

Atkin NB and Baker MC, Lancet 1982: письмо с вопросом, является ли i(12p) специфическим хромосомным изменением при опухолях яичка (только заглавие; текст не читали). Более полный отчет, Cancer Genet Cytogenet 1983: небольшая маркерная хромосома, часто в двойном экземпляре, в каждой из десяти семином, одной сочетанной опухоли из семиномы и тератомы и одной злокачественной тератоме; идентифицирована как i(12p) в четырех наиболее благоприятных опухолях, все — семиномы. Авторы предполагают, что она может быть специфична для злокачественных опухолей яичка.

1983 · Лечение · Хронический миелоидный лейкоз

Интерферон альфа при ХМЛ: первые клинические сообщения, 1983 и 1986

В 1983 г. группа сообщила о введении человеческого лейкоцитарного интерферона семи людям с хроническим миелоидным лейкозом; у пяти наступила гематологическая ремиссия. В 1986 г. в сообщении о семнадцати людях, получавших рекомбинантный интерферон, ответ наблюдался у четырнадцати; у шести Ph-положительные клетки не определялись хотя бы в одном исследовании. Авторы назвали данные предварительными.

Talpaz 1983 (Blood): частично очищенный человеческий лейкоцитарный интерферон альфа, 9–15 млн ЕД в сутки внутримышечно, 7 пациентов; гематологическая ремиссия у 5. Talpaz 1986 (NEJM): рекомбинантный интерферон альфа A (Roferon-A), 5 млн ЕД на квадратный метр в сутки, 17 Ph-положительных пациентов; ответ у 14 (13 гематологических ремиссий, 1 частичный); полное подавление Ph-клеток хотя бы однократно у 6 пациентов. Авторы: предварительные данные.

1983 · Понимание · Рак эндометрия

Бохман: два патогенетических типа карциномы эндометрия

В 1983 г. Я. В. Бохман на основании исследования 366 женщин предположил, что рак эндометрия возникает в двух разных условиях. Один вариант был связан с ожирением и признаками высокого уровня эстрогена и обычно имел более дифференцированные опухоли и лучшие исходы; другой вариант не имел этих признаков и обычно имел малодифференцированные опухоли и менее благоприятный прогноз.

Проспективное исследование одного автора (366 пациенток). Первый патогенетический тип (65%): ожирение, гиперлипидемия, признаки гиперэстрогенизма; 82,3% G1–G2, 80,2% чувствительность к прогестагенам, 85,6% 5-летняя выживаемость. Второй тип (35%): 62,5% G3, 27,8% метастазов в тазовых узлах, 42,5% чувствительность к прогестагенам, 58,8% 5-летняя выживаемость. Это данные автора по одной серии, а не результаты исследования.

1983 · Понимание · Основы

ВПЧ 16 и 18 найдены при раке шейки матки (цур Хаузен, 1983–1984)

В 1983 и 1984 гг. группа Харальда цур Хаузена нашла два новых типа вируса папилломы человека, ВПЧ 16 и ВПЧ 18, в биоптатах рака шейки матки. Последующие работы показали, что ДНК ВПЧ присутствует практически при всех раках шейки матки, что привело к созданию вакцин против вируса. Цур Хаузен получил половину Нобелевской премии 2008 г. за это открытие.

Dürst et al. (PNAS, 1983): ВПЧ 16 клонирован из карциномы шейки матки; последовательности обнаружены в 61,1% (11/18) биоптатов рака шейки матки из Германии и в 34,8% (8/23) из Кении и Бразилии, а также в 2 из 33 остроконечных кондилом. Boshart et al. (EMBO J, 1984): ВПЧ 18 обнаружен в 9/36 карцином шейки матки из Африки и Бразилии и в 2/13 из Германии, но не в протестированных доброкачественных поражениях. Повторный анализ (Walboomers 1999): распространенность ВПЧ при карциноме шейки матки 99,7%.

1983 · Истоки · Рак желудка и пищеводно-желудочного перехода

H. pylori выявлена (1983–84), затем связана с раком желудка

В 1983 году Уоррен и Маршалл сообщили об изогнутых бактериях на слизистой оболочке желудка при гастрите, а их серия 1984 года связала эти бактерии с гастритом и язвами. Позже исследования связали инфекцию этим микроорганизмом, Helicobacter pylori, с раком желудка, а в 1994 году оценка МАИР отнесла инфекцию к канцерогенным для человека.

В серии Уоррена и Маршалла 1984 года спиральные бациллы обнаружены у 58 из 100 последовательных пациентов, которым выполняли гастроскопию; предложена роль в гастрите и язве. Parsonnet 1991 (вложенное исследование «случай — контроль»): прежняя инфекция у 84% из 109 случаев аденокарциномы желудка против 61% в контроле (ОШ 3,6; 95% ДИ 1,8–7,3), связи для опухолей ПЖП или кардии нет. Uemura 2001: рак у 36 из 1246 инфицированных, ни у одного из 280 неинфицированных. МАИР 1994: группа 1.

1983 · Лечение · Нейробластома и опухоль Вильмса

Исследования SIOP и UK: химиотерапия до нефрэктомии

В Европе детям с опухолью Вильмса стали проводить химиотерапию до операции, а не оперировать сразу. Исследование SIOP 1983 г. пришло к выводу, что предоперационная химиотерапия была не хуже предоперационной лучевой терапии в предотвращении разрыва опухоли. Более позднее британское исследование 205 детей показало, что шесть недель химиотерапии сначала сместили опухоли к более низкой стадии.

SIOP 1977–1979: 164 подходящих пациента рандомизированы на предоперационную лучевую терапию плюс химиотерапию (76) или только химиотерапию (88); авторы заключили, что предоперационная химиотерапия столь же хороша для предотвращения разрыва, а 43% неотобранной популяции могли избежать лучевой терапии. UKW3: рандомизированы 205, у 186 гистология Вильмса; стадия III 9,8% (отсроченная операция) против 29,8% (немедленная), P = 0,008 для тренда; 5-летняя БСВ 79,6% и ОВ 89,0%, по сообщению, сходные между группами.

1983 · Лечение · Рак предстательной железы

Уолш: радикальная простатэктомия с сохранением половой функции (1983)

Статья 1982 года была посвящена импотенции после радикальной простатэктомии, а отчет 1983 года описал модифицированную операцию, призванную не повреждать нервы, иннервирующие половой член. У двенадцати мужчин, обследованных через два–десять месяцев после операции, были эрекции, а пятеро из шести, имевших партнерш и наблюдавшихся шесть месяцев и дольше, имели полностью сохранную потенцию.

Уолш, Лепор и Эгглстон (Prostate, 1983) модифицировали радикальную позадилонную простатэктомию: боковую фасцию таза рассекают кпереди от сосудисто-нервного пучка, а боковую ножку пересекают вблизи предстательной железы. Исследование 16 препаратов не показало нарушения хирургических краев. Из 12 мужчин, обследованных через 2–10 месяцев после операции, у всех были эрекции, а у шести достигнуты введение и оргазм; пятеро из шести (83%) с партнершами, наблюдавшиеся 6 месяцев и дольше, имели полностью сохранную потенцию.

1983 · Лечение · Рак прямой кишки

Описана трансанальная эндоскопическая микрохирургия (Бюсс, 1983–1987)

С 1983 г. немецкая хирургическая группа описывала способ оперировать в прямой кишке через задний проход с помощью ректоскопа со стереоскопическим обзором и тонких инструментов. Отчеты перешли от экспериментов на животных к серии из 75 пациентов с аденомами или ранними раками и малым числом осложнений. Кто первым описал методику, здесь не установлено.

Описания методики и серии случаев, не исследование. 1983: 47 иссечений слизистой у животных с закрытием дефекта швом. 1985, Endoscopy: 12 случаев без послеоперационных осложнений. Немецкий отчет 1985 г.: 33 пациента, оперированные с июля 1983 по апрель 1985 г., один рецидив. 1987: 75 пациентов с сидячими аденомами или ранними карциномами прямой или ректосигмовидной кишки; осложнения у трех, смертей нет, один аденоматозный рецидив потребовал операции. Отчет Chirurg 1984 г. цитируется только по названию.

1984 · Понимание · Хронический миелоидный лейкоз

Прогностические шкалы при ХМЛ: Sokal, Hasford и ELTS

Шкалы риска используют возраст, размер селезенки и показатели крови, чтобы оценить, как, вероятно, будет протекать ХМЛ у конкретного человека. Шкала Sokal (1984) создана на основе пациентов, получавших химиотерапию, шкала Hasford (1998) — на основе пациентов, получавших интерферон, а шкала ELTS (2016) — на основе пациентов, получавших иматиниб. Сравнение 2020 г. показало, что ELTS лучше разделяет группы по выживаемости, чем Sokal.

Sokal 1984: 813 Ph-положительных пациентов из шести серий, медиана выживаемости 47 мес.; модель Кокса (бласты, размер селезенки, тромбоциты, возраст). Hasford 1998: данные о 1573 пациентах из 14 исследований интерферона; медиана выживаемости 98, 65 и 42 мес. в трех группах риска. Pfirrmann 2016: 2290 пациентов, получавших иматиниб, 8-летняя ОВ 89%, 44% из 208 смертей обусловлены ХМЛ; шкала долгосрочной выживаемости. Pfirrmann 2020: низкий риск по ELTS 60% против 40% по Sokal (5154 пациента).

1984 · Понимание · Нейробластома и опухоль Вильмса

Амплификация N-myc связана с распространенной нейробластомой (1984)

В 1984 г. исследователи сообщили, что участок ДНК N-myc (сегодня его записывают как MYCN) присутствовал во множестве дополнительных копий в опухолевой ткани у 24 из 63 не получавших лечения пациентов с нейробластомой, и у всех этих пациентов была стадия 3 или 4. Исследование 1985 г. с участием 89 пациентов связало большее число копий с более быстрым прогрессированием.

Brodeur 1984: амплификация N-myc в опухолевой ткани у 24 из 63 не получавших лечения пациентов (38%); у 0 из 15 со стадией 1 или 2, у 24 из 48 (50%) со стадией 3 или 4 (P < 0,001). Seeger 1985: 89 первичных опухолей без предшествующего лечения; расчетная выживаемость без прогрессирования через 18 месяцев 70%, 30% и 5% при 1, 3–10 и более 10 копиях (P < 0,0001). Серии образцов ткани, не клинические исследования.

1984 · Понимание · Нейробластома и опухоль Вильмса

Классификация Шимады: гистология и возраст предсказывают исход

В 1984 г. патоморфологическое исследование нейробластических опухолей показало, что строение опухоли под микроскопом вместе с возрастом пациента позволяет отделить опухоли с хорошим прогнозом от опухолей с плохим. В 1999 г. международный комитет предложил модифицированную версию для использования во всем мире.

Shimada 1984: 295 опухолей до лечения (из 641 изученной), разделенных на бедные стромой (235) и богатые стромой (60); с учетом возраста, созревания и митотико-кариорексисного индекса благоприятные бедные стромой опухоли имели выживаемость 84%, неблагоприятные — 4,5%; подгруппы богатых стромой опухолей — от 100% (хорошо дифференцированные) до 18% (узловые). INPC 1999 (227 случаев, шесть патологов): 3-летняя БСВ 85% при благоприятной и 41% при неблагоприятной гистологии.

1985 · Лечение · Рак мочевого пузыря

MVAC: комбинация химиопрепаратов, распространенный уротелиальный рак

В 1985 г. в серии из 25 человек сообщили, что четыре препарата вместе — метотрексат, винбластин, доксорубицин и цисплатин — уменьшали распространенный рак мочевого пузыря у большинства из них, а у половины людей с измеримым заболеванием наблюдалась полная клиническая ремиссия. Позднее в рандомизированном исследовании комбинацию сравнили с одним цисплатином.

Одногрупповая серия 1985 г. (N=25): полная клиническая ремиссия у 12 из 24 пациентов с измеримыми очагами (50%; 95% ДИ 30–70%); медиана длительности ответа не достигнута при 9,5+ мес. Рандомизированное межгрупповое исследование (246 пациентов, пригодных для оценки): M-VAC против одного цисплатина, частота ответа 39% против 12% (p<0,0001), медиана ВБП 10,0 против 4,3 мес., медиана ОВ 12,5 против 8,2 мес.

1986 · Выявление · Основы

Организованный цитоскрининг шейки матки связан со снижением смертности

Исследования 1980-х гг. сравнили программы скрининга рака шейки матки. Организованные программы защищали женщин лучше, чем несогласованное тестирование, скрининг раз в три года защищал примерно так же, как ежегодный, а в скандинавских странах с широким организованным скринингом, таких как Исландия, число смертей от рака шейки матки снизилось сильнее всего.

Совместное исследование IARC (1986, восемь стран): относительная защита выше после двух и более отрицательных мазков; небольшая разница между ежегодным и 3-летним скринингом; скрининг только раз в 5 или 10 лет заметно менее защищает; организованные программы эффективнее несогласованного скрининга. Скандинавские тенденции (1987): кумулятивная смертность в возрасте 0–74 лет с 1965 по 1982 г. снизилась на 80% в Исландии (самая широкая программа), 50% в Финляндии, 34% в Швеции, 25% в Дании (охвачено 40%), 10% в Норвегии (охвачено 5%). Наблюдательные данные.

1986 · Лечение · Саркомы и гастроинтестинальные стромальные опухоли (ГИСО)

РКИ адъювантной химиотерапии при остеосаркоме

В 1986 г. в рандомизированном исследовании 36 человек с остеосаркомой конечности сравнили химиотерапию после операции с одним только наблюдением. Через два года примерно у двух из трех человек, получавших химиотерапию, не было рецидива, тогда как среди наблюдавшихся — примерно у одного из шести. Во втором рандомизированном исследовании сообщили о сходной тенденции.

Рандомизированное исследование (36 пациентов, неметастатическая остеосаркома конечности высокой степени злокачественности, после радикальной операции): адъювантная полихимиотерапия против наблюдения. Двухлетняя актуариальная выживаемость без рецидива 66% против 17% (P < 0,001); сходные результаты у еще 77 пациентов, отказавшихся от рандомизации. В отдельном рандомизированном исследовании (Eilber 1987; 59 пациентов, 32 против 27) сообщили о значимо лучшей безрецидивной и общей выживаемости при химиотерапии при медиане 2 года.

1987 · Понимание · Рак анального канала

Случай — контроль: рак анального канала, половая история и ВПЧ

В двух исследованиях «случай — контроль» сравнили людей с раком анального канала и без него. Исследование 1987 г. связало рак анального канала с рецептивным анальным половым контактом у мужчин, генитальными бородавками и курением. Исследование 1997 г. в Дании и Швеции обнаружило ВПЧ высокого канцерогенного риска, прежде всего ВПЧ 16, в большинстве исследованных образцов, но ни в одной аденокарциноме прямой кишки.

Daling (NEJM 1987): 148 человек с раком анального канала и 166 контролей с раком ободочной кишки; относительный риск 33,1 (95% ДИ 4,0–272,1) для рецептивного анального контакта у мужчин, 1,8 (0,7–4,2) для анального контакта у женщин; текущее курение 7,7 у женщин, 9,4 у мужчин. Frisch (NEJM 1997, Дания и Швеция): 324 женщины и 93 мужчины, 534 контроля с аденокарциномой прямой кишки и 554 популяционных; ВПЧ высокого канцерогенного риска, прежде всего ВПЧ 16, в 84% образцов.

1987 · Понимание · Рак анального канала

ДНК ВПЧ 16 при плоскоклеточном раке анального канала, 1987–1989

У письма в Lancet 1987 г. «Human papillomavirus type 16 DNA in anal squamous cell carcinoma» аннотации нет. Серия 1989 г. обнаружила ДНК ВПЧ 16 в 23 из 41 такого рака и ни в одной нераковой анальной ткани; другое исследование 1989 г. описало анальный предрак (AIN) как возможную параллель предраку шейки матки.

Palmer (письмо в Lancet 1987): ДНК ВПЧ 16 при плоскоклеточном раке анального канала (только название). Palmer (Dis Colon Rectum 1989): 45 первичных злокачественных опухолей анального канала исследованы методами Southern blot и dot blot; ДНК ВПЧ 16 в 23 из 41 плоскоклеточного рака (56%), ВПЧ 18 в 2 из 41 (5%), ВПЧ 6 или 11 ни в одном. Scholefield (Lancet 1989): AIN у 23 из 82 пациентов с анальной инфекцией ВПЧ; 17 из 28 гомосексуальных против 1 из 26 гетеросексуальных мужчин.

1987 · Понимание · Рак молочной железы

Амплификация HER-2/neu предсказывает рецидив и выживаемость

В 1987 г. в лабораторном исследовании 189 опухолей молочной железы дополнительные копии гена HER-2/neu обнаружили примерно в трех из десяти опухолей. Наличие дополнительных копий предсказывало и время до рецидива, и общую выживаемость, причем это сохранялось после учета других известных прогностических факторов. Никакое лечение в исследовании не проверялось.

Исследование 189 первичных опухолей молочной железы: HER-2/neu был амплифицирован от 2-кратно до более чем 20-кратно в 30% опухолей. Амплификация была значимым предиктором общей выживаемости и времени до рецидива, что сохранялось после поправки на другие прогностические факторы; при поражении лимфатических узлов ее прогностическая ценность была выше, чем у большинства установленных факторов, включая статус гормональных рецепторов.

1987 · Понимание · Рак эндометрия

GOG-33: хирургико-патоморфологическое распространение при I стадии

В исследовании Группы по гинекологической онкологии прооперировали более шестисот женщин с раком эндометрия I стадии и изучили, насколько далеко болезнь действительно распространилась. Более чем у каждой пятой болезнь выходила за пределы матки, что авторы сочли подтверждением первичного хирургического подхода. FIGO перешла на хирургическое стадирование в 1988 г.

Хирургико-патоморфологическое исследование GOG (нерандомизированное; 621 пациентка с карциномой I стадии; гистерэктомия, двусторонняя сальпингоофорэктомия, селективная тазовая и парааортальная лимфаденэктомия, перитонеальная цитология): у 144 пациенток (22%, как указано в аннотации) заболевание выходило за пределы матки; степень злокачественности и глубина инвазии были связаны с распространением за пределы матки. FIGO изменила стадирование рака эндометрия с клинического на хирургическое/гистопатологическое в 1988 г. (Creasman и Eddy, 1990).

1987 · Лечение · Герминогенные опухоли яичка

Адъювантная химиотерапия или наблюдение после ЗЛАЭ, стадия II

После операции по удалению лимфатических узлов у некоторых мужчин с раком яичка в узлах все же оставалась опухоль. В рандомизированном исследовании сравнили два цикла немедленной химиотерапии и тщательное наблюдение с лечением только при рецидиве. Химиотерапия почти всегда предотвращала рецидив, но рецидивы при наблюдении обычно удавалось успешно лечить.

Williams 1987: 195 оцениваемых пациентов с полностью удаленным раком яичка патоморфологической стадии II рандомизированы (1979–1984) после орхиэктомии и ЗЛАЭ на два цикла адъювантной химиотерапии на основе цисплатина (n=97) или наблюдение с лечением при рецидиве (n=98). Медиана наблюдения 4 года: рецидив 6% против 49%; при адъювантной химиотерапии выжили 94 из 97, при наблюдении живы и без признаков болезни 93 из 98. Авторы заключили, что исходы эквивалентны при оптимальной хирургии, наблюдении и химиотерапии.

1987 · Лечение · Герминогенные опухоли яичка

BEP против PVB: этопозид заменяет винбластин

В рандомизированном исследовании 261 мужчины с диссеминированными герминогенными опухолями этопозид заменил винбластин в режиме с цисплатином и блеомицином. Среди 244 пациентов, подлежавших оценке, около 83 из 100 на режиме с этопозидом и 74 из 100 на режиме с винбластином достигли состояния без признаков болезни; различие не было статистически значимым. Этопозид вызывал меньше побочных эффектов со стороны нервов и мышц.

Рандомизированное исследование, 261 мужчина с диссеминированными герминогенными опухолями: цисплатин и блеомицин с винбластином (PVB) или этопозидом (BEP). Среди 244 подлежавших оценке состояние без признаков болезни (с операцией или без) — 74% против 83% (p не значимо); у 157 с большим объемом опухоли — 61% против 77% (p < 0,05). Выживаемость была выше при этопозиде (p = 0,048). Парестезий меньше при этопозиде (p = 0,02). Авторы заключили, что режим с этопозидом превосходит.

1988 · Лечение · Острый миелоидный лейкоз (включая острый промиелоцитарный лейкоз)

Полностью-транс-ретиноевая кислота вызывает полную ремиссию при ОПЛ

В 1988 г. в журнале Blood описали применение полностью-транс-ретиноевой кислоты, производного витамина A, у 24 человек с острым промиелоцитарным лейкозом. Полная ремиссия наступила у всех 24, а в лабораторных культурах лейкозные клетки у большинства обследованных пациентов созревали до гранулоцитов. У восьми позже случился рецидив через два–пять месяцев ремиссии. В 1990 и 1991 гг. появились еще две серии.

Неконтролируемые серии, только аннотации. Huang 1988: ATRA у 24 пациентов (16 ранее не леченных, 8 с отсутствием ответа или резистентностью к предшествующей химиотерапии), ПР у всех без гипоплазии костного мозга (у одного пациента, резистентного к ATRA in vitro, ПР достигнута после добавления низких доз цитарабина); 8 рецидивов через 2–5 месяцев ремиссии. Castaigne 1990: 22 пациента, 14 ПР, четыре транзиторных ответа, одна неудача, три ранние смерти. Warrell 1991: 11 пациентов, получавших третиноин внутрь, 9 ПР, ответ связан со созреванием лейкозного клона.

1988 · Понимание · Рак головы и шеи

Табак и алкоголь, по данным, действуют совместно при раке головы и шеи

В исследованиях людей с раком полости рта, глотки и гортани и без него сообщалось, что курение и употребление алкоголя вместе повышают риск гораздо сильнее, чем каждый фактор по отдельности: эффекты умножаются, а не складываются. По оценке американского исследования 1988 года, две привычки вместе объясняют около трех четвертей случаев рака полости рта и глотки в США.

Данные исследований «случай — контроль» и объединенных анализов. Blot 1988 (1114 случаев, 1268 контролей): риски рака полости рта и глотки сочетались скорее мультипликативно, чем аддитивно, более чем в 35 раз при двух и более пачках сигарет и более четырех порциях алкоголя в день. Tuyns 1988 (1 147 мужчин, 3 057 контролей; гортань/гортаноглотка): совместное воздействие соответствовало мультипликативной модели. Hashibe 2009 (INHANCE, 11 221 случай, 16 168 контролей): больше чем мультипликативно, psi 2,15 (95% ДИ 1,53–3,04); PAR (табак или алкоголь) 72% (61–79%).

1988 · Лечение · Меланома

TIL и ИЛ-2 при метастазах меланомы: предварительный отчет NCI (1988)

В 1988 г. группа из США сообщила о лечении 20 человек с метастатической меланомой иммунными клетками, взятыми из их собственных опухолей, выращенными в лаборатории и возвращенными вместе с сигнальным белком интерлейкином-2. У примерно половины людей опухоли уменьшились, но авторы отметили, что еще рано судить об улучшении выживаемости.

Неконтролируемая серия (NEJM 1988): 20 пациентов с метастатической меланомой получали аутологичные TIL и ИЛ-2 после циклофосфамида. Объективный регресс у 9 из 15 пациентов (60%), ранее не получавших ИЛ-2, и у 2 из 5 (40%) после неудачи ИЛ-2, длительностью от 2 до более чем 13 месяцев. Отчет 2011 г. по 93 пациентам: ЧОО 49%, 52%, 72% при трех режимах лимфодеплеции; актуарная ОВ 36% через 3 и 29% через 5 лет.

1988 · Деэскалация · Меланома

Меньшие отступы иссечения: рандомизированные исследования 1988–2016

Раньше хирурги иссекали вокруг меланомы широкий участок кожи. В рандомизированных исследованиях при более тонких меланомах исходы при меньших отступах были сходными, а в одном — реже требовалась кожная пластика. В преимущественно британском исследовании при более толстых меланомах отступ 1 см давал больше местных рецидивов и рецидивов в близлежащих лимфоузлах, чем 3 см; более поздний анализ выявил больше смертей от меланомы.

Меланома до 2 мм: отступы 1 против 3 см (305 против 307 пациентов) — сходные безрецидивная и общая выживаемость; 2 против 5 см (989 пациентов, 0,8–2,0 мм) — ОР общей выживаемости 0,96 (95% ДИ 0,75–1,24). 1–4 мм: 2 против 4 см, 10-летняя выживаемость 70% против 77% (незначимо). Меланома 2 мм и более, 1 против 3 см (900 пациентов): ОР локорегионарного рецидива 1,26 (1,00–1,59); смертей от меланомы при длительном анализе ОР 1,24 (1,01–1,53).

1988 · Понимание · Нейробластома и опухоль Вильмса

Международная система стадирования нейробластомы и критерии ответа

В 1988 г. международная группа согласовала общие правила диагностики и стадирования нейробластомы и оценки ответа на лечение, чтобы можно было сравнивать исследования из разных стран. Правила были пересмотрены в 1993 г., а критерии ответа — вновь в 2017 г.

Согласительное заявление (J Clin Oncol, 1988): диагностические критерии, Международная система стадирования нейробластомы (INSS) и Международные критерии ответа при нейробластоме (INRC), согласованные крупными группами США, Европы и Японии. Пересмотр 1993 г.: новое определение срединной линии, ограничения по возрасту и костному мозгу для стадии 4S, рекомендовано сканирование с МИБГ. Пересмотр 2017 г. (13 стран): МИБГ или ФДГ-ПЭТ, RECIST и стандартизированная оценка костного мозга; костный мозг с опухолью 5% или менее — минимальное поражение.

1988 · Понимание · Рак поджелудочной железы

Мутации кодона 12 c-K-ras в 21 из 22 карцином поджелудочной железы

В 1988 г. в лабораторном исследовании проверили 22 карциномы экзокринной части поджелудочной железы и обнаружили изменение гена c-K-ras в кодоне 12 в 21 из них. Там, где исследовали и метастазы (семь случаев), они его тоже несли. Нормальная ткань его не несла. Авторы сочли его критически важным в большинстве, если не во всех, таких видов рака.

Almoguera 1988 (Cell): ПЦР-амплификация с расщеплением РНКазой A по несовпадениям, замороженные и фиксированные формалином, залитые в парафин образцы. Мутации кодона 12 c-K-ras обнаружены в 21 из 22 экзокринных карцином поджелудочной железы; в 7 исследованных случаях ее несли и первичная опухоль, и метастаз. Не обнаружена в нормальной ткани тех же пациентов и в 5 карциномах желчного пузыря. Авторы заключили, что соматическая активация критически важна в большинстве, если не во всех, таких видов рака.

1988 · Лечение · Саркомы и гастроинтестинальные стромальные опухоли (ГИСО)

IRS I–IV: последовательные протоколы при рабдомиосаркоме

Четыре последовательных исследования кооперативных групп включали детей и молодых людей с рабдомиосаркомой в 1972–1997 гг. В первом 5-летняя выживаемость составила 55% среди 686 пациентов. В четвертом три комбинации химиотерапии дали сходную 3-летнюю выживаемость без неудачи лечения (от 75% до 77%) у пациентов без метастазов.

Четыре последовательных межгрупповых исследования рабдомиосаркомы (IRS-I включало пациентов младше 21 года). IRS-I (N=686): 5-летняя ОВ 55%; 52% в клинической группе III, 20% в группе IV. IRS-II (N=999): 5-летняя ОВ 63%. IRS-III (N=1062): 5-летняя ВБП 65% против 55% в IRS-II (историческое сравнение, P < 0,001). IRS-IV, неметастатическая болезнь (N=883): 3-летняя выживаемость без неудачи лечения 75% (VAC), 77% (VAI), 77% (VIE); P = 0,42.

1988 · Лечение · Герминогенные опухоли яичка

Нервосберегающая ЗЛАЭ для сохранения эякуляции

Операция на лимфатических узлах в задней части брюшной полости может повредить нервы, контролирующие эякуляцию. В серии 1988 г. описано выявление и сохранение отдельных нервов при полной двусторонней диссекции. Методика оказалась осуществимой у двух из трех последовательных пациентов, и девять из десяти этих мужчин сохранили способность к эякуляции.

Jewett 1988 (30 последовательных пациентов, забрюшинная лимфаденэктомия по поводу опухоли яичка): нервосберегающая двусторонняя диссекция технически выполнима у 20 из 30 и нецелесообразна при обширном макроскопическом поражении. Из 20 пациентов эякуляция сохранилась у 18 (90%); среди 20 было 8 с объемным (5 см и более) остаточным забрюшинным поражением и 12 с необъемным, и все они сохранили эякуляцию. Забрюшинных рецидивов при коротком наблюдении не было.

1989 · Лечение · Рак анального канала

Платина с фторпиримидином при метастатическом раке анального канала

Публикация 1989 г. о клинических случаях описала цисплатин с фторпиримидином при метастазах рака анального канала в печень, а французская серия 1999 г. из 19 человек, леченных между 1985 и 1996 гг., сообщила об ответах опухоли примерно у двух из трех оцененных. Эти небольшие неконтролируемые отчеты — ранние данные о химиотерапии платиной с фторпиримидином при метастатическом раке анального канала.

Серия, не исследование. Faivre 1999 (Gustave-Roussy, англоязычная аннотация): 19 пациентов с метастатическим плоскоклеточным раком анального канала, леченных в 1985-1996 гг., цисплатин 100 мг/м2 в день 2 плюс непрерывная инфузия фторурацила каждые 4 недели; оценены 18. Частота ответа 66% (как напечатано; 1 полный, 11 частичных); медиана выживаемости 34,5 месяца, актуарная выживаемость 62,2% через 1 год и 32,2% через 5 лет. Ajani 1989: описание клинических случаев (только название).

1989 · Деэскалация · Нейробластома и опухоль Вильмса

NWTS-3 и NWTS-4: короткая и пульсовая интенсивная химиотерапия

Два американских исследования проверяли, можно ли безопасно лечить детей с опухолью Вильмса меньше. NWTS-3 (отчет 1989 г.) заключило, что менее интенсивное лечение не ухудшило результаты у детей низкого риска. NWTS-4 (отчет 1998 г.) показало, что введение дактиномицина (а при высоком риске, доксорубицина) одной дозой за курс и прекращение химиотерапии через шесть месяцев вместо 15 дали сходную выживаемость без рецидива.

NWTS-3: 1 439 подходящих, рандомизация по стадии и гистологии; 4-летняя выживаемость 96,5% (607, стадия I FH), 92,2% (278, стадия II FH), 86,9% (275, стадия III FH), 73,0% (279, высокий риск); менее интенсивная терапия не ухудшила результаты при низком риске. NWTS-4: 2-летняя ВБР, пульсовая интенсивная против дробных доз, 91,3% против 91,4% (низкий риск) и 87,3% против 90,0% (высокий риск); 4-летняя ВБР, 6 против 15 месяцев, 83,7% против 88,2% (низкий риск) и 89,7% против 88,8% (высокий риск, FH).

1989 · Деэскалация · Герминогенные опухоли яичка

Три цикла BEP при хорошем прогнозе

В рандомизированном исследовании 184 пациентов с диссеминированными герминогенными опухолями благоприятного прогноза три курса цисплатина, этопозида и блеомицина дали результаты, сходные с четырьмя: примерно девять из десяти пациентов в каждой группе были непрерывно без признаков болезни. Авторы предпочли три курса, а 10-летнее наблюдение в одном центре не выявило значимой разницы в выживаемости.

Southeastern Cancer Study Group, рандомизированное исследование III фазы, 184 пациента с диссеминированными герминогенными опухолями благоприятного прогноза (минимальная или умеренная распространенность): 3 против 4 курсов BEP. Исходное состояние без признаков болезни 98% (86/88) против 97% (93/96); непрерывно без признаков болезни 92% против 92% (81/88; 88/96); 10 рецидивов, по 5 в группе. Наблюдение в Индиане (118 пациентов, медиана 10,1 года): ОВ p = 0,80, БРВ p = 0,93. Авторы предпочли три курса.

1990 · Лечение · Хронический миелоидный лейкоз

Трансфузия донорских лейкоцитов при рецидиве после ТГСК (1990)

В 1990 г. одна группа сообщила о трех людях, у которых ХМЛ вернулся после пересадки костного мозга; после лечения интерфероном и лейкоцитами их донора у всех троих наступила полная ремиссия длительностью от 32 до 91 недели, а у двух развилась реакция «трансплантат против хозяина». В европейской серии 1995 г., включавшей 84 пациента с ХМЛ, сообщили о 54 полных ремиссиях.

Kolb 1990: 3 пациента с гематологическим рецидивом ХМЛ после пересадки костного мозга получали интерферон альфа и лейкоцитарную пленку донора; у всех полная гематологическая и цитогенетическая ремиссия длительностью 32–91 нед.; РТПХ у 2. Kolb 1995 (рабочая группа EBMT; 135 пациентов, 84 с ХМЛ): полная ремиссия у 54 пациентов с ХМЛ (опубликовано как 73%; знаменатель не подтвержден); вероятность ремиссии 87% через 3 года в хронической фазе; РТПХ 2-й степени и выше у 52 (41%).

1990 · Лечение · Рак ободочной кишки

Адъювантные фторурацил и левамизол при раке ободочной кишки III стадии

В крупном рандомизированном исследовании у людей с резецированным раком ободочной кишки год лечения фторурацилом с левамизолом снизил риск рецидива примерно на сорок процентов при раке с поражением лимфатических узлов по сравнению с наблюдением, а число смертей — примерно на треть. Авторы заключили, что это должно стать стандартным лечением на этой стадии.

Moertel 1990: 1296 пациентов с резецированным раком ободочной кишки стадии B2 или C рандомизированы на наблюдение или 1 год левамизола с фторурацилом (при стадии C также на один левамизол). Медиана наблюдения 3 года. При стадии C левамизол с фторурацилом снизил риск рецидива на 41% (p<0,0001) и смертность на 33% (p около 0,006); один левамизол эффекта не дал; результаты при стадии B2 неоднозначны. Итоговый отчет 1995 г.: 929 подходящих пациентов с III стадией, снижение на 40% и 33%.

1990 · Понимание · Рак ободочной кишки

Последовательность аденома–карцинома и генетическая модель КРР

Исследование 1988 г., в котором Фогельштейн с коллегами изучили 172 образца опухолей кишечника, показало, что изменения ДНК накапливались по мере прогрессирования полипов к раку: некоторые были частыми в крупных полипах и раках, но редкими в мелких полипах. В 1990 г. Фирон и Фогельштейн опубликовали в Cell статью с генетической моделью развития колоректальных опухолей.

Vogelstein 1988 (172 образца): мутации ras в 58% аденом крупнее 1 см, 47% карцином и 9% более мелких аденом; делеции хромосомы 18 в 73% карцином, 47% распространенных аденом; потеря 17p в 75% карцином; изменения накапливались параллельно клиническому прогрессированию. Статья Cell 1990 г. (Fearon, Vogelstein) с названием, обозначающим генетическую модель колоректального туморогенеза, не имеет аннотации в PubMed и не была прочитана, поэтому ее содержание не резюмируется.

1991 · Лечение · Рак мочевого пузыря

БЦЖ против внутрипузырного доксорубицина, затем поддерживающая БЦЖ

В рандомизированном исследовании 1991 г. у людей с часто рецидивирующими опухолями мочевого пузыря БЦЖ — бактериальный препарат, вводимый в мочевой пузырь, — через пять лет сохраняла больше людей без болезни, чем химиопрепарат доксорубицин (около двух из пяти против около одного из шести, без карциномы in situ). Позднее рандомизированное исследование показало, что плановая поддерживающая терапия БЦЖ удлиняла время до рецидива.

Рандомизированное многоцентровое исследование внутрипузырного доксорубицина и БЦЖ (внутрипузырно и чрескожно), 262 пациента, подходящих для анализа, медиана наблюдения 65 мес. Ta/T1 без CIS: 5-летняя вероятность отсутствия болезни 17% против 37% (p=0,015). CIS: полный ответ 34% против 70% (p<0,001). Исследование SWOG по поддерживающей терапии (384 в анализе): медиана ВБР 35,7 против 76,8 мес. при поддерживающей терапии (p<0,0001).

1991 · Лечение · Хронический лимфолейкоз

Флударабин: одобрение FDA 1991 г., сравнение с хлорамбуцилом 2000 г.

Флударабин, препарат, нарушающий образование «строительных блоков» ДНК в лимфоцитах, впервые одобрен FDA США в 1991 г.; одобренное тогда применение здесь не документировано. В рандомизированном исследовании 509 нелеченых людей, о котором сообщили в 2000 г., он дал больше ремиссий и более длительное время без прогрессирования, чем хлорамбуцил (20 против 14 мес.), но различие в выживаемости не было значимым.

Флударабин: первичное действие FDA по одобрению 18 апреля 1991 г. (показание не изучалось). Rai 2000 (509 рандомизированных, нелеченый ХЛЛ): флударабин против хлорамбуцила, CR 20% против 4% (p < 0,001), медиана ВБП 20 против 14 мес. (p < 0,001), медиана ОВ 66 против 56 мес., различие незначимо; группа флударабина с хлорамбуцилом остановлена досрочно. Французское исследование (938, Binet B/C): флударабин, CAP и ChOP, медиана выживаемости 69, 70 и 67 мес.

1991 · Деэскалация · Рак головы и шеи

Индукционная химиотерапия с облучением сохранила гортань (VA)

В исследовании Управления по делам ветеранов (VA) людей с распространенным раком гортани случайным образом распределили на химиотерапию с последующим облучением или на операцию с последующим облучением. В обеих группах через два года были живы около двух из трех человек, и около двух из трех получавших химиотерапию сохранили гортань. Авторы назвали результаты предварительными.

Рандомизированное исследование, 332 пациента с ранее не леченным плоскоклеточным раком гортани III–IV стадии: индукционная терапия цисплатином с фторурацилом с последующим облучением (спасительная ларингэктомия при отсутствии ответа или рецидиве) против ларингэктомии с послеоперационным облучением. Медиана наблюдения 33 месяца; оценочная 2-летняя выживаемость 68% в обеих группах (p = 0,9846). При химиотерапии больше местных рецидивов (p = 0,0005) и меньше отдаленных метастазов (p = 0,016). Гортань сохранена у 64%; ларингэктомия потребовалась 59 пациентам (36%). Авторы назвали результаты предварительными.

1991 · Лечение · Тимома и тимическая карцинома

Химиотерапия с цисплатином при распространенной тимоме, 1991–2001

В небольших одногрупповых исследованиях 1991–2001 гг. комбинации на основе цисплатина применяли при распространенной тимоме и сообщали об ответах опухоли. В межгрупповом исследовании США 1994 г. ответила половина из 30 оцениваемых людей. Групп сравнения не было, препараты и пациенты различались, поэтому исследования нельзя ранжировать между собой.

Четыре одногрупповых исследования, каждое описано отдельно; критерии ответа в резюме не указаны. ADOC (Падуя, n=37): ответ 91,8%, медиана выживаемости 15 мес. PAC (межгрупповое, 30 оцениваемых): ответ 50% (95% ДИ 31,3–68,7), медиана выживаемости 37,7 мес. Цисплатин с этопозидом (EORTC, n=16): медиана выживаемости 4,3 года. VIP (межгрупповое, 28 оцениваемых): ответ 32% (95% ДИ 16–52), медиана выживаемости 31,6 мес.

1991 · Лечение · Тимома и тимическая карцинома

Неоадъювантная химиотерапия перед операцией при инвазивной тимоме

В отчете 1991 г. описаны семь человек с инвазивной тимомой, которым проводили химиотерапию перед операцией и облучение после нее. У всех семи опухоль уменьшилась более чем наполовину, и шестеро были живы и без признаков болезни на момент отчета. В более позднем исследовании II фазы 22 человек применили близкий план. Ни в одной работе его не сравнивали с первичной операцией.

Macchiarini (7 пациентов, инвазивная тимома стадии IIIa): 3 цикла цисплатина, эпирубицина и этопозида, операция, затем 46–60 Гр; у всех частичный ответ; расчетная 2-летняя выживаемость 80%. Kim, II фаза (22 пациента, стадии III–IVB): индукционная химиотерапия, резекция, лучевая терапия, консолидирующая химиотерапия; большие ответы 77%, полная резекция у 76% из 21 подвергнутых хирургической ревизии, 5-летняя ОВ 95%, ВБП 77%. Одногрупповые исследования; сравнения с первичной операцией нет.

1991 · Понимание · Тимома и тимическая карцинома

Тимическая карцинома: клинико-морфологический анализ 60 случаев (1991)

Исследование 1991 г., охватившее шестьдесят человек с тимической карциномой, выявило две клинически различные группы: одни с благоприятным течением и долгой выживаемостью, другие с быстро фатальным. Самым надежным предиктором исхода был вид опухоли под микроскопом, особенно ее тип и степень злокачественности. Ни одно лечение не показало значимой связи с выживаемостью.

Suster и Rosai 1991, 60 пациентов с тимической карциномой. Общая выживаемость 56,6% через 1 год, 40% через 3 года, 33,3% через 5 лет. Среди пациентов с плохо ограниченными или инфильтрирующими опухолями 88% умерли от опухоли против 16,6% с хорошо ограниченными; 84,6% против 0% при высокой против низкой степени злокачественности гистологии. Вид лечения не показал значимой корреляции с выживаемостью; гистологический тип и степень были наиболее надежными предикторами.

1992 · Понимание · Основы

Ген PD-1 найден в умирающих клетках; позже показан как тормоз Т-клеток

В 1992 г. Ю. Исида, Тасуку Хондзё и коллеги идентифицировали новый ген PD-1, включающийся в клетках мыши при запрограммированной клеточной гибели. Затем Хондзё годами выяснял его роль. Нобелевский комитет описывает, как PD-1 оказался тормозом для Т-клеток, а его блокада стала лечением рака.

Открытие гена в клеточных линиях мыши (EMBO J, 1992): PD-1, новый член суперсемейства генов иммуноглобулинов, выделен субтрактивной гибридизацией из Т-клеточной гибридомы и линии гемопоэтических предшественников в состоянии запрограммированной гибели; у мыши экспрессия ограничена тимусом. Авторы предположили участие в запрограммированной клеточной гибели. Нобелевский комитет (2018) указывает, что дальнейшая работа Хондзё показала, что PD-1 действует как тормоз Т-клеток, и ссылается на ключевое клиническое исследование 2012 г.

1992 · Понимание · Гепатоцеллюлярный рак

Маркеры афлатоксина в моче и риск ГЦР в когорте Шанхая

Исследователи измеряли афлатоксин, токсин плесени на хранящихся продуктах, в моче мужчин Шанхая, собранной до того, как у некоторых из них развился рак печени. У заболевших позже следы афлатоксина встречались чаще, а авторы сообщили о выраженном взаимодействии с маркерами инфекции гепатитом B.

Вложенное исследование «случай — контроль» в шанхайской когорте из 18 244 мужчин (35 299 человеко-лет; 22 случая рака печени, по пять или десять подобранных контролей на каждый). Любой определяемый метаболит афлатоксина в моче: относительный риск 2,4 (95% ДИ 1,0–5,9); афлатоксин P1 6,2 (1,8–21,5); 3,8 (1,2–12,2) после коррекции, включая HBsAg. Авторы сообщают о выраженном взаимодействии с HBsAg. В наблюдении 1994 г. было 55 случаев ГЦР.

1992 · Лечение · Лимфома Ходжкина

CALGB: ABVD и MOPP/ABVD против MOPP при распространенной болезни

В американском исследовании с участием 361 человека с распространенной болезнью Ходжкина сравнили MOPP, ABVD и их чередование. Полная ремиссия достигнута у 67 из 100 при MOPP, у 82 при ABVD и у 83 при чередовании. Пятилетняя выживаемость без неудачи лечения составила 50, 61 и 65 из 100 соответственно.

Рандомизированное многоцентровое исследование (CALGB 8251), 361 подходящий пациент с распространенной болезнью Ходжкина: MOPP (123), MOPP в чередовании с ABVD (123), ABVD (115). Полный ответ 67% при MOPP, 83% при MOPP-ABVD, 82% при ABVD (p = 0,006, MOPP против двух других). Пятилетняя выживаемость без неудачи лечения 50%, 65%, 61%; ОВ 66%, 75%, 73% (p = 0,28, MOPP против схем с доксорубицином). ABVD была менее миелотоксичной, чем MOPP.

1992 · Лечение · Рак почки (почечно-клеточный рак)

Цитокиновая терапия: высокодозный интерлейкин-2 и интерферон альфа

До появления таргетных препаратов распространенный рак почки лечили белками, передающими иммунные сигналы. Высокодозный интерлейкин-2 вызывал уменьшение опухолей у меньшинства людей, иногда надолго, но давал тяжелые побочные эффекты и приводил к смертельным исходам. В рандомизированном исследовании интерферон альфа помогал жить несколько дольше, чем гормональная таблетка.

Высокодозный ИЛ-2, семь исследований II фазы (255 пациентов, подлежавших оценке): ЧОО 14% (90% ДИ 10–19%), 12 ПО (5%), 24 ЧО (9%); 4% умерли от нежелательных явлений, возможно или вероятно связанных с лечением. Рандомизированное исследование MRC (интерферон альфа против медроксипрогестерона ацетата, по назначенному лечению, ранние результаты): ОР для ОВ 0,72 (95% ДИ 0,55–0,94; p=0,017); медиана ОВ 8,5 против 6 мес.; 1-летняя выживаемость 43% против 31%.

1992 · Лечение · Меланома

Биопсия сторожевого узла: Morton 1992 и MSLT-I (2006, 2014)

В 1992 г. хирурги описали метод с красителем для поиска первого лимфатического узла, в который оттекает лимфа от меланомы, и проверки его на распространение. Затем в крупном рандомизированном исследовании этот подход сравнили с наблюдением за узлами. Безрецидивная выживаемость была выше при биопсии, но выживаемость от меланомы в целом значимо не различалась.

Morton 1992: сторожевой узел выявлен в 194 из 237 лимфатических бассейнов; частота ложноотрицательных результатов менее 1%. MSLT-I (первый отчет, 1269 пациентов с опухолями промежуточной толщины): 5-летняя безрецидивная выживаемость 78,3% при биопсии сторожевого узла против 73,1% при наблюдении (ОР рецидива 0,74, 95% ДИ 0,59–0,93, p = 0,009); 5-летняя меланом-специфическая выживаемость 87,1% против 86,6%. Итоговый отчет (2001 пациент): 10-летняя безрецидивная выживаемость 71,3% против 64,7% (промежуточная толщина); значимой разницы в меланом-специфической выживаемости в целом нет.

1992 · Лечение · Рак пищевода

RTOG 85-01: химиолучевая терапия против одной лучевой терапии

В американском исследовании людям с локализованным раком пищевода проводили либо только лучевую терапию, либо химиотерапию с лучевой терапией. Исследование остановили досрочно, поскольку выживаемость при химиолучевой терапии была больше, но ценой более выраженных побочных эффектов. В последующих исследованиях не обнаружено значимого выигрыша в выживаемости от более высокой дозы облучения, а при добавлении цетуксимаба медиана выживаемости оказалась короче.

RTOG 85-01 (N=121 при остановке): фторурацил и цисплатин с 50 Гр против одних 64 Гр; медиана выживаемости 12,5 против 8,9 месяца, 24-месячная выживаемость 38% против 10% (p < 0,001, указано после показателей за 12 и 24 месяца); 5-летняя ОВ 26% (95% ДИ 15–37) против 0% в отчете об отдаленных результатах. INT 0123 (218 подходящих): 64,8 Гр против 50,4 Гр, медиана выживаемости 13,0 против 18,1 месяца (не значимо). SCOPE1 (N=258): добавление цетуксимаба, медиана ОВ 22,1 против 25,4 месяца (скорректированное ОР 1,53).

1992 · Деэскалация · Герминогенные опухоли яичка

Наблюдение после орхиэктомии при несеминомной опухоли I стадии

В исследовании под руководством британских центров мужчин с несеминомным раком яичка ранней стадии наблюдали после одной только операции и лечили, лишь если опухоль возвращалась. Около трех из четырех оставались без рецидива через два года, и почти все были живы через пять лет. У мужчин с несколькими неблагоприятными признаками опухоли рецидивы возникали чаще.

Проспективное исследование наблюдения MRC (НСГО I стадии, только орхиэктомия): из 396 пациентов, включенных в 1984–1987 гг., критериям соответствовали 373. Доля без рецидива 75% (95% ДИ 71–79%) через 2 года и 73% через 5 лет; 5-летняя выживаемость 98%; доля без рецидива 54% при трех или четырех факторах риска. Рандомизированное исследование TE08 (две против пяти КТ при наблюдении, медиана наблюдения 40 мес.): рецидивы 15% против 20%; рецидив с промежуточным прогнозом 0,8% против 0,6%, разница 0,2% (90% ДИ от −1,2 до 1,6).

1993 · Лечение · Острый миелоидный лейкоз (включая острый промиелоцитарный лейкоз)

Рандомизированные исследования ATRA, впервые выявленный ОПЛ, 1993–1997

Рандомизированные исследования 1993 и 1997 гг. проверяли ретиноевую кислоту при впервые диагностированном остром промиелоцитарном лейкозе. В Европе около 79 из 100 пациентов, получавших ретиноевую кислоту с химиотерапией, через год были без событий, против 50 из 100 на одной химиотерапии. В Северной Америке 67 из 100 получавших сначала ретиноевую кислоту были живы через три года, против 50 из 100 получавших химиотерапию.

Европейское APL 91 (101 рандомизирован, исследование остановлено досрочно после первого промежуточного анализа): 12-месячная БСВ 79% против 50% (P = 0,001); ПР 91% против 81%, различие незначимо. Североамериканская межгрупповая работа (346 рандомизированы на индукцию): ПР 72% против 69% (P = 0,56); общая выживаемость в ITT через 3 года 67% против 50% (P = 0,003). Долгосрочный отчет (350 пациентов): 5-летняя БРВ 69% против 29%. Разные эпохи, популяции и конечные точки.

1993 · Лечение · Хронический миелоидный лейкоз

Гидроксикарбамид против бусульфана: German CML Study Group

В рандомизированном исследовании 441 человека с ХМЛ в хронической фазе German CML Study Group сравнивала гидроксикарбамид с бусульфаном. Среди Ph-положительных пациентов медиана выживаемости составила около 58 месяцев при приеме гидроксикарбамида и 45 месяцев при приеме бусульфана. Авторы заключили, что гидроксикарбамид должен быть первым применяемым препаратом.

German CML Study Group, рандомизированное многоцентровое исследование (n=441, июль 1983 г. – январь 1991 г.; 90,7% Ph-положительных; риск по шкале Sokal: 25,7% низкий, 38,2% промежуточный, 36,2% высокий). Медиана выживаемости Ph-положительных пациентов: бусульфан 45,4 мес., гидроксикарбамид 58,2 мес. (p = 0,008); преимущество во всех группах риска. Меньше нежелательных реакций при приеме гидроксикарбамида. Авторы: гидроксикарбамид в первой линии; бусульфан как вторичная терапия.

1993 · Выявление · Рак ободочной кишки

Скрининговые исследования анализа кала на скрытую кровь и смертность

В Миннесоте у людей, которым предлагали ежегодный анализ кала на скрытую кровь, за 13 лет было меньше смертей от рака кишечника, чем у не получавших предложения; тестирование раз в два года значимо не отличалось. Исследования в Англии и Дании также показали меньше смертей. Тесты, интервалы и охват различались, поэтому каждое исследование сравнивают с собственным контролем.

Рандомизированные исследования ФОБТ против контроля. Minnesota (46 551, 50–80 лет): смертность от колоректального рака за 13 лет на 1 000 — 5,88 при ежегодном (около 83% слайдов регидратировано), 8,33 при проведении раз в два года, 8,83 в контроле; значимо ниже только при ежегодном. Через 30 лет относительный риск 0,68 и 0,78; смертность от всех причин та же (1,00). Nottingham (раз в два года, без регидратации): 360 против 420 смертей, отношение шансов 0,85 (95% ДИ 0,74–0,98). Funen: отношение смертности 0,82 (0,68–0,99).

1993 · Выявление · Рак ободочной кишки

Полипэктомия и профилактика КРР (National Polyp Study)

National Polyp Study наблюдало людей, которым при колоноскопии удалили аденомы. Колоректальных раков появилось меньше, чем ожидали по группам сравнения, а более поздний отчет выявил меньше смертей от этой болезни, чем ожидалось в общей популяции. Сравнение проводили с ожидаемыми показателями, а не с рандомизированной контрольной группой.

National Polyp Study (когортное, нерандомизированное). 1993 г.: 1 418 человек с удаленными аденомами, среднее наблюдение 5,9 года (8 401 человеко-год); 5 бессимптомных ранних раков против 48,3, 43,4 и 20,7 ожидаемых по трем референсным группам (снижение на 90, 88 и 76 процентов, p<0,001). 2012 г.: 2 602 человека, медиана наблюдения 15,8 года; 12 смертей от колоректального рака против 25,4 ожидаемых, стандартизованное отношение смертности по заболеваемости 0,47 (95% ДИ 0,26–0,80).

1993 · Понимание · Рак ободочной кишки

Синдром Линча и гены репарации неспаренных оснований ДНК

Семьи с множеством раков кишечника, желудка и матки описывались с 1895 г. В 1993 и 1994 гг. исследования связали такие семьи с областью хромосомы 2, с ошибками в коротких повторяющихся участках опухолевой ДНК и с генами, которые в норме исправляют ошибки копирования ДНК. Это заболевание теперь называют синдромом Линча.

Статьи 1993 и 1994 гг.: семейный колоректальный рак связан с хромосомой 2 (lod-баллы 6,39 и 1,45 в двух родословных); распространенная микросателлитная нестабильность в семейных опухолях (13% спорадических раков обладали ею); нестабильность в 25 из 90 опухолей (28%), чаще в проксимальном отделе ободочной кишки; hMSH2 и hMLH1 предложены как гены HNPCC. Hampel 2008: у 44 из 1 566 пациентов с колоректальным раком (2,8%; 95% ДИ 2,1–3,8) был синдром Линча.

1993 · Лечение · Лимфома Ходжкина

Высокодозная BEAM с трансплантацией при рецидиве болезни Ходжкина

В двух рандомизированных исследованиях проверили высокодозную химиотерапию с трансплантацией у людей с возвратом болезни Ходжкина. Британское исследование с участием 40 человек и германо-европейское с 161 участником показали лучший контроль болезни при трансплантации. В более крупном среди ответивших на первичную химиотерапию у 55 из 100 против 34 из 100 через три года не было неудачи лечения.

Два рандомизированных исследования высокодозной BEAM с трансплантацией. BNLI (40 пациентов, рецидив или резистентная болезнь; закрыто досрочно, планировалось 66): BEAM плюс ABMT против мини-BEAM; бессобытийная выживаемость p = 0,025 и выживаемость без прогрессирования p = 0,005 в пользу BEAM плюс ABMT; смертей 5 против 9 (p = 0,318). GHSG/EBMT (161 рандомизирован, химиочувствительный рецидив, по протоколу): 3-летняя ВБНЛ 55% при BEAM-HSCT против 34% при Dexa-BEAM (p = 0,019); общая выживаемость значимо не различалась.

1993 · Понимание · Рак почки (почечно-клеточный рак)

Идентифицирован ген-супрессор опухоли фон Гиппеля — Линдау (1993)

В 1993 г. исследователи сообщили об обнаружении гена, стоящего за болезнью фон Гиппеля — Линдау, наследственным заболеванием, при котором у людей могут развиваться опухоли почки. Годом позже исследование 110 человек с ненаследственным раком почки выявило изменения этого гена более чем в половине изученных светлоклеточных опухолей.

Latif 1993 (Science): позиционное клонирование идентифицировало ген-супрессор опухоли при болезни VHL; перестройки рестрикционных фрагментов у 28 из 221 семьи с болезнью VHL, из них 18 — делеции в гене-кандидате; внутригенные мутации в клеточных линиях пациентов с болезнью VHL и спорадического почечно-клеточного рака. Gnarra 1994 (Nat Genet): 110 пациентов со спорадическим почечным раком; мутации VHL в 57% проанализированных светлоклеточных карцином, LOH в 98% этих образцов.

1993 · Пересмотр · Неходжкинские лимфомы (диффузная В-крупноклеточная и фолликулярная лимфомы)

CHOP и три интенсивных режима при распространенной лимфоме (1993)

Одноцентровые исследования позволяли предположить, что более интенсивная химиотерапия может превзойти CHOP. В исследовании, начатом двумя кооперативными группами США, у 899 подходящих пациентов с распространенной неходжкинской лимфомой промежуточной или высокой степени злокачественности CHOP сравнили с тремя такими режимами. Трехлетняя выживаемость составила 54 из 100 при CHOP и от 50 до 52 из 100 при остальных; значимого различия не было.

SWOG/ECOG, фаза III: зарегистрировано 1 138, подходящих 899, рандомизация на CHOP, m-BACOD, ProMACE-CytaBOM или MACOP-B. Значимых различий по частоте ответа нет. Трехлетняя доля живых без признаков болезни 41%, 46%, 46%, 41% (p = 0,35); 3-летняя ОВ 54%, 52%, 50%, 50% (p = 0,90) в порядке CHOP, m-BACOD, ProMACE-CytaBOM, MACOP-B. Фатальные токсические реакции 1%, 5%, 3%, 6% (p = 0,09).

1993 · Понимание · Неходжкинские лимфомы (диффузная В-крупноклеточная и фолликулярная лимфомы)

Международный прогностический индекс при агрессивной лимфоме (1993)

Исследователи объединили данные 2 031 взрослого с агрессивной неходжкинской лимфомой, получавших химиотерапию на основе доксорубицина, чтобы выяснить, какие признаки при диагностике предсказывают исход. Возраст, стадия, анализ крови (ЛДГ), общее состояние и число очагов вне лимфатических узлов разделили людей на четыре группы с прогнозируемой пятилетней выживаемостью от 73 из 100 до 26 из 100.

Объединенный анализ 2 031 взрослого с агрессивной НХЛ, леченных в 1982–1987 гг. режимами с доксорубицином в 16 учреждениях и кооперативных группах. Возраст, стадия, ЛДГ, общее состояние и внеузловые очаги определили четыре группы риска с прогнозируемой 5-летней выживаемостью 73%, 51%, 43%, 26%. Индекс с поправкой на возраст (1 274 пациента не старше 60 лет; стадия, ЛДГ, общее состояние): 83%, 69%, 46%, 32%. Оба были точнее стадии по Ann Arbor.

1993 · Понимание · Рак щитовидной железы

Герминальные мутации RET при МЭН 2A и профилактическая тиреоидэктомия

В 1993 г. две группы сообщили о наследуемых изменениях гена RET в семьях с наследственным синдромом, включающим медуллярный рак щитовидной железы. Генетическое тестирование позволило определить, кто из родственников несет изменение. В серии 2005 г. из 50 молодых носителей, которым удалили щитовидную железу, у 44 спустя от пяти до десяти лет кальцитонин не определялся.

Герминальные миссенс-мутации RET в 20 из 23 семей с МЭН 2A (Nature, 1993) и изменения кодирующей последовательности RET в 8 семьях с МЭН 2A и 4 с семейным МРЩЖ (Hum Mol Genet, 1993). Прямое ДНК-тестирование 132 членов 7 родословных: мутация у 21 из 58 лиц группы риска (1994). Skinner 2005, неконтролируемая серия: 50 носителей 19 лет и младше перенесли тотальную тиреоидэктомию; у 44 (88%; 95% ДИ 76–95) базальный и стимулированный кальцитонин не превышали порога определения через 5–10 лет.

1994 · Лечение · Острый миелоидный лейкоз (включая острый промиелоцитарный лейкоз)

Консолидация высокими дозами цитарабина: исследование CALGB, 1994

В исследовании 1994 г. с участием 1 088 взрослых с ОМЛ людям в ремиссии рандомизированно назначали одну из трех доз цитарабина. Среди пациентов не старше 60 лет около четырех из десяти в группе наибольшей дозы оставались в ремиссии через четыре года против примерно одного из четырех при наименьшей дозе. Старше 60 лет без болезни оставались не более 16%.

Mayer 1994 (CALGB): 1 088 взрослых получали даунорубицин и цитарабин; 596 из 693 с ПР рандомизировали на четыре курса цитарабина 100 мг/м2, 400 мг/м2 или 3 г/м2 каждые 12 ч. Медиана наблюдения 52 месяца. БРВ различалась по дозе (P = 0,003); ОР против 100 мг/м2: 0,67 (95% ДИ 0,53–0,86) для 3 г, 0,75 (0,60–0,94) для 400 мг. Возраст 60 лет и младше: 4-летняя непрерывная ПР 24%, 29%, 44% (P = 0,002); старше: не более 16% в каждой группе.

1994 · Понимание · Рак желчевыводящих путей

Печеночные двуустки (Opisthorchis, Clonorchis) и холангиокарцинома

В 1994 году Международное агентство по изучению рака (IARC) признало инфекцию печеночной двуусткой Opisthorchis viverrini канцерогенной для человека, а Clonorchis sinensis — вероятно канцерогенной; рассмотренные данные по людям касались холангиокарциномы и рака печени. В том же году обследование 12 311 взрослых на северо-востоке Таиланда показало резко более высокие шансы холангиокарциномы в самой сильно инфицированной группе.

IARC Monographs (1994): инфекция Opisthorchis viverrini канцерогенна для человека (группа 1); Clonorchis sinensis вероятно канцерогенна (группа 2A). Haswell-Elkins 1994, поперечное исследование на северо-востоке Таиланда: исследование кала у 12 311 взрослых в 85 деревнях; УЗИ у 1 807 выявило 15 доклинических холангиокарцином; скорректированное отношение шансов распространенности 14,1 (p < 0,05) в самой сильно инфицированной группе против неинфицированных. В более поздних работах указано, что IARC отнесло C. sinensis к группе 1 в 2009 году.

1994 · Понимание · Рак молочной железы

Клонирование BRCA1 (1994) и BRCA2 (1995)

В 1994 г. исследовательская группа сообщила о сильном кандидате на роль BRCA1 — гена на 17-й хромосоме, наследственные изменения в котором повышают риск рака молочной железы и яичников. В 1995 г. другая группа идентифицировала BRCA2, второй такой ген на 13-й хромосоме. Позднее крупные исследования оценили, насколько высок риск у носителей.

Miki et al. (Science, 1994): позиционное клонирование сильного кандидата на роль BRCA1 на хромосоме 17q; вероятные предрасполагающие мутации в пяти из восьми родословных; предсказанный белок из 1863 аминокислот. Wooster et al. (Nature, 1995): шесть разных герминальных мутаций в семьях с раком молочной железы, вероятно связанных с BRCA2 (13q12-q13). Позднее проспективная когорта (Kuchenbaecker, JAMA 2017): кумулятивный риск рака молочной железы к 80 годам 72% (BRCA1) и 69% (BRCA2).

1994 · Лечение · Хронический миелоидный лейкоз

Рандомизированные исследования интерферона альфа при ХМЛ, 1994–1997

В трех рандомизированных исследованиях интерферон альфа проверяли при ХМЛ в хронической фазе. В Италии медиана выживаемости составила 72 месяца при приеме интерферона и 52 при стандартной химиотерапии. В Германии выживаемость была больше при приеме интерферона, чем бусульфана, но не значимо больше, чем гидроксикарбамида. Во Франции добавление цитарабина повысило трехлетнюю выживаемость примерно с 79 до 86 процентов.

ICSG (n=322): интерферон альфа-2a против гидроксикарбамида/бусульфана, медиана выживаемости 72 против 52 мес. (p = 0,002); кариотипический ответ 30% против 5%. German CML Study Group (n=513): медиана выживаемости 5,5 года при приеме интерферона, 3,8 при бусульфане (p = 0,008), 4,7 при гидроксикарбамиде (p = 0,44). Французское исследование: интерферон с цитарабином против интерферона, 3-летняя выживаемость 85,7% против 79,1%, относительный риск смерти 0,64 (95% ДИ 0,44–0,93).

1994 · Понимание · Лимфома Ходжкина

Вторые опухоли после лечения лимфомы Ходжкина

Долгосрочное наблюдение за людьми, лечившимися от лимфомы Ходжкина в Нидерландах в 1966–1986 гг., показало, что вторые опухоли, включая лейкоз, лимфому, рак легкого и молочной железы, встречались чаще ожидаемого, причем риск зависел от проведенного лечения. Более поздние исследования прослеживали пациентов до 40 лет.

Голландская когорта из 1939 пациентов, леченных в 1966–1986 гг.: 146 вторых опухолей против 41,9 ожидаемых (относительный риск 3,5; 95% ДИ от 2,9 до 4,1); 20-летний актуарный риск 20%. Риск лейкоза был связан с циклами мехлоретамин-прокарбазин. Более поздняя когорта из 3905 пациентов, переживших лимфому, леченных в 1965–2000 гг.: SIR 4,6 (95% ДИ от 4,3 до 4,9); кумулятивная заболеваемость второй опухолью через 40 лет 48,5%.

1994 · Понимание · Лимфома Ходжкина

Одиночные клетки: В-клеточное происхождение клеток Рид — Штернберга

В 1994 г. немецкие исследователи выделили отдельные клетки Ходжкина и Рид — Штернберга из срезов тканей трех человек и обнаружили в каждом случае единую общую картину генов антител. Это указывало на клон В-клеток — по вопросу о происхождении клеток, остававшемуся открытым десятилетиями. Исследование 1996 г. расширило вывод до девяти случаев из десяти.

Kuppers et al (PNAS 1994) микроманипуляцией выделили клетки Ходжкина и Рид — Штернберга (ХРШ) в трех случаях, по одному из трех подтипов, и амплифицировали V-гены иммуноглобулинов методом ПЦР: в каждом случае обнаружена единственная клональная перестройка VH. Соматические мутации с внутриклональным разнообразием в случае с лимфоидным преобладанием указывали на происхождение из В-клетки герминативного центра; в случае смешанно-клеточного варианта выявлены только нефункциональные перестройки. Kanzler et al (1996) обнаружили клонально родственные перестройки у девяти из 10 пациентов.

1994 · Лечение · Меланома

Высокодозный ИЛ-2: стойкие ответы у меньшинства; показание FDA 1998

Высокодозный интерлейкин-2, иммуностимулирующий белок, назначали людям с метастатической меланомой в сериях из одного учреждения и в сериях из нескольких исследований. У небольшой доли заболевание исчезло, и большинство из них оставались в ремиссии. Лечение было тяжелым и на раннем этапе вызывало смерти. FDA добавило показание при меланоме в январе 1998 г.

Последовательная серия Хирургического отделения NCI (JAMA 1994): 283 пациента с метастатической меланомой или почечно-клеточным раком, ИЛ-2 720 000 МЕ/кг каждые 8 часов; при меланоме: полный регресс у 9 пациентов (7%), частичный у 14 (10%); 15 из 19 полных регрессов (при обоих раках) сохранялись в ремиссии от 7 до 91 месяца. Анализ 270 пациентов (JCO 1999): частота ответа 16% (95% ДИ от 12% до 21%), 17 полных ответов (6%); 6 смертей (2%).

1994 · Понимание · Тимома и тимическая карцинома

Модификация стадий Масаока по Кога, 1994 г. (79 тимом)

Патологоанатомическое исследование 1994 г. оперированных тимом сравнило стадии Масаока с модифицированным вариантом и предложило пересмотреть традиционное деление на инвазивные и неинвазивные тимомы. В таблице стадий Масаока — Кога, воспроизведенной в обзоре 2024 г., стадия II разделена на две части. Статья 2011 г. о системе озаглавлена как уточнение и определение терминов.

Koga 1994: 79 хирургически резецированных тимом, сопоставлены стадии по Масаока и модифицированные стадии по Масаока; модификация корректировала диспропорцию числа случаев между стадиями I и II. Авторы предложили пересмотреть деление на инвазивные и неинвазивные и градировать агрессивность (гистология, цитопатология) помимо стадии. В таблице Масаока — Кога в обзоре 2024 г. стадия II разделена на IIa (микроскопическая транскапсулярная инвазия) и IIb (макроскопическая инвазия в тимическую или окружающую жировую ткань либо плотное прилегание к средостенной плевре или перикарду без прорастания).

1994 · Лечение · Рак щитовидной железы

Супрессия ТТГ тироксином после операции на щитовидной железе

После операции по поводу рака щитовидной железы часто назначают левотироксин для снижения тиреотропного гормона (ТТГ). В трех обсервационных исследованиях (1994, 1998, 2007) изучали гормональную терапию, ТТГ и исходы. Исследование 1998 г. не подтвердило пользу более сильной супрессии при низком риске; исследование 2007 г. связало более высокий ТТГ с большей частотой рецидивов и смертей от рака. Рандомизированных исследований не было.

Mazzaferri и Jhiang 1994 (1 355 пациентов; медиана наблюдения 15,7 года): йод-131 в сочетании с терапией гормонами щитовидной железы был связан с меньшей вероятностью смерти от рака. Cooper 1998 (регистр; 617 папиллярных, 66 фолликулярных): показатель ТТГ предсказывал прогрессирование при высоком риске (p = 0,03), но не после добавления радиойода (p = 0,09). Hovens 2007 (n=366; медиана 8,85 года): медиана ТТГ и смерть от рака ОР 2,03 (ДИ 1,22–3,37); рецидив ОР 1,41 (ДИ 1,03–1,95).

1995 · Лечение · Рак ободочной кишки

Адъювантные фторурацил и кальция фолинат: IMPACT и QUASAR (II стадия)

В объединенном анализе трех рандомизированных исследований 1995 г. трехлетняя выживаемость после операции по поводу рака ободочной кишки стадий B и C по Дьюксу составила около 83 из 100 при шести месяцах фторурацила с кальция фолинатом против около 78 из 100 в контрольной группе. В QUASAR (2007) те же препараты изучали в основном при II стадии; авторы назвали абсолютный выигрыш небольшим.

IMPACT (3 объединенных рандомизированных исследования; 1493 подходящих, стадии B и C по Дьюксу): фторурацил с кальция фолинатом снижал смертность на 22% (95% ДИ 3–38; p=0,029) и частоту событий на 35%; 3-летняя БСВ с 62% до 71%, ОВ с 78% до 83%. IMPACT B2 (1016 пациентов, пять исследований): 5-летняя БСВ 73% против 76%, ОВ 80% против 82%, различия незначимы. QUASAR (3239; 91% II стадии): относительный риск смерти 0,82 (95% ДИ 0,70–0,95; p=0,008).

1995 · Понимание · Рак легкого

Метаанализ химиотерапии НМРЛ: 52 исследования (BMJ, 1995)

В анализе 1995 года объединили данные отдельных пациентов из 52 рандомизированных исследований, охвативших 9 387 человек с немелкоклеточным раком легкого. При режимах на основе цисплатина риск смерти был на 13 процентов ниже при добавлении химиотерапии к операции (статистически незначимо) или к радикальной лучевой терапии и на 27 процентов ниже при добавлении к сопроводительной терапии.

NSCLC Collaborative Group, метаанализ данных отдельных пациентов: 52 рандомизированных исследования, 9387 пациентов, 7151 смерть. Химиотерапия на основе цисплатина, добавленная к операции: ОР 0,87 (95% ДИ 0,74–1,02; P=0,08; абсолютное преимущество 5% через 5 лет); к радикальной лучевой терапии: ОР 0,87 (0,79–0,96; 4% через 2 года); к сопроводительной терапии: ОР 0,73 (0,63–0,85; 10% через 1 год). Более старые режимы длительного приема алкилирующих средств в сравнении с операцией: ОР 1,15 (1,04–1,27).

1995 · Лечение · Неходжкинские лимфомы (диффузная В-крупноклеточная и фолликулярная лимфомы)

PARMA: аутотрансплантация и спасающая химиотерапия при рецидиве (1995)

В рандомизированном исследовании у людей с рецидивом неходжкинской лимфомы, ответивших на два курса химиотерапии, высокодозную химиотерапию с трансплантацией костного мозга сравнили с более традиционной химиотерапией. Через пять лет без событий были 46 из 100 после трансплантации против 12 из 100 после одной химиотерапии.

Рандомизированное исследование (PARMA) при рецидивирующей, чувствительной к химиотерапии неходжкинской лимфоме: 109 ответивших на два курса спасающей терапии распределили на четыре дополнительных курса химиотерапии с лучевой терапией (54) или на лучевую терапию с интенсивной химиотерапией и аутологичной трансплантацией костного мозга (55). Медиана наблюдения 63 мес. 5-летняя БСВ 46% против 12% (p = 0,001); 5-летняя ОВ 53% против 32% (p = 0,038). Три смерти от токсических эффектов в группе трансплантации, ни одной в другой группе.

1995 · Понимание · Злокачественная мезотелиома

Система стадирования TNM IMIG для плевральной мезотелиомы (1995)

В 1995 г. Международная группа по изучению мезотелиомы опубликовала систему стадирования злокачественной плевральной мезотелиомы на основе TNM, разработанную на согласительном совещании исследователей. В ней даны точные анатомические определения опухоли, в отличие от пяти более ранних систем. По данным более позднего обзора, ее приняли AJCC и UICC, и она стала международным стандартом стадирования.

Rusch, Chest 1995, от IMIG: система на основе TNM, созданная на согласительном совещании с участием авторов более ранних систем. T1–T4 задают анатомические определения; N0–N3 практически идентичны дескрипторам N при раке легкого. Опухоли T1 и N0 относятся к стадиям I и II, опухоли с поражением узлов — к стадии III, а T4, N3 или M1 — к стадии IV. Резюме сравнивает систему с пятью предыдущими и не приводит данных о выживаемости.

1995 · Пересмотр · Герминогенные опухоли яичка

Нужен ли блеомицин? EP и BEP при хорошем прогнозе

В трех рандомизированных исследованиях проверяли отказ от блеомицина в химиотерапии первой линии при несеминоме хорошего прогноза. Два показали худшие результаты без него: в одном полный ответ был у 95% против 87%, в другом ниже оказалась выживаемость без неудачи лечения. Французское исследование трех циклов с блеомицином против четырех без него показало сходные результаты, но имело недостаточную мощность.

ECOG (178; 3 цикла): без признаков болезни 94% при BEP против 88% при EP; без неудачи лечения 86% против 69% (p = 0,01); ОВ 95% против 86% (p = 0,01). EORTC (419; 4 цикла): полный ответ 95% против 87% (p = 0,0075); рецидивы по 4% в группе; выживаемость p = 0,262; 2 смерти от легочной токсичности блеомицина при BEP. GETUG T93BP (257; 3 BEP против 4 EP): 4-летняя БСВ 91% против 86% (p = 0,135); недостаточная мощность. Дозы различаются.

1996 · Лечение · Рак анального канала

ACT I и EORTC 22861: лучевая терапия отдельно или химиолучевая

В 1990-х два рандомизированных исследования при раке анального канала сравнили лучевую терапию отдельно и с фторурацилом и митомицином. В более крупном британском неудача местного лечения наступила у 59 из 100 человек после лучевой терапии и у 36 из 100 после химиолучевой. В европейском полная ремиссия выросла с 54 до 80 из 100. Преимущества по общей выживаемости не показало ни одно.

ACT I (N=585; 45 Гр с фторурацилом и митомицином или без них): неудача местного лечения 59% против 36% (относительный риск 0,54, 95% ДИ 0,42–0,69; p<0,0001); смерть от рака анального канала 0,71 (0,53–0,95); общая выживаемость 0,86 (0,67–1,11; p=0,25). EORTC 22861 (N=110): полная ремиссия 54% против 80%; локорегионарный контроль p=0,02; интервал без колостомы p=0,002. ACT I через 13,1 года: локорегионарный рецидив ОР 0,46 (0,35–0,60); общая выживаемость ОР 0,86 (0,70–1,04).

1996 · Лечение · Рак анального канала

RTOG 87-04/ECOG: митомицин в дополнение к фторурацилу и облучению

В межгрупповом исследовании США проверяли, помогает ли добавление митомицина к фторурацилу и лучевой терапии людям с раком анального канала. Через четыре года колостома была реже в группе митомицина (около 9 из 100 против 22 из 100), и больше людей были без признаков заболевания, но тяжелая токсичность встречалась чаще.

RTOG/ECOG, III фаза (рандомизировано 310, оценены 291): лучевая терапия 45–50,4 Гр с фторурацилом, с митомицином или без него. Через 4 года, митомицин против только фторурацила: безрецидивная выживаемость 73% против 51% (P=0,0003), выживаемость без колостомы 71% против 59% (P=0,014), частота колостомии 9% против 22% (P=0,002); токсичность 4-й и 5-й степени 23% против 7% (P ≤ 0,001). Значимой разницы в общей выживаемости через 4 года нет. Химиолучевая терапия спасения: без признаков заболевания 12 из 24 оцененных.

1996 · Понимание · Рак желчевыводящих путей

Холангиокарцинома: внутрипеченочная, воротная, дистальная (1996)

В 1996 году хирурги Johns Hopkins предложили делить холангиокарциному, рак желчных протоков, на три группы по месту возникновения: внутри печени, в области ворот печени или в дистальном протоке. В обзоре 294 пациентов, которым выполнили хирургическую ревизию, две трети опухолей были воротными, и сообщалось, что резекция улучшала выживаемость при каждой локализации.

Nakeeb 1996 (Ann Surg): обзор одного центра, 294 пациента с гистологически подтвержденной холангиокарциномой, которым в Johns Hopkins за 23 года выполнили хирургическую ревизию. Локализация: 18 внутрипеченочных (6%), 196 воротных (67%), 80 дистальных (27%). Резектабельность росла по мере дистального расположения (50%, 56%, 91%). Среди резецированных опухолей 5-летняя выживаемость 44%, 11%, 28%, медиана выживаемости 26, 19, 22 мес. Послеоперационное облучение выживаемость не улучшало.

1996 · Понимание · Острый лимфобластный лейкоз у детей (ОЛЛ)

Единая классификация риска NCI при ОЛЛ у детей

Отчет 1996 г. о семинаре 1993 г. в США с участием четырех исследовательских групп и Национального института рака установил общие группы риска для детей с ОЛЛ из В-клеточных предшественников. Стандартный риск означал возраст 1–9 лет и число лейкоцитов ниже 50 000 в микролитре; все остальные — высокий. Авторы ожидали, что общие обозначения повысят эффективность исследований.

Семинар NCI Cancer Therapy Evaluation Program, сентябрь 1993 г. (CCG, POG, DFCI, St Jude): данные об исходах групп объединены взвешенным усреднением. ОЛЛ из В-клеточных предшественников: стандартный риск = возраст 1–9 лет и число лейкоцитов (WBC) ниже 50 000/мкл (4-летняя БСВ примерно 80%); остальные пациенты — высокий риск (примерно 65%). Т-клеточный ОЛЛ: группы расходились в определении риска. ДНК-индекс, цитогенетику, ранний ответ, иммунофенотип и статус ЦНС предполагалось собирать единообразно.

1996 · Понимание · Хронический миелоидный лейкоз

Селективный ингибитор киназы Abl подавляет Bcr-Abl+ клетки

В 1996 г. в лабораторной работе сообщили, что соединение, созданное для блокады фермента Abl, не давало Bcr-Abl-положительным клеткам размножаться и образовывать опухоли в тестовых системах. В образцах крови или костного мозга людей с ХМЛ оно сокращало число колоний Bcr-Abl более чем на девять из десяти, не подавляя нормальные колонии. В аннотации статьи соединение не названо.

Доклиническое исследование: соединение, созданное для специфического ингибирования протеинтирозинкиназы Abl, специфически подавляло клеточную пролиферацию и образование опухолей клетками, экспрессирующими Bcr-Abl; в анализах колониеобразования на периферической крови или костном мозге пациентов с ХМЛ число колоний bcr-abl снижалось на 92–98%, а образование нормальных колоний не подавлялось. Онкоген bcr-abl присутствует у 95% пациентов с ХМЛ (аннотация).

1996 · Понимание · Основы

Блокада CTLA-4 усиливает противоопухолевый иммунитет у мышей (1996)

В 1996 г. группа Джеймса Эллисона показала, что антитела, блокирующие белок Т-клеток CTLA-4, заставляли мышей отторгать опухоли, в том числе уже сформировавшиеся. Исследование 2010 г. антитела против CTLA-4 ипилимумаба у ранее леченных пациентов с метастатической меланомой показало увеличение выживаемости, а Эллисон разделил Нобелевскую премию 2018 г. с Тасуку Хондзё.

Доклиническое исследование (Science, 1996): антитела к CTLA-4 in vivo вызывали отторжение опухолей, включая ранее установленные, и иммунитет при повторном воздействии. Фаза III (Hodi, NEJM, 2010; 676 ранее леченных пациентов с метастатической меланомой): медиана ОВ 10,0 мес. при ипилимумабе с gp100 против 6,4 мес. при одном gp100 (ОР 0,68; p < 0,001); 10,1 мес. при одном ипилимумабе (ОР 0,66; p = 0,003); иммуноопосредованные нежелательные явления 3-й или 4-й степени у 10–15% против 3%; 14 смертей, связанных с препаратами исследования (2,1%).

1996 · Лечение · Гепатоцеллюлярный рак

Миланские критерии: трансплантация при небольшом ГЦР на фоне цирроза

В 1996 г. группа из Милана сообщила о 48 людях с циррозом и небольшими опухолями печени, которые нельзя было удалить хирургически; им выполнили трансплантацию по заранее заданным границам отбора. Через четыре года были живы около 85 из 100 в границах критериев и около 50 из 100 за их пределами.

Серия из 48 пациентов с циррозом и небольшим нерезектабельным ГЦР, перенесших трансплантацию (критерии: одна опухоль до 5 см или до 3 узлов не более 3 см каждый); медиана наблюдения 26 месяцев. Четырехлетняя актуарная выживаемость 75%, выживаемость без рецидива 83%. При патоморфологическом исследовании удаленной печени 35 пациентов соответствовали заранее заданным критериям (4-летняя выживаемость 85%, выживаемость без рецидива 92%), 13 — нет (50% и 59%; P=0,01 и P=0,002).

1996 · Лечение · Меланома

Адъювантный интерферон: от E1684 (1996) до пегилированного (2011)

В 1996 г. в исследовании ECOG E1684 сообщили, что интерферон альфа-2b в максимальной переносимой дозе после операции увеличивал выживаемость без рецидива и общую выживаемость по сравнению с наблюдением. Более позднее исследование пегилированного интерферона при меланоме III стадии показало более длительную выживаемость без рецидива, но не общую выживаемость, и около трети пациентов прекратили лечение из-за побочных эффектов.

E1684 (N=287): интерферон альфа-2b против наблюдения после резекции меланомы T4 или N1; медиана наблюдения 6,9 года; ВБР p=0,0023 и ОВ p=0,0237 (односторонние); медиана ОВ 3,8 против 2,8 года. EORTC 18991 (III фаза, N=1 256): пегилированный интерферон альфа-2b против наблюдения, 4-летняя ВБР 45,6% против 38,9% (ОР 0,82; 95% ДИ 0,71–0,96); через 7,6 года ОР 0,87 (95% ДИ 0,76–1,00; p=0,055) и без различий в ОВ (p=0,57).

1996 · Лечение · Множественная миелома

Исследования аутологичной трансплантации: IFM 90, MRC VII, IFM 94

В трех рандомизированных исследованиях проверили высокодозную терапию с последующим возвращением собственных кроветворных клеток. В двух ее сравнили со стандартной химиотерапией: ответ получали чаще, а выживаемость была дольше при высокодозном подходе. В третьем две трансплантации подряд дали более длительную выживаемость, чем одна.

IFM 90 (n=200, возраст младше 65 лет): 5-летняя БСВ 28% против 10% (p=0,01) и 5-летняя выживаемость 52% против 12% (p=0,03), высокодозная терапия с аутологичной трансплантацией костного мозга против стандартной химиотерапии. MRC Myeloma VII (n=407, младше 65 лет): медиана выживаемости 54,1 против 42,3 мес. (p=0,04, по назначенному лечению). IFM 94 (n=399, младше 60 лет): 7-летняя выживаемость 42% против 21% (p=0,01), двойная против одинарной трансплантации.

1996 · Лечение · Рак яичников

Паклитаксел с платиной в первой линии: GOG-111, OV-10, ICON3

В двух рандомизированных исследованиях при распространенном раке яичников выживаемость без прогрессирования и общая выживаемость были больше, когда в комбинации с цисплатином циклофосфамид заменили паклитакселом. В третьем исследовании, ICON3, разницы в выживаемости между паклитакселом с карбоплатином и одним карбоплатином или более старым трехкомпонентным режимом не выявили.

GOG-111 (410 рандомизированных): цисплатин + паклитаксел против цисплатин + циклофосфамид, медиана ВБП 18 против 13 мес., ОВ 38 против 24 мес. (оба p < 0,001). OV-10 (680): медиана ВБП 15,5 против 11,5 мес., ОВ 35,6 против 25,8 мес. ICON3 (2074; контроль — CAP или один карбоплатин): ОВ, ОР 0,98 (95% ДИ 0,87–1,10), медиана 36,1 (паклитаксел + карбоплатин) против 35,4 мес. (контроль); ВБП, ОР 0,93 (0,84–1,03). У каждого исследования свой препарат сравнения и своя популяция.

1996 · Лечение · Рак поджелудочной железы

Гемцитабин против фторурацила при распространенном раке ПЖ

В 1996 г. американский регулятор одобрил гемцитабин при распространенном раке поджелудочной железы. В исследовании с участием 126 человек с симптомами заболевания его сравнили с фторурацилом. Облегчение симптомов отметили примерно у 24 из 100 человек на гемцитабине и у 5 из 100 на фторурациле; медиана выживаемости составила около 5,7 против 4,4 месяца.

Рандомизированное исследование, 126 пациентов с распространенным симптомным раком поджелудочной железы: гемцитабин (63) против фторурацила (63). Первичный показатель эффективности — ответ по клинической пользе: 23,8% против 4,8% (P = 0,0022). Медиана выживаемости 5,65 против 4,41 мес. (P = 0,0025); 12-месячная выживаемость 18% против 2%. FDA одобрило гемцитабин 15 мая 1996 г. для терапии первой линии распространенной или метастатической аденокарциномы поджелудочной железы.

1996 · Лечение · Герминогенные опухоли яичка

Адъювантный BEP при несеминомной опухоли I стадии высокого риска

У некоторых мужчин с несеминомным раком яичка ранней стадии после операции высок шанс рецидива. В британском исследовании более ста мужчин высокого риска получили два курса химиотерапии BEP, и наблюдалось два рецидива. Позднее проверяли один курс: в немецком исследовании в сравнении с операцией на лимфатических узлах и в популяционной программе Швеции и Норвегии.

Одногрупповое исследование MRC: 114 пациентов высокого риска получили два курса BEP, два рецидива при медиане наблюдения 4 года. AUO AH 01/94 (рандомизированное, 382 пациента): 2-летняя выживаемость без рецидива 99,46% после одного курса BEP против 91,87% после ЗЛАЭ (ОР рецидива при операции 7,937; 95% ДИ 1,808–34,48; p=0,0011). SWENOTECA (нерандомизированное): 5-летняя частота рецидива после одного курса BEP 3,2% при лимфоваскулярной инвазии и 1,6% без нее.

1996 · Понимание · Тимома и тимическая карцинома

Полнота резекции и стадия как прогностические факторы при тимоме

В трех хирургических сериях изучали, что предсказывает выживаемость после операции по поводу опухоли вилочковой железы. В каждой у людей, опухоль которых удалось удалить полностью или которая была на более ранней стадии, выживаемость, как правило, была дольше. Это записи о прошлых пациентах, поэтому они показывают связь, а не то, что различие вызвала операция.

Regnard (307 прооперированных, 196 с миастенией): 10- и 15-летняя выживаемость 67% и 57%; полнота резекции — единственный значимый фактор в многофакторном анализе. Kondo (1 320 пациентов, Япония): 5-летняя выживаемость при тимоме III–IV стадии 93% после тотальной резекции, 64% после субтотальной и 36% при неоперабельности. Ruffini (база ESTS): ОР для ОВ 1,74 (95% ДИ 1,18–2,57) при неполной резекции; IV против I стадии 4,41 (2,67–7,26).

1997 · Лечение · Острый миелоидный лейкоз (включая острый промиелоцитарный лейкоз)

Мышьяка триоксид вызывает ремиссию при рецидиве ОПЛ

В 1997 г. в журнале Blood сообщили о внутривенном введении мышьяка триоксида 15 людям, у которых острый промиелоцитарный лейкоз вернулся после ретиноевой кислоты и химиотерапии. Полная ремиссия наступила у девяти из десяти получавших один мышьяк. FDA одобрило препарат в 2000 г.; многоцентровое исследование в США с участием 40 человек, опубликованное в 2001 г., сообщило о полной ремиссии у 85%.

Shen 1997: 15 пациентов с рецидивом, As2O3 10 мг/сут в/в; клиническая ПР у 9 из 10 получавших один As2O3 (формулировка аннотации о пяти получавших комбинации неоднозначна). Soignet 1998: 12 пациентов, 11 ПР. Soignet 2001, многоцентровая серия в США: 40 пациентов, ПР 85% (34 из 40; 70% по более строгому определению в инструкции FDA), 18-месячные ОВ 66% и ВБР 56%, удлинение QT 63%. Одобрение FDA 25 сентября 2000 г.; регистрация в ЕС 5 марта 2002 г. в исключительных обстоятельствах.

1997 · Выявление · Основы

Программа вакцинации против гепатита B на Тайване и рак печени у детей

Тайвань начал вакцинировать младенцев против гепатита B в июле 1984 г. Регистровое исследование 1997 г. показало, что рак печени стал реже у детей 6–14 лет, а последующее наблюдение 2009 г. показало, что более низкая частота сохраняется в раннем взрослом возрасте. Остающиеся случаи в основном были связаны с детьми высокоинфекционных матерей.

Регистровое сравнение когорт по году рождения после запуска всеобщей программы Тайваня в июле 1984 г. 1997 (NEJM): заболеваемость гепатоцеллюлярным раком у детей 6–14 лет снизилась с 0,70 на 100 000 (1981–1986) до 0,57 (1986–1990) и 0,36 (1990–1994), p < 0,01. 2009 (JNCI; 1958 случаев в возрасте 6–29 лет, 1983–2004): относительный риск 0,31 (p < 0,001) в возрасте 6–19 лет у вакцинированных при рождении; неполная вакцинация — ОШ 4,32 (95% ДИ 2,34–7,91); серопозитивность матери по HBsAg — ОШ 29,50 (13,98–62,60).

1997 · Лечение · Неходжкинские лимфомы (диффузная В-крупноклеточная и фолликулярная лимфомы)

Ритуксимаб при рецидивирующей индолентной лимфоме: FDA и отчет JCO

В исследовании 166 человек с рецидивирующей низкозлокачественной или фолликулярной лимфомой около половины ответили на четыре еженедельные инфузии ритуксимаба — антитела к белку CD20 на В-клетках. FDA США одобрило ритуксимаб для этого применения в ноябре 1997 г., до публикации исследования.

Многоцентровое исследование (n=166, 31 центр), рецидивирующая низкозлокачественная или фолликулярная лимфома, ритуксимаб 375 мг/м2 еженедельно, четыре введения. Частота ответа в группе ITT 48%; прогнозируемая медиана времени до прогрессирования у ответивших 13,0 мес. (медиана наблюдения 11,8 мес.). Токсичность 3-й степени 12%, 4-й степени 3%. Одобрение FDA 26 ноября 1997 г. при рецидивирующей или рефрактерной низкозлокачественной или фолликулярной В-клеточной НХЛ.

1997 · Лечение · Рак предстательной железы

Лучевая терапия плюс подавление андрогенов (EORTC 22863)

Мужчин с местнораспространенным раком предстательной железы случайно распределили на одну лучевую терапию либо лучевую терапию плюс три года инъекций препарата, подавляющего андрогены (гозерелина). Через пять лет живы были примерно четверо из пяти мужчин, получавших оба вида лечения, против примерно шести из десяти, получавших одну лучевую терапию. Десятилетние результаты указывали в ту же сторону.

EORTC 22863 (n=415; местнораспространенная болезнь): лучевая терапия с гозерелином в течение 3 лет или без него. Анализ 1997 года (401 пациент в анализе, медиана наблюдения 45 месяцев): 5-летняя ОВ 79% (95% ДИ 72–86) против 62% (52–72) при одной лучевой терапии, P=0,001. 10 лет (медиана наблюдения 9,1 года): ОВ 58,1% против 39,8% (ОР 0,60, 95% ДИ 0,45–0,80); клиническая БРВ 47,7% против 22,7% (ОР 0,42); смертность от рака предстательной железы 10,3% против 30,4% (ОР 0,38).

1997 · Лечение · Рак прямой кишки

Шведское исследование: короткий курс предоперационной ЛТ

В период с 1987 по 1990 г. 1168 человек в Швеции с операбельным раком прямой кишки были распределены на пять дней лучевой терапии перед операцией или на одну операцию. Через пять лет рак вернулся локально у одиннадцати из каждой сотни получавших лучевую терапию и у двадцати семи из сотни не получавших. Выживаемость при лучевой терапии также была выше.

Рандомизированное исследование, 1168 пациентов моложе 80 лет с резектабельным раком прямой кишки: предоперационная лучевая терапия (25 Гр за пять фракций, операция в течение одной недели) против одной операции. Пять лет: местный рецидив 11% против 27% (p < 0,001); общая выживаемость 58% против 48% (p = 0,004). Медиана наблюдения 13 лет, 908 пациентов с радикальной операцией: местный рецидив 9% против 26% (p < 0,001); общая выживаемость 38% против 30% (p = 0,008); опухолево-специфическая выживаемость 72% против 62% (p = 0,03).

1997 · Понимание · Герминогенные опухоли яичка

Классификация IGCCCG метастатических герминогенных опухолей

Кооперативные группы из десяти стран собрали данные о 5 202 людях с несеминомой и 660 с семиномой, получавших химиотерапию с цисплатином. Они определили группы хорошего, промежуточного и плохого прогноза с пятилетней выживаемостью около 91, 79 и 48 из 100.

Объединенные данные кооперативных групп из 10 стран: 5 202 НСГО и 660 семином, получавших химиотерапию с цисплатином; медиана наблюдения 5 лет. Неблагоприятные факторы при НСГО: первичная опухоль в средостении, повышенные АФП, ХГЧ и ЛДГ, внелегочные висцеральные метастазы; при семиноме: внелегочные висцеральные метастазы. 5-летняя выживаемость: хороший прогноз (60% герминогенных опухолей) 91% (89–93); промежуточный (26%) 79% (75–83); плохой (14%, только несеминомные) 48% (42–54). Валидировано на независимом наборе данных.

1997 · Пересмотр · Герминогенные опухоли яичка

Карбоплатин вместо цисплатина оказался хуже в дозах исследования

В исследовании 598 пациентов с несеминомой благоприятного риска четыре цикла BEP сравнили с тем же режимом, где вместо цисплатина использовали карбоплатин. Полный ответ составил 94% с цисплатином и 87% с карбоплатином, трехлетняя выживаемость — 97% против 90%. Авторы заключили, что режим с карбоплатином уступал в использованных дозах.

Рандомизированное исследование MRC/EORTC, 598 пациентов с НСГО благоприятного риска, 4 цикла BEP против CEB (этопозид 120 мг/м2 в дни 1–3, блеомицин 30 ЕД). Полный ответ 94,4% (253/268) против 87,3% (227/260), p = 0,009. Без неудачи лечения через 1 год 91% (95% ДИ 88–94) против 77% (72–82), p < 0,001. 3-летняя выживаемость 97% (95–99) против 90% (86–94), p = 0,003 (10 против 27 смертей). Режим с карбоплатином уступал в этих дозах.