Кровь, костный мозг и лимфатические узлы (злокачественное заболевание В-лимфоцитов)
Хронический лимфолейкоз
Как клиническое стадирование, генетические маркеры риска, химиоиммунотерапия и ингибиторы BTK и BCL2 формировали лечение хронического лимфолейкоза.
Пятилетняя относительная выживаемость · США, регистры SEER 8
69,49%
1975 (наблюдаемое значение; первый год в таблице). Читайте эти данные вместе с оговорками в разделе «Тогда и сейчас».Источник
23 вехи, по десятилетиям
- В статье 1975 г. в журнале Blood предложена система клинического стадирования ХЛЛ, основанная на представлении о заболевании как о прогрессирующем накоплении лимфоцитов: стадия 0 — лимфоцитоз только в крови и костном мозге, далее стадии I–IV по увеличению лимфатических узлов, увеличению селезенки или печени, анемии и тромбоцитопении. У 125 пациентов этой серии медиана выживаемости от установления диагноза составила более 150 месяцев при стадии 0 и 19 месяцев при каждой из стадий III и IV, а во всей серии — 71 месяц. Эти данные взяты из резюме одной серии, опубликованной в 1975 г., и несопоставимы с современными исходами.
- В 1999 г. в двух статьях в журнале Blood мутационный статус генов вариабельной области тяжелой цепи иммуноглобулина (IGHV) в лейкозных клетках был связан с исходом. В одной из них секвенировали гены IGHV у 84 пациентов; среди пациентов со стадией A медиана выживаемости составила 95 месяцев при немутированных генах и 293 месяца при мутированных (p = 0,0008). В другой сообщалось, что пациенты с немутированными генами плохо отвечали на непрерывную многорежимную химиотерапию и имели более короткую выживаемость. Числа взяты из резюме статей.
- На странице CLL в SEER Cancer Stat Facts стандартизованный по возрасту показатель смертности в США составляет 1,40 на 100 000 в 1975 г., 1,71 в 1993 г. и 0,96 в 2024 г., тогда как наблюдаемая пятилетняя относительная выживаемость в серии SEER 8 равна 69,49% для 1975 г. и 93,35% для 2018 г. Это разные серии (данные о смертности в США и ограниченный набор регистров), и на странице не сказано, какая часть изменения отражает лечение, более раннее выявление или диагностическую практику. Выживаемость после диагноза и показатели смертности в популяции отвечают на разные вопросы.
Данные актуальны по состоянию на октябрь 2026 г. · Сверено с первоисточниками, насколько это возможно
Пошаговый обзор ключевых вех (всего 11). Его можно приостановить или пройти самостоятельно.
Фильтр вехпоказаны все (23)
- Профилактика / скрининг
- Локализованный процесс, периоперационный период
- Местно-распространённый процесс
- Метастатический процесс
- Поддерживающая терапия / рецидив
Временной масштаб сжат до 1800 года и растянут после 1945 года; разрывы отмечены на оси. Чтобы изменить масштаб, прокручивайте колесо мыши, удерживая Ctrl или ⌘, либо используйте кнопки.
Полосы показывают ведущий подход каждого периода. Они перекрываются, а на хронологии каждого вида рака начинаются в разные годы. Как определены эпохи
Химиотерапия
- 1955 · Лечение · Химиотерапия⚑ требует проверкиХлорамбуцил: пероральный алкилирующий препарат сравнения при ХЛЛХлорамбуцил — пероральный химиопрепарат в таблетках. Клиническое сообщение 1955 г. о препарате при лимфоме приводится здесь только по названию и может не касаться ХЛЛ. Что касается выживаемости, объединенный анализ рандомизированных исследований при ХЛЛ 1999 г. поддержал отсутствие лечения у большинства пациентов с ранней стадией и один хлорамбуцил в первой линии у большинства пациентов с продвинутым заболеванием.Хлорамбуцил (CB 1348) при злокачественной лимфоме: Galton 1955, только название. Метаанализ CLL Trialists' Collaborative Group (1999): 2048 пациентов с ранней стадией, шесть исследований, 10-летняя выживаемость 44% при немедленной против 47% при отсроченной химиотерапии (разница -3%, 95% ДИ от -10% до 4%); 2022 пациента, десять исследований, 5-летняя выживаемость 48% при комбинированной химиотерапии и при хлорамбуциле (разница 0%, 95% ДИ от -6% до 5%). Первичное действие FDA по Leukeran: 18 марта 1957 г.
- 1975 · Понимание · Понимание болезниСтадии по Rai: лимфоцитоз и анатомия прогнозируют выживаемостьВ 1975 г. Rai с коллегами предложили разделить ХЛЛ на пять стадий по анализам крови и физикальному осмотру: только лимфоциты, затем увеличение лимфатических узлов, увеличение селезенки или печени, низкий уровень эритроцитов и низкий уровень тромбоцитов. У их 125 пациентов медиана выживаемости составила от более 12 лет на самой ранней стадии до менее 2 лет на двух последних.Rai et al., Blood 1975, предложили клиническое стадирование ХЛЛ как прогрессирующего накопления лимфоцитов: стадия 0 — только лимфоцитоз; I — увеличенные лимфатические узлы; II — селезенка или печень; III — анемия; IV — тромбоцитопения. У 125 пациентов медиана выживаемости от диагноза (мес.) составила более 150 (стадия 0), 101, 71, 19 и 19 (стадия IV); 71 по всей серии. Стадия оставалась прогностически значимой после поправки на возраст и пол.
Молекулярные истоки
- 1981 · Понимание · Понимание болезниСтадирование Binet при ХЛЛ: три прогностические группы (A, B, C)В 1981 г. Binet с коллегами предложили три прогностические группы при ХЛЛ: A — с немногими вовлеченными областями, B — с большим их числом, C — с анемией или низким уровнем тромбоцитов. Медиана выживаемости составила около 7 лет в группе B и 2 года в группе C. Работа Binet 1977 г. о клиническом стадировании приводится только по названию.Binet 1977 (только название, без аннотации): система клинического стадирования ХЛЛ. Binet 1981: 99 ретроспективных и 196 проспективных пациентов; анализ Кокса; три группы. C: анемия (Hb менее 10 г) или тромбоциты менее 100 000/мм3, около 15%, медиана выживаемости 2 года. B: три или более вовлеченных областей, около 30%, 7 лет. A: меньше областей, около 55%. Подтверждено в серии из 146 пациентов.
- 1991 · Лечение · ХимиотерапияФлударабин: одобрение FDA 1991 г., сравнение с хлорамбуцилом 2000 г.Флударабин, препарат, нарушающий образование «строительных блоков» ДНК в лимфоцитах, впервые одобрен FDA США в 1991 г.; одобренное тогда применение здесь не документировано. В рандомизированном исследовании 509 нелеченых людей, о котором сообщили в 2000 г., он дал больше ремиссий и более длительное время без прогрессирования, чем хлорамбуцил (20 против 14 мес.), но различие в выживаемости не было значимым.Флударабин: первичное действие FDA по одобрению 18 апреля 1991 г. (показание не изучалось). Rai 2000 (509 рандомизированных, нелеченый ХЛЛ): флударабин против хлорамбуцила, CR 20% против 4% (p < 0,001), медиана ВБП 20 против 14 мес. (p < 0,001), медиана ОВ 66 против 56 мес., различие незначимо; группа флударабина с хлорамбуцилом остановлена досрочно. Французское исследование (938, Binet B/C): флударабин, CAP и ChOP, медиана выживаемости 69, 70 и 67 мес.
Таргетная терапия
- 1999 · Понимание · Понимание болезниМутационный статус IGHV разделяет два клинических теченияВ 1999 г. две статьи в одном номере журнала показали, что клетки ХЛЛ различаются по тому, несут ли гены их антител мутации. У людей, чьи клетки имели немутированные гены, выживаемость была короче. Среди 84 пациентов одного исследования медиана выживаемости на ранней стадии составила около 8 лет при немутированных генах против около 24 лет при мутированных.Две статьи в Blood (1999). Hamblin et al.: секвенирование IGHV у 84 пациентов, 54,8% мутированных (>2%); немутированный статус связан с продвинутой стадией и прогрессирующим течением; медиана выживаемости на стадии A 95 против 293 мес. (p = 0,0008). Damle et al.: мутационный статус IGHV и CD38 (порог 30%) предсказывали ответ на химиотерапию и выживаемость. CLL-IPI 2016 (n = 3472): статус IGHV — один из пяти факторов; 5-летняя ОВ от 93,2% до 23,3% (обучающая выборка).
- 2000 · Понимание · Понимание болезниFISH и TP53: геномные аберрации предсказывают выживаемость при ХЛЛВ 2000 г. исследователи с помощью лабораторного метода FISH искали хромосомные изменения в клетках лейкоза у 325 человек. Изменения найдены у 82 из 100 и были связаны с выживаемостью: медиана выживаемости составила 32 мес. при делеции 17p и 133 мес. при изолированной делеции 13q. Исследование 2010 г. связало мутацию TP53 с неблагоприятными исходами.Dohner 2000: FISH у 325 пациентов, аберрации у 268 (82%); медиана выживаемости 32 мес. (делеция 17p), 79 (11q), 114 (трисомия 12), 111 (нормальный кариотип), 133 (изолированная 13q); делеции 17p и 11q, возраст, стадия по Binet, ЛДГ и число лейкоцитов — независимые факторы. Zenz 2010 (CLL4, n = 375): мутация TP53 у 28 из 328 (8,5%); медиана ВБП 23,3 против 62,2 мес., ОВ 29,2 против 84,6.
- 2001 · Лечение · ИммунотерапияАлемтузумаб: ускоренное одобрение, затем CAM307 против хлорамбуцилаАлемтузумаб, антитело к маркеру CD52 на лимфоцитах, в 2001 г. был одобрен в США при ХЛЛ после неэффективности других методов лечения в порядке ускоренного одобрения. В опубликованном одногрупповом исследовании 93 таких людей ответили 33 из 100. Более позднее рандомизированное исследование 297 нелеченых людей показало более длительное время без прогрессирования, чем при хлорамбуциле.Ускоренное одобрение FDA 7 мая 2001 г. (BL 103948) при В-клеточном ХЛЛ после алкилирующих средств и неэффективности флударабина; в обзоре FDA описаны три одногрупповых исследования (149 пациентов), ключевое — с 93. Опубликованное исследование на 93 пациентах: ЧОО 33% (CR 2%, PR 31%), медиана ОВ 16 мес. CAM307 (297 рандомизированных, нелеченые; против хлорамбуцила): ОР для ВБП 0,58 (p = 0,0001), ЧОО 83% против 55%, CR 24% против 2%. Дополнение одобрено 19 сентября 2007 г. с выполнением обязательства.
- 2008 · Понимание · Понимание болезниКритерии iwCLL и МОБ как мера ответаВрачам нужны общие правила, чтобы судить, помогло ли лечение ХЛЛ. Международный рабочий семинар обновил их в 2008 и 2018 гг., добавив рекомендации по измерению ничтожного количества оставшихся клеток лейкоза (МОБ). Одноцентровое исследование связало неопределяемую МОБ с более длительной выживаемостью, и МОБ стала конечной точкой исследований.iwCLL 2008 обновил руководство NCI-WG 1996 по диагностике, оценке ответа и лечению; iwCLL 2018 добавил пересмотренные критерии ответа и обновленные сведения о применении МОБ. В ретроспективном анализе одного учреждения (наблюдение до 18 лет) отрицательная МОБ (менее 1 клетки ХЛЛ на 10 000 лейкоцитов) коррелировала с ВБП и ОВ; у пациентов первой линии 10-летняя ВБП составила 65% против 10%, 10-летняя ОВ — 70% против 30% (МОБ-отрицательные против МОБ-положительных). Группа из 174 экспертов (2021) предложила единую номенклатуру МОБ.
- 2010 · Лечение · ХимиотерапияCLL8: ритуксимаб добавлен к флударабину и циклофосфамидуВ рандомизированном исследовании 817 человек с нелеченым ХЛЛ, способных перенести интенсивное лечение, добавление антитела ритуксимаба к химиотерапии флударабином и циклофосфамидом оказалось полезным. Через три года после рандомизации без прогрессирования были 65 из 100 против 45 из 100 при одной химиотерапии, а живы — 87 из 100 против 83 из 100.CLL8 (NCT00281918): открытое исследование III фазы при нелеченом CD20-положительном ХЛЛ у физически сохранных пациентов 30–81 года; FC с ритуксимабом или без него, шесть курсов; n = 817, ITT, первичная конечная точка — ВБП. Через 3 года ВБП 65% против 45% (ОР 0,56; 95% ДИ 0,46–0,69; p < 0,0001); ОВ 87% против 83% (ОР 0,67; 0,48–0,92; p = 0,01). Нейтропения 3–4-й степени 34% против 21%. FDA одобрило ритуксимаб с FC 18 февраля 2010 г.
Иммунотерапия
- 2011 · Лечение · Клеточная терапия и трансплантацияCAR-T-клетки при ХЛЛ: от сообщения 2011 г. до одобрения liso-cel 2024В 2011 г. врачи сообщили о полной ремиссии у пациента с рефрактерным ХЛЛ, получавшего CAR-T-клетки, созданные из собственных Т-клеток человека. В исследовании 2023 г. у людей, у которых ХЛЛ прогрессировал на ингибиторе BTK и венетоклаксе, полный ответ или полную ремиссию получили менее одного из пяти. FDA предоставило ускоренное одобрение в марте 2024 г.Porter 2011: CD19-направленные CAR-T-клетки с 4-1BB у пациента с рефрактерным ХЛЛ; полная ремиссия сохранялась 10 мес.; отсроченный синдром лизиса опухоли. TRANSCEND CLL 004 (фаза 1–2, одна группа; 117 пролеченных после ингибитора BTK, 70 — также после венетоклакса): в первичном наборе для анализа эффективности на уровне дозы 2 (49 пациентов) частота CR/CRi 18% (95% ДИ 9–32; p = 0,0006). СВЦ 3-й степени 9%, неврологические явления 3-й степени 18%. Ускоренное одобрение FDA 14 марта 2024 г.
- 2013 · Лечение · Таргетная терапияИбрутиниб: ингибирование BTK при рецидивирующем ХЛЛ, одобрен в 2014 г.Ибрутиниб — пероральный препарат, принимаемый раз в сутки, который блокирует BTK, белок, от которого зависят клетки ХЛЛ. В 2013 г. исследование с участием 85 человек с рецидивирующим заболеванием выявило высокую частоту ответа. В 2014 г. рандомизированное исследование показало более длительное отсутствие прогрессирования, чем на антительном препарате, и регулятор США одобрил ибрутиниб при рецидивирующем ХЛЛ.Фаза 1b–2 (n = 85, одна группа): ЧОО 71% при 420 мг и при 840 мг; расчетная 26-месячная ВБП 75%, ОВ 83%. RESONATE (III фаза, n = 391, ибрутиниб против офатумумаба, рецидивирующий/рефрактерный ХЛЛ/ЛМЛ): медиана наблюдения 9,4 мес.; ОР для ВБП 0,22 (p < 0,001), медиана 8,1 мес. при офатумумабе, при ибрутинибе не достигнута; ОР для ОВ 0,43 (p = 0,005); ЧОО 42,6% против 4,1%. Ускоренное одобрение FDA 12 февраля 2014 г.; требования ускоренного одобрения выполнены 28 июля 2014 г.
- 2013 · Лечение · ИммунотерапияCLL11: анти-CD20 антитело с хлорамбуцилом при коморбидностиУ людей с нелеченым ХЛЛ и сопутствующими заболеваниями добавление антитела к таблетированной химиотерапии хлорамбуцилом задерживало прогрессирование. В трехгрупповом исследовании 781 человека медиана времени без прогрессирования составила около 27 мес. с обинутузумабом, 16 мес. с ритуксимабом и 11 мес. при одном хлорамбуциле.CLL11 (NCT01010061): трехгрупповое открытое исследование III фазы, 781 рандомизированный, нелеченый ХЛЛ с CIRS >6 или клиренсом креатинина 30–69 мл/мин; первичная конечная точка — ВБП по оценке исследователя. Медиана ВБП 26,7 мес. при обинутузумабе с хлорамбуцилом, 16,3 при ритуксимабе с хлорамбуцилом, 11,1 при хлорамбуциле; ОР 0,18 (95% ДИ 0,13–0,24) и 0,44 (0,34–0,57). Обинутузумаб против ритуксимаба: ОР 0,39 (0,31–0,49). ОВ против хлорамбуцила: ОР 0,41 (0,23–0,74). Одобрение FDA 1 ноября 2013 г.
- 2015 · Лечение · Таргетная терапияИбрутиниб в первой линии: RESONATE-2, A041202, E1912Ибрутиниб как первое лечение ХЛЛ изучали в четырех рандомизированных исследованиях в сравнении с хлорамбуцилом, бендамустином с ритуксимабом и химиоиммунотерапией на основе флударабина. В каждом исследовании ибрутиниб задерживал прогрессирование дольше, чем собственный препарат сравнения. Регулятор США одобрил ибрутиниб в первой линии при ХЛЛ в 2016 г.RESONATE-2 (n = 269, возраст 65 лет и старше): медиана ВБП не достигнута против 18,9 мес. при хлорамбуциле, ОР 0,16. A041202 (n = 547): 2-летняя ВБП 87% при ибрутинибе и 88% при ибрутинибе с ритуксимабом против 74% при BR (ОР 0,39 и 0,38). E1912 (n = 529, 70 лет и моложе): 3-летняя ВБП 89,4% против 72,9% при FCR, ОР 0,35. FLAIR (n = 771, промежуточный анализ): ОР для ВБП 0,44 против FCR. Разные контроли; данные не объединяются.
- 2015 · Лечение · Таргетная терапияВенетоклакс: ингибирование BCL2 от I фазы до MURANOВенетоклакс блокирует BCL2 — белок, помогающий клеткам лейкоза выживать. Исследование I фазы с участием людей, о котором сообщили в 2015 г., выявило ответ у большинства людей с рецидивирующим ХЛЛ. В исследовании MURANO после двух лет венетоклакса с шестью месяцами ритуксимаба через два года без прогрессирования оставались около 85% людей против около 36% при бендамустине с ритуксимабом.I фаза (116 пациентов с рецидивирующим или рефрактерным ХЛЛ/ЛМЛ): ответ 79%, полная ремиссия 20%. Одногрупповая II фаза, ХЛЛ с del(17p) (107 пациентов): ответ 79,4% (95% ДИ 70,5–86,6). MURANO (389 рандомизированных): венетоклакс + ритуксимаб против бендамустина + ритуксимаба, ВБП через 24 мес. по оценке исследователя 84,9% против 36,3% (ОР 0,17; 95% ДИ 0,11–0,25; p < 0,001). Окончательный анализ: медиана ВБП 54,7 против 17,0 мес.; 7-летняя ОВ 69,6% против 51,0%.
- 2019 · Лечение · Таргетная терапияАкалабрутиниб: ELEVATE-TN, ASCEND, ELEVATE-RRАкалабрутиниб — пероральный ингибитор BTK, изученный в трех рандомизированных исследованиях: при нелеченом ХЛЛ против химиотерапии с антителом, при рецидивирующем ХЛЛ против двух стандартных схем и в прямом сравнении с ибрутинибом. Выживаемость без прогрессирования была дольше, чем в группах сравнения, в первых двух исследованиях и сходной с ибрутинибом в третьем. Регулятор США одобрил его при ХЛЛ в 2019 г.ELEVATE-TN (n = 535, без предшествующего лечения): 24-месячная ВБП 93% при акалабрутинибе с обинутузумабом и 87% при акалабрутинибе против 47% при обинутузумабе с хлорамбуцилом; ОР 0,1 и 0,20. ASCEND (n = 310, рецидивирующий/рефрактерный): медиана ВБП не достигнута против 16,5 мес., ОР 0,31. ELEVATE-RR (n = 533, del(17p) или del(11q)): не хуже ибрутиниба, медиана ВБП 38,4 мес. в обеих группах, ОР 1,00 (0,79–1,27).
- 2019 · Лечение · Таргетная терапияCLL14: фиксированный курс венетоклакса с обинутузумабом у коморбидныхВ CLL14 годичный курс венетоклакса с обинутузумабом сравнили с хлорамбуцилом и обинутузумабом у людей с нелеченым ХЛЛ и сопутствующими заболеваниями. Через два года без прогрессирования оставались около девяти из десяти получавших венетоклакс с обинутузумабом против примерно шести из десяти. Регулятор США одобрил это сочетание в мае 2019 г.CLL14 (открытое исследование III фазы; рандомизированы 432 пациента, по 216 в группе; сумма баллов CIRS выше 6 или клиренс креатинина ниже 70 мл/мин): 12 циклов венетоклакса с 6 циклами обинутузумаба против хлорамбуцила + обинутузумаба. ВБП по оценке исследователя при медиане 28,1 мес.: ОР 0,35 (95% ДИ 0,23–0,53; p < 0,001); ВБП через 24 мес. 88,2% против 64,1%. Через 6 лет: медиана ВБП 76,2 против 36,4 мес. (ОР 0,40); ОВ 78,7% против 69,2% (ОР 0,69; 95% ДИ 0,48–1,01; p = 0,052).
Прецизионная и инженерная терапия
- 2020 · Пересмотр · ХимиотерапияРаннее лечение бессимптомного ХЛЛ: FCR (CLL7), ибрутиниб (CLL12)В двух рандомизированных исследованиях лечение раннего ХЛЛ начинали до появления симптомов: в одном химиоиммунотерапией, в другом ибрутинибом. В обоих сообщено о более длительной бессобытийной выживаемости при раннем лечении, но ни в одном — о более длительной общей выживаемости. Авторы обоих исследований заключили, что стандартом должна оставаться тактика «наблюдай и жди».CLL7 (включено 800; 201 пациент высокого риска рандомизирован на FCR, n = 100, или тактику «наблюдай и жди», n = 101): медиана БСВ не достигнута против 18,5 мес. (p < 0,001); 5-летняя ОВ 82,9% против 79,9% (p = 0,864). CLL12 (n = 363; ибрутиниб 182, плацебо 181): медиана БСВ не достигнута против 47,8 мес., ОР 0,25 (95% ДИ 0,14–0,43) через 31 мес.; окончательный анализ: преимущества в выживаемости нет при медиане наблюдения 69,3 мес., 26 смертей; 5-летняя выживаемость 93,3% против 93,6%.
- 2021 · Пересмотр · Таргетная терапияИнгибиторы PI3K: одобрения при ХЛЛ, показания при лимфомах отозваныДва препарата, блокирующих PI3K, иделалисиб и дувелисиб, замедляли прогрессирование в рандомизированных исследованиях при рецидивирующем ХЛЛ и были одобрены в США в 2014 и 2018 гг. Их ускоренные одобрения для применения при лимфомах впоследствии отозваны, в 2021 и 2022 гг., а инструкция по иделалисибу от февраля 2022 г. ограничивает его комбинации и применение.Иделалисиб + ритуксимаб против плацебо + ритуксимаба (n = 220, рецидивирующий ХЛЛ с сопутствующими заболеваниями; остановлено досрочно на первом промежуточном анализе): медиана ВБП 5,5 мес. при плацебо, при иделалисибе не достигнута, ОР 0,15; ЧОО 81% против 13%; 12-месячная ОВ 92% против 80%. DUO (n = 319, дувелисиб против офатумумаба): медиана ВБП 13,3 против 9,9 мес., ОР 0,52; ЧОО 74% против 45%. FDA отозвало ускоренные показания при лимфомах 17 декабря 2021 г. и 18 февраля 2022 г.
- 2022 · Лечение · Таргетная терапияСхемы фиксированной длительности: GLOW и CLL13 (GAIA)Два исследования изучали схемы на основе венетоклакса фиксированной длительности как первое лечение. В GLOW у пожилых или менее сохранных людей ибрутиниб с венетоклаксом дольше сохранял отсутствие прогрессирования, чем хлорамбуцил с обинутузумабом. В CLL13 у сохранных людей венетоклакс с обинутузумабом (с ибрутинибом или без него) превзошел химиоиммунотерапию; венетоклакс с ритуксимабом значимо лучше не был.GLOW (211 рандомизированных; возраст 65 лет и старше или сопутствующие заболевания): ибрутиниб + венетоклакс против хлорамбуцила + обинутузумаба, ВБП по оценке независимого комитета ОР 0,216 (95% ДИ 0,131–0,357; p < 0,001) при медиане 27,7 мес. CLL13 (926 сохранных пациентов без аберраций TP53): неопределяемая МОБ через 15 мес. 86,5% (венетоклакс + обинутузумаб) и 92,2% (с ибрутинибом) против 52,0% при химиоиммунотерапии; 3-летняя ВБП 87,7% и 90,5% против 75,5%; венетоклакс + ритуксимаб 57,0% и 80,8%, значимо не лучше.
- 2022 · Лечение · Таргетная терапияЗанубрутиниб: SEQUOIA и прямое сравнение с ибрутинибом в ALPINEЗанубрутиниб — пероральный ингибитор BTK, изученный против бендамустина с ритуксимабом при нелеченом ХЛЛ и против ибрутиниба при рецидиве. В обоих исследованиях выживаемость без прогрессирования была дольше при занубрутинибе. В прямом сравнении ответ получили больше людей, а фибрилляция предсердий встречалась реже. Регулятор США одобрил его при ХЛЛ в 2023 г.SEQUOIA (n = 590; 241 против 238 рандомизированных, без del(17p)): ВБП по оценке независимого комитета ОР 0,42 (95% ДИ 0,28–0,63) против бендамустина с ритуксимабом при медиане наблюдения 26,2 мес. ALPINE (n = 652, против ибрутиниба): ЧОО (первичная конечная точка, первые 415 пациентов) 78,3% против 62,5% (p < 0,001); окончательная ВБП по оценке исследователя ОР 0,65 (0,49–0,86), 24-месячная ВБП 78,4% против 65,9%.
- 2023 · Лечение · Таргетная терапияПиртобрутиниб: нековалентный ингибитор BTK при неудаче ковалентныхПиртобрутиниб — обратимо связывающийся блокатор BTK; его изучали у людей, у которых ХЛЛ перестал отвечать на ингибиторы BTK. В 2023 г. ответ получен примерно у трех из четырех, а в последующих рандомизированных исследованиях выживаемость без прогрессирования была дольше, чем со стандартными препаратами сравнения. Регулятор США предоставил ускоренное одобрение в декабре 2023 г., обычное — в декабре 2025 г.BRUIN, фаза 1–2 (ХЛЛ/ЛМЛ после ингибитора BTK, n = 247): ЧОО 73,3% (95% ДИ 67,3–78,7), медиана ВБП 19,6 мес. CLL-321 (n = 238, против иделалисиба или бендамустина с ритуксимабом; обновленный анализ): ОР для ВБП 0,54, медиана 14 против 8,7 мес.; ОР для ОВ 1,09. CLL-313 (n = 282, без лечения, без del(17p), против бендамустина с ритуксимабом): ОР для ВБП 0,199, 24-месячная ВБП 93,4% против 70,7%. FDA: ускоренное 1 декабря 2023 г.; выполнено 3 декабря 2025 г.; первая линия 2 октября 2026 г.
- 2025 · Лечение · Таргетная терапияAMPLIFY: акалабрутиниб с венетоклаксом против химиоиммунотерапииВ AMPLIFY две схемы фиксированной длительности на основе акалабрутиниба и венетоклакса сравнили с химиоиммунотерапией у сохранных людей с нелеченым ХЛЛ. Через три года без прогрессирования оставались около трех из четырех получавших акалабрутиниб с венетоклаксом против примерно двух из трех при химиоиммунотерапии. Регулятор США одобрил это сочетание в феврале 2026 г.AMPLIFY (открытое исследование III фазы; 867 рандомизированных; сохранные пациенты без делеции 17p и мутации TP53): акалабрутиниб + венетоклакс против FCR или BR, ВБП по оценке слепого независимого центрального комитета ОР 0,65 (95% ДИ 0,49–0,87; p = 0,004); 36-месячная ВБП 76,5% против 66,5% при медиане наблюдения 40,8 мес.; 83,1% при тройной схеме с обинутузумабом (p < 0,001 против химиоиммунотерапии). Расчетная 36-месячная ОВ 94,1%, 87,7% и 85,9%.
- 2026 · Лечение · Таргетная терапияBRUIN CLL-322: пиртобрутиниб добавлен к венетоклаксу с ритуксимабомУ людей с ранее леченым ХЛЛ добавление ингибитора BTK пиртобрутиниба к фиксированному курсу венетоклакса с ритуксимабом оставило без прогрессирования через два года больше людей (около 87% против 72%). Большинство ранее принимали ковалентный ингибитор BTK. Это промежуточный анализ продолжающегося исследования.BRUIN CLL-322 (открытое исследование III фазы; 639 рандомизированных, 321 против 318): пиртобрутиниб + венетоклакс + ритуксимаб против венетоклакса + ритуксимаба, ВБП по оценке независимого комитета при заранее заданном промежуточном анализе (медиана наблюдения 27,3 мес.): ОР 0,547 (95% ДИ 0,400–0,748; p = 0,0001); 24-месячная ВБП 87% против 72%; медиана ВБП не достигнута против 39,7 мес. У 80% ранее применялся ковалентный ингибитор BTK. Нежелательные явления 3-й степени и выше: 79% против 73%.
Тогда и сейчас
5-летняя относительная выживаемость · США, регистры SEER 8
69,49%
1975 (наблюдаемое значение; первый год в таблице)
Люди с хроническим лимфолейкозом, все расы, оба пола (примечание к графику); серия пятилетней относительной выживаемости SEER 8 (1975–2018) на странице CLL в SEER Cancer Stat Facts. На странице не указаны возрастной диапазон, распределение по стадиям и статус лечения для этой серии, и сказано, что стандартной системы стадирования лейкозов нет.
Относительная выживаемость не учитывает смерти от других причин. «Observed» — обозначение годового значения в таблице, в отличие от модельного значения тренда Joinpoint в соседнем столбце. Столбец озаглавлен «Year», а в примечании к графику сказано лишь «SEER 8 5-Year Relative Survival Percent from 1975-2018»; на странице не сказано, что год — это год установления диагноза. SEER 8 охватывает ограниченный набор регистров, и значения за отдельные годы колеблются (например, 62,21% в 1981 г. и 78,54% в 1985 г. в той же серии). Выживаемость, отсчитываемая от установления диагноза, может изменяться из-за более раннего выявления (время опережения диагностики, lead time), изменений диагностической практики и определения случая, а также из-за лечения; на странице изменение в этой серии между этими факторами не распределено; читать ее следует вместе со значениями смертности. Перекодировка локализаций SEER (site recode; ICD-O-3/WHO 2008) относит гистологический код 9823 при локализациях «кровь, костный мозг и кроветворная система, NOS» (C420, C421, C424) к категории «Chronic Lymphocytic Leukemia» и указывает тот же код среди неходжкинских лимфом при других локализациях; на странице Stat Facts не сказано, использует ли она эту перекодировку и учитывается ли лимфома из малых лимфоцитов. Сравнивать следует только с другими значениями из этой же серии SEER 8, а не со значением SEER 21. Модельное значение тренда для 1975 г. — 66,15%.
5-летняя относительная выживаемость · США, регистры SEER 8
93,35%
2018 (наблюдаемое значение; последний наблюдаемый год в таблице)
Та же серия, что выше: все расы, оба пола, SEER 8, пятилетняя относительная выживаемость.
Наблюдаемое значение за один год (модельный тренд для 2018 г.: 93,02%). Значения за 2019–2023 гг. в таблице представлены только модельным трендом (от 93,40% до 94,73%) и не используются. Относительная выживаемость не учитывает смерти от других причин. «Observed» — обозначение годового значения в таблице, в отличие от модельного значения тренда Joinpoint в соседнем столбце. Столбец озаглавлен «Year», а в примечании к графику сказано лишь «SEER 8 5-Year Relative Survival Percent from 1975-2018»; на странице не сказано, что год — это год установления диагноза. SEER 8 охватывает ограниченный набор регистров, и значения за отдельные годы колеблются (например, 62,21% в 1981 г. и 78,54% в 1985 г. в той же серии). Выживаемость, отсчитываемая от установления диагноза, может изменяться из-за более раннего выявления (время опережения диагностики, lead time), изменений диагностической практики и определения случая, а также из-за лечения; на странице изменение в этой серии между этими факторами не распределено; читать ее следует вместе со значениями смертности. Перекодировка локализаций SEER (site recode; ICD-O-3/WHO 2008) относит гистологический код 9823 при локализациях «кровь, костный мозг и кроветворная система, NOS» (C420, C421, C424) к категории «Chronic Lymphocytic Leukemia» и указывает тот же код среди неходжкинских лимфом при других локализациях; на странице Stat Facts не сказано, использует ли она эту перекодировку и учитывается ли лимфома из малых лимфоцитов. Сравнивать следует только с другими значениями из этой же серии SEER 8, а не со значением SEER 21.
5-летняя относительная выживаемость · США, SEER 21 (без IL)
90,2%
2016–2022
Люди с хроническим лимфолейкозом, все расы, оба пола; основной показатель на странице CLL в SEER Cancer Stat Facts. Возрастной диапазон рядом с показателем не указан; медиана возраста на момент установления диагноза на той же странице — 71 год (SEER 21, 2019–2023).
Другой набор регистров и многолетний период по сравнению с серией SEER 8 выше, поэтому это не продолжение той серии, и значение нельзя вычитать из нее. На странице период обозначен как «2016-2022», и не сказано, является ли он периодом установления диагноза. Это относительная выживаемость с теми же ограничениями, связанными с опережением диагностики и определением случая, что и выше.
Смертность, стандартизованная по возрасту · США (данные о смертности в США, не регистры SEER)
1,4на 100 000
1975 (наблюдаемое значение; первый год в таблице)
Показатель смертности от хронического лимфолейкоза, все расы, оба пола, с поправкой на возраст; на странице серия обозначена как «U.S. Mortality», и в прочитанном тексте не указана стандартная популяция.
Данные по основной причине смерти — это другая серия, чем значения выживаемости SEER 8; объединять их не следует. На странице не описано, как менялось кодирование причин смерти между 1975 и 2024 гг. Перекодировка причин смерти SEER относит ICD-10 C91.1 (ICD-9 204.1) к категории «Chronic Lymphocytic Leukemia», но на странице не сказано, что используется эта перекодировка. В начале 1990-х гг. показатель был выше (1,71 в 1993 г., наибольшее значение в таблице), после чего снизился. Модельное значение тренда для 1975 г. — 1,43. На странице изменение в этой серии не связывается ни с какой причиной.
Смертность, стандартизованная по возрасту · США (данные о смертности в США, не регистры SEER)
0,96на 100 000
2024 (наблюдаемое значение; последний год в таблице)
Та же серия, что выше; в тексте страницы приведено 1,0 на 100 000 для смертей в 2020–2024 гг. и сказано, что стандартизованные по возрасту показатели смертности снижались в среднем на 1,9% в год в 2015–2024 гг.
Та же серия и те же ограничения, что и для значения 1975 г. Модельное значение тренда для 2024 г. — 1,00. Снижение смертности и рост процента выживаемости отвечают на разные вопросы, и на странице ни то, ни другое не связывается с одной причиной.
На показатели выживаемости влияют более раннее выявление (опережение диагностики, lead time) и гипердиагностика, а также изменения в том, у кого устанавливают диагноз. При раке, для которого проводится скрининг, их следует оценивать вместе со смертностью.
Цепочки доказательств
Цепочка прослеживает одну определённую популяцию и клиническую ситуацию: каждое новое исследование сравнивается с тем, что считалось стандартом в тот момент. Сравнивайте данные только внутри цепочки и воспринимайте любое сравнение как иллюстративное.
Ранее не леченный ХЛЛ у людей, подходящих для интенсивного лечения: выживаемость без прогрессирования через 3 года
Ранее не леченный ХЛЛ у людей, подходящих для лечения на основе химиотерапии: CLL8 (возраст от 30 до 81 года, CD20-положительный ХЛЛ), E1912 (возраст до 70 лет включительно), CLL13 (низкое бремя сопутствующих заболеваний, без аберраций TP53) и AMPLIFY (ECOG от 0 до 2, без делеции 17p и мутации TP53). В более ранние исследования флударабина включали более широкие популяции. · Метастатический процесс · конечная точка: PFS
Результаты разных исследований нельзя сравнивать между собой.
Контроль различается по эпохам: FC в CLL8, FCR в E1912, FCR или бендамустин + ритуксимаб в CLL13 и AMPLIFY; экспериментальные режимы варьируют от непрерывного приема ингибитора BTK с ритуксимабом (E1912) до комбинаций венетоклакса или акалабрутиниба фиксированной длительности (CLL13, AMPLIFY). Критерии включения различаются (возрастные границы, исключение TP53 и 17p), значение E1912 получено в плановом промежуточном анализе, а ВБП оценивали исследователи в CLL13 и слепая независимая оценка в AMPLIFY. Все нанесенные на график значения — это ВБП через 3 года от рандомизации, но длительность наблюдения различается. В CLL13 и AMPLIFY против одного и того же контроля сравнивали более одной экспериментальной группы. Исследования флударабина 1991–2000 гг. и CLL4 приводят медиану ВБП, а не долю на ориентирной точке, поэтому на оси 3 лет их нет (CLL4 указано в списке, но не нанесено на график); FLAIR приводит только отношение рисков и одну медиану, поэтому на график не нанесено. Сравнивать следует только группы внутри каждого исследования.
Каждая пара — одно исследование: его контрольная и экспериментальная группы. Вчерашняя экспериментальная группа нередко становится сегодняшним контролем. Популяции, определения и сроки наблюдения различаются.
- экспериментальная группа
- контрольная группа
- конечная точка отличается от конечной точки линии сравнения
- ступенчатая линия через значения экспериментальных групп
Таблица данных
Ранее не леченный ХЛЛ, пожилые или с сопутствующими заболеваниями: сравнение с режимами на основе хлорамбуцила
Ранее не леченные ХЛЛ или ЛМЛ у людей, которых сочли неподходящими для интенсивной химиоиммунотерапии: CLL11 (CIRS выше 6 или клиренс креатинина от 30 до 69 мл/мин, медиана возраста 73 года), RESONATE-2 (возраст 65 лет и старше), CLL14 (CIRS выше 6 или клиренс креатинина ниже 70 мл/мин, медиана возраста 72 года) и GLOW (возраст 65 лет и старше либо от 18 до 64 лет при CIRS выше 6 или клиренсе креатинина ниже 70 мл/мин). · Метастатический процесс · конечная точка: PFS
Результаты разных исследований нельзя сравнивать между собой.
Контроль — хлорамбуцил в CLL11 и RESONATE-2 и хлорамбуцил + обинутузумаб в CLL14 и GLOW. На график нанесены медианы ВБП (в месяцах) из CLL11 (оценка исследователем, первичный анализ) и обновления CLL14 через 6 лет; значение CLL14 получено при гораздо более длительном наблюдении, чем в CLL11, а критерии включения, регион и эпоха различаются. RESONATE-2 (доля ВБП через 7 лет, непрерывный ибрутиниб) и GLOW (доля ВБП через 42 месяца, ибрутиниб + венетоклакс фиксированной длительности) приводят доли на ориентирных точках, а не медианы, поэтому они указаны рядом с графиком, но не на оси медиан. ELEVATE-TN не нанесено на график: медиана контроля приведена, но для групп акалабрутиниба даны только 24-месячные доли, поэтому сопоставимой пары нет. Непрерывные режимы (ибрутиниб, акалабрутиниб) и режимы фиксированной длительности не равнозначны по экспозиции. Сравнивать следует только группы внутри каждого исследования.
Каждая пара — одно исследование: его контрольная и экспериментальная группы. Вчерашняя экспериментальная группа нередко становится сегодняшним контролем. Популяции, определения и сроки наблюдения различаются.
- экспериментальная группа
- контрольная группа
- конечная точка отличается от конечной точки линии сравнения
- ступенчатая линия через значения экспериментальных групп
Таблица данных
| Исследование | Год | Конечная точка | Контроль (мес.) | Эксперимент (мес.) |
|---|---|---|---|---|
| CLL11 | 2013 | PFS | 11,1 мес. | 26,7 мес. |
| CLL11 | 2013 | PFS | 11,1 мес. | 16,3 мес. |
| CLL14 | 2019 | PFS | 36,4 мес. | 76,2 мес. |
| RESONATE-2 | 2015 | PFS (не показано на графике: другой показатель или момент времени) | 9% | 59% |
| GLOW | 2022 | PFS (не показано на графике: другой показатель или момент времени) | 24,8% | 74,6% |
Ранее не леченный ХЛЛ: бендамустин + ритуксимаб в качестве контроля, ВБП через 2 года
Ранее не леченные ХЛЛ или ЛМЛ: Alliance A041202 (возраст 65 лет и старше), SEQUOIA (без del(17p) в рандомизированных группах) и BRUIN CLL-313 (без del(17p)). · Метастатический процесс · конечная точка: PFS
Результаты разных исследований нельзя сравнивать между собой.
Во всех трех исследованиях контролем был бендамустин + ритуксимаб, а экспериментальным препаратом — непрерывно принимаемый ингибитор BTK (ибрутиниб, занубрутиниб, пиртобрутиниб). На график нанесены доли ВБП через 2 года: A041202 — популяция в возрасте 65 лет и старше; в BRUIN CLL-313 оценка независимая; длительность наблюдения и методы оценки различаются. В SEQUOIA в записи приведено отношение рисков без значений по группам, поэтому оно служит вехой в этой линии, но не нанесено на график. Сравнивать следует только группы внутри каждого исследования.
Каждая пара — одно исследование: его контрольная и экспериментальная группы. Вчерашняя экспериментальная группа нередко становится сегодняшним контролем. Популяции, определения и сроки наблюдения различаются.
- экспериментальная группа
- контрольная группа
- конечная точка отличается от конечной точки линии сравнения
- ступенчатая линия через значения экспериментальных групп
Таблица данных
| Исследование | Год | Конечная точка | Контроль (%) | Эксперимент (%) |
|---|---|---|---|---|
| A041202 | 2015 | PFS | 74% | 87% |
| A041202 | 2015 | PFS | 74% | 88% |
| BRUIN CLL-313 | 2023 | PFS | 70,7% | 93,4% |
Рецидивирующий или рефрактерный ХЛЛ: сравнение с антителами или химиоиммунотерапией
Ранее леченные ХЛЛ или ЛМЛ: RESONATE (ибрутиниб в сравнении с офатумумабом), исследование иделалисиба с ритуксимабом (в сравнении с ритуксимабом), DUO (дувелисиб в сравнении с офатумумабом), MURANO (венетоклакс + ритуксимаб в сравнении с бендамустином + ритуксимабом) и ASCEND (акалабрутиниб в сравнении с иделалисибом + ритуксимабом или бендамустином + ритуксимабом). · Рецидив / рефрактерное течение · конечная точка: PFS
Результаты разных исследований нельзя сравнивать между собой.
Контроль — монотерапия антителом в RESONATE, DUO и исследовании иделалисиба, химиоиммунотерапия в MURANO и режим по выбору исследователя в ASCEND; число предшествующих линий терапии, доля пациентов с del(17p) и эпоха различаются. На график нанесены медианы ВБП: в MURANO — из окончательного анализа примерно через 7 лет (оценка исследователем), в DUO — из первичного анализа. RESONATE, исследование иделалисиба с ритуксимабом и ASCEND не нанесены на график, потому что медиана в экспериментальной группе не приведена (не достигнута) либо приведена как доля, тогда как в контроле дана медиана, и сопоставимой пары нет. Показания ингибиторов PI3K при лимфомах позднее были отозваны (см. веху). Сравнивать следует только группы внутри каждого исследования.
Каждая пара — одно исследование: его контрольная и экспериментальная группы. Вчерашняя экспериментальная группа нередко становится сегодняшним контролем. Популяции, определения и сроки наблюдения различаются.
- экспериментальная группа
- контрольная группа
- конечная точка отличается от конечной точки линии сравнения
- ступенчатая линия через значения экспериментальных групп
Рецидивирующий или рефрактерный ХЛЛ: прямое сравнение ингибиторов BTK
ELEVATE-RR (ранее леченные, центрально подтвержденная del(17p) или del(11q); исследование не меньшей эффективности) и ALPINE (рецидивирующие или рефрактерные ХЛЛ или ЛМЛ после как минимум одного предшествующего курса терапии). · Рецидив / рефрактерное течение · конечная точка: PFS
Результаты разных исследований нельзя сравнивать между собой.
В обоих исследованиях контролем служит ибрутиниб. ELEVATE-RR было исследованием не меньшей эффективности в популяции высокого риска с медианой ВБП по результатам независимой оценки; первичной конечной точкой ALPINE была частота общего ответа, а ВБП была ключевой вторичной конечной точкой, приведенной как 24-месячная доля (оценка исследователем), и указана в списке, но не на оси медиан. Эти два исследования не были рассчитаны на сопоставление друг с другом, и ни в одном исследовании акалабрутиниб не сравнивали с занубрутинибом. Сравнивать следует только группы внутри каждого исследования.
Каждая пара — одно исследование: его контрольная и экспериментальная группы. Вчерашняя экспериментальная группа нередко становится сегодняшним контролем. Популяции, определения и сроки наблюдения различаются.
- экспериментальная группа
- контрольная группа
- конечная точка отличается от конечной точки линии сравнения
- ступенчатая линия через значения экспериментальных групп
Таблица данных
| Исследование | Год | Конечная точка | Контроль (мес.) | Эксперимент (мес.) |
|---|---|---|---|---|
| ELEVATE-RR | 2019 | PFS | 38,4 мес. | 38,4 мес. |
| ALPINE | 2022 | PFS (не показано на графике: другой показатель или момент времени) | 65,9% | 78,4% |
ХЛЛ после ковалентного ингибитора BTK
BRUIN CLL-321 (рецидивирующие или рефрактерные ХЛЛ или ЛМЛ, ранее получавшие ковалентный ингибитор BTK) и BRUIN CLL-322 (рецидивирующие или рефрактерные ХЛЛ или ЛМЛ; у большинства, но не у всех рандомизированных пациентов ранее был опыт приема ковалентного ингибитора BTK). · Рецидив / рефрактерное течение · конечная точка: PFS
Результаты разных исследований нельзя сравнивать между собой.
В CLL-321 непрерывный пиртобрутиниб сравнивали с иделалисибом + ритуксимабом или бендамустином + ритуксимабом по выбору исследователя; на график нанесена медиана ВБП из обновленного описательного анализа 2024 г. (независимая оценка), а первичный анализ 2023 г. — отдельный результат. В CLL-322 пиртобрутиниб добавляли к венетоклаксу + ритуксимабу фиксированной длительности, и в промежуточном анализе для одной группы приведены 24-месячные доли, а для другой — медиана, поэтому оно служит вехой в этой линии, но не нанесено на график. Записи о пиртобрутинибе помечены для клинической проверки. Сравнивать следует только группы внутри каждого исследования.
Каждая пара — одно исследование: его контрольная и экспериментальная группы. Вчерашняя экспериментальная группа нередко становится сегодняшним контролем. Популяции, определения и сроки наблюдения различаются.
- экспериментальная группа
- контрольная группа
- конечная точка отличается от конечной точки линии сравнения
- ступенчатая линия через значения экспериментальных групп
Таблица данных
| Исследование | Год | Конечная точка | Контроль (мес.) | Эксперимент (мес.) |
|---|---|---|---|---|
| BRUIN CLL-321 | 2023 | PFS | 8,7 мес. | 14 мес. |
Бессимптомный ХЛЛ ранней стадии: раннее лечение или тактика «наблюдай и жди», общая выживаемость через 5 лет
Не леченный ХЛЛ стадии A по Binet с повышенным риском прогрессирования: CLL7 (FCR в сравнении с тактикой «наблюдай и жди» у 201 пациента высокого риска с двумя и более признаками риска) и CLL12 (ибрутиниб в сравнении с плацебо у 363 пациентов). · Локализованный процесс · конечная точка: OS
Результаты разных исследований нельзя сравнивать между собой.
В линии показана общая выживаемость через 5 лет, потому что бессобытийную выживаемость нельзя изобразить сопоставимо: в CLL7 и CLL12 приведена медиана контроля, но не экспериментальной группы, а определения событий различаются. CLL7 было открытым исследованием в сравнении с наблюдением; CLL12 — двойным слепым в сравнении с плацебо, а его нерандомизированная когорта низкого риска с тактикой «наблюдай и жди» не является контрольной группой. Определения риска в исследованиях различаются. Авторы обеих публикаций пришли к выводу, что тактика «наблюдай и жди» должна оставаться стандартом. Сравнивать следует только группы внутри каждого исследования.
Каждая пара — одно исследование: его контрольная и экспериментальная группы. Вчерашняя экспериментальная группа нередко становится сегодняшним контролем. Популяции, определения и сроки наблюдения различаются.
- экспериментальная группа
- контрольная группа
- конечная точка отличается от конечной точки линии сравнения
- ступенчатая линия через значения экспериментальных групп
Стандарт лечения: тогда и сейчас
Как менялась обычная последовательность лечения в одной клинической ситуации. Выберите момент времени; каждый шаг ведёт к вехе, на которой он основан.
Ранее не леченный ХЛЛ: терапия первой линии
Взрослые с ранее не леченными ХЛЛ или ЛМЛ, нуждающиеся в лечении (популяции в исследованиях различаются по возрасту, соматическому статусу и статусу 17p или TP53) · Метастатический процесс
- Иммунотерапия1FCR (контроль в более поздних исследованиях)CLL8: ритуксимаб добавлен к флударабину и циклофосфамиду (2010)
- Таргетная терапия2ИбрутинибИбрутиниб в первой линии: RESONATE-2, A041202, E1912 (2015)
- Таргетная терапия3АкалабрутинибАкалабрутиниб: ELEVATE-TN, ASCEND, ELEVATE-RR (2019)
- Таргетная терапия4ЗанубрутинибЗанубрутиниб: SEQUOIA и прямое сравнение с ибрутинибом в ALPINE (2022)
- Таргетная терапия5Венетоклакс + обинутузумаб (фикс. срок)CLL14: фиксированный курс венетоклакса с обинутузумабом у коморбидных (2019)
- Таргетная терапия6Пары с фикс. сроком (GLOW, CLL13)Схемы фиксированной длительности: GLOW и CLL13 (GAIA) (2022)
- Таргетная терапия7Акалабрутиниб + венетоклакс (фикс. срок)AMPLIFY: акалабрутиниб с венетоклаксом против химиоиммунотерапии (2025)
Текстовая версия
- 2000: Хлорамбуцил → Флударабин
- 2010: Хлорамбуцил → FC + ритуксимаб (FCR), сохранные пациенты
- 2019: FC + ритуксимаб (FCR), сохранные пациенты → Обинутузумаб + хлорамбуцил → Ибрутиниб → Акалабрутиниб → Венетоклакс + обинутузумаб (фикс. срок)
- 2026: FCR (контроль в более поздних исследованиях) → Ибрутиниб → Акалабрутиниб → Занубрутиниб → Венетоклакс + обинутузумаб (фикс. срок) → Пары с фикс. сроком (GLOW, CLL13) → Акалабрутиниб + венетоклакс (фикс. срок)
Рецидивирующий или рефрактерный ХЛЛ: лечение
Взрослые с ХЛЛ или ЛМЛ, ранее получавшие лечение (популяции в исследованиях различаются по предшествующей терапии и генетическому риску) · Рецидив / рефрактерное течение
- Таргетная терапия1ИбрутинибИбрутиниб: ингибирование BTK при рецидивирующем ХЛЛ, одобрен в 2014 г. (2013)
- Таргетная терапия2Венетоклакс + ритуксимабВенетоклакс: ингибирование BCL2 от I фазы до MURANO (2015)
- Таргетная терапия3АкалабрутинибАкалабрутиниб: ELEVATE-TN, ASCEND, ELEVATE-RR (2019)
- Таргетная терапия4ЗанубрутинибЗанубрутиниб: SEQUOIA и прямое сравнение с ибрутинибом в ALPINE (2022)
- Таргетная терапия5Иделалисиб или дувелисиб (ингибиторы PI3K)Ингибиторы PI3K: одобрения при ХЛЛ, показания при лимфомах отозваны (2021)
- Таргетная терапия6Пиртобрутиниб после ковал. ингибитора BTKПиртобрутиниб: нековалентный ингибитор BTK при неудаче ковалентных (2023)
- Клеточная терапия и трансплантация7CAR-T-клетки (лизокабтаген маралейцел)CAR-T-клетки при ХЛЛ: от сообщения 2011 г. до одобрения liso-cel 2024 (2011)
Текстовая версия
- 2010: Алемтузумаб после неудачи флударабина
- 2015: Ибрутиниб → Венетоклакс + ритуксимаб
- 2021: Ибрутиниб → Венетоклакс + ритуксимаб → Акалабрутиниб → Иделалисиб или дувелисиб (ингибиторы PI3K)
- 2026: Ибрутиниб → Венетоклакс + ритуксимаб → Акалабрутиниб → Занубрутиниб → Иделалисиб или дувелисиб (ингибиторы PI3K) → Пиртобрутиниб после ковал. ингибитора BTK → CAR-T-клетки (лизокабтаген маралейцел)
Пересмотры и тупиковые пути
Подходы, от которых отказались или которые были отозваны, и исследования, чьи результаты позднее поставили под сомнение, — тоже часть истории.
2020
Раннее лечение бессимптомного ХЛЛ: FCR (CLL7), ибрутиниб (CLL12)
В двух рандомизированных исследованиях лечение раннего ХЛЛ начинали до появления симптомов: в одном химиоиммунотерапией, в другом ибрутинибом. В обоих сообщено о более длительной бессобытийной выживаемости при раннем лечении, но ни в одном — о более длительной общей выживаемости. Авторы обоих исследований заключили, что стандартом должна оставаться тактика «наблюдай и жди».
CLL7 (включено 800; 201 пациент высокого риска рандомизирован на FCR, n = 100, или тактику «наблюдай и жди», n = 101): медиана БСВ не достигнута против 18,5 мес. (p < 0,001); 5-летняя ОВ 82,9% против 79,9% (p = 0,864). CLL12 (n = 363; ибрутиниб 182, плацебо 181): медиана БСВ не достигнута против 47,8 мес., ОР 0,25 (95% ДИ 0,14–0,43) через 31 мес.; окончательный анализ: преимущества в выживаемости нет при медиане наблюдения 69,3 мес., 26 смертей; 5-летняя выживаемость 93,3% против 93,6%.
2021
Ингибиторы PI3K: одобрения при ХЛЛ, показания при лимфомах отозваны
Два препарата, блокирующих PI3K, иделалисиб и дувелисиб, замедляли прогрессирование в рандомизированных исследованиях при рецидивирующем ХЛЛ и были одобрены в США в 2014 и 2018 гг. Их ускоренные одобрения для применения при лимфомах впоследствии отозваны, в 2021 и 2022 гг., а инструкция по иделалисибу от февраля 2022 г. ограничивает его комбинации и применение.
Иделалисиб + ритуксимаб против плацебо + ритуксимаба (n = 220, рецидивирующий ХЛЛ с сопутствующими заболеваниями; остановлено досрочно на первом промежуточном анализе): медиана ВБП 5,5 мес. при плацебо, при иделалисибе не достигнута, ОР 0,15; ЧОО 81% против 13%; 12-месячная ОВ 92% против 80%. DUO (n = 319, дувелисиб против офатумумаба): медиана ВБП 13,3 против 9,9 мес., ОР 0,52; ЧОО 74% против 45%. FDA отозвало ускоренные показания при лимфомах 17 декабря 2021 г. и 18 февраля 2022 г.
Сегодня и завтра
Стандарт лечения сегодня
- Любая клиническая ситуация
Диагностика, показания к лечению и оценка риска. Документы с рекомендациями приведены только по идентификаторам; их рекомендации для этой страницы не читались, и не проверялось, является ли каждый документ актуальной редакцией:
- рекомендации iwCLL по диагностике, показаниям к лечению, оценке ответа и сопроводительному лечению (Blood 2018, PMID 29540348
- рекомендации iwCLL 2008 г. — PMID 18216293)
- международный прогностический индекс при ХЛЛ (CLL-IPI
- Lancet Oncol 2016, PMID 27185642), в резюме которого названы пять независимых прогностических факторов (статус TP53, мутационный статус IGHV, бета-2-микроглобулин сыворотки, клиническая стадия и возраст) и четыре группы риска
- «NCCN Guidelines Insights, Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma, Version 2.2026» (J Natl Compr Canc Netw 2026, PMID 41825137)
- «EHA Guidelines on management of chronic lymphocytic leukemia and Richter transformation» (HemaSphere 2026, PMID 42293463)
- и промежуточное обновление клинических рекомендаций ESMO по новым таргетным препаратам в первой линии и при рецидиве (Ann Oncol 2024, PMID 38969011)
- Hallek M, Cheson BD, Catovsky D, Caligaris-Cappio F, Dighiero G, Döhner H, et al 2018Hallek M, Cheson BD, Catovsky D, Caligaris-Cappio F, Dighiero G, Döhner H, et al 2008International CLL-IPI working group 2016Wierda WG, Brown J, Abramson JS, Awan F, Bociek G, Boyer D, et al 2026Eichhorst B, Ghia P, Bosch F, Clifford R, Gregor M, Guieze R, et al 2026Eichhorst B, Ghia P, Niemann CU, Kater AP, Gregor M, Hallek M, et al 2024
- Любая клиническая ситуация
- Ранняя стадия без симптомов. Не было прочитано ни одного решения FDA или EMA о лечении бессимптомного ХЛЛ ранней стадии. В двух рандомизированных исследованиях раннего лечения (CLL7, флударабин + циклофосфамид + ритуксимаб в сравнении с тактикой «наблюдай и жди» у пациентов высокого риска; CLL12, ибрутиниб в сравнении с плацебо) при раннем лечении получена более длительная бессобытийная выживаемость, но не более длительная общая выживаемость, а в итоговой публикации CLL12 указано, что тактика «наблюдай и жди» остается стандартом лечения (см. хронологию вех). Рандомизированное исследование EVOLVE CLL/SLL раннего и отсроченного применения венетоклакса + обинутузумаба при заболевании высокого риска набирает пациентов (см. список перспектив). Текст клинических рекомендаций не читался.
- Herling CD, Cymbalista F, Groß-Ophoff-Müller C, Bahlo J, Robrecht S, Langerbeins P, et al 2020Langerbeins P, Zhang C, Robrecht S, Cramer P, Fürstenau M, Al-Sawaf O, et al 2022Langerbeins P, Robrecht S, Nieper P, Cramer P, Fürstenau M, Al-Sawaf O, et al 2025
- Любая клиническая ситуация
Ранее не леченные ХЛЛ или ЛМЛ, требующие лечения; прочитанные регуляторные документы. Письма FDA об одобрении:
- ритуксимаб с флударабином и циклофосфамидом при ранее не леченном CD20-положительном ХЛЛ (18 февраля 2010 г.)
- обинутузумаб с хлорамбуцилом (1 ноября 2013 г.)
- ибрутиниб, показание в первой линии (4 марта 2016 г.)
- венетоклакс с обинутузумабом (15 мая 2019 г.)
- акалабрутиниб (21 ноября 2019 г.) и занубрутиниб (19 января 2023 г.), в письмах о которых указаны ХЛЛ или ЛМЛ без обозначения линии терапии
- акалабрутиниб и венетоклакс как новый комбинированный режим (19 февраля 2026 г., по одному письму каждому спонсору)
- пиртобрутиниб при ранее не леченных ХЛЛ или ЛМЛ без известной делеции 17p (2 октября 2026 г.). Ни в одном из этих писем для показания при ХЛЛ не использована формулировка об ускоренном одобрении, поэтому «обычное» одобрение является выводом. В инструкциях по применению Calquence и Venclexta от февраля 2026 г. когорта AMPLIFY (акалабрутиниб + венетоклакс + обинутузумаб) описана как неодобренный режим при ранее не леченных ХЛЛ/ЛМЛ. Установить, есть ли у FDA показание для ибрутиниба с венетоклаксом, не удалось. В документах EMA о процедурных этапах перечислены решения Европейской комиссии о расширении показаний: Imbruvica — комбинированное лечение с венетоклаксом при ранее не леченном ХЛЛ (2 августа 2022 г.), Calquence — венетоклакс с обинутузумабом или без него (2 июня 2025 г.), Venclyxto — комбинация с акалабрутинибом с обинутузумабом или без него и с ибрутинибом (обе 27 мая 2026 г.). Первоначальные разрешения остальных препаратов первой линии в ЕС не были прочитаны. Последовательность терапии по клиническим рекомендациям не читалась
- U 2010U 2013US Food and Drug Administration 2016US Food and Drug Administration 2019US Food and Drug Administration 2019US Food and Drug Administration 2023US Food and Drug Administration 2026US Food and Drug Administration 2026US Food and Drug Administration 2026US Food and Drug Administration 2026US Food and Drug Administration 2026European Medicines Agency 2026European Medicines Agency 2026European Medicines Agency 2026
- Рецидив / рефрактерное течение
Рецидивирующие или рефрактерные ХЛЛ или ЛМЛ; прочитанные регуляторные документы. FDA:
- ибрутиниб — ускоренное одобрение 12 февраля 2014 г. для ХЛЛ после как минимум одной предшествующей терапии и письмо о дополнении от 28 июля 2014 г., в котором сказано, что одобрение дополнения выполняет требование ускоренного одобрения (в нем есть раздел Subpart H о выполнении
- слово «преобразовано» не употребляется)
- иделалисиб с ритуксимабом — одобрен 23 июля 2014 г. при рецидивирующем ХЛЛ у людей, для которых монотерапия ритуксимабом сочтена подходящей из-за других заболеваний, при этом отдельным ускоренным одобрениям иделалисиба при рецидивирующей фолликулярной лимфоме и лимфоме из малых лимфоцитов в списке FDA отозванных ускоренных одобрений в онкологии присвоена дата отзыва 18 февраля 2022 г. (причина в списке не указана)
- дувелисиб — одобрен 24 сентября 2018 г. при рецидивирующих или рефрактерных ХЛЛ или ЛМЛ после как минимум двух предшествующих линий терапии
- венетоклакс — ускоренное одобрение 11 апреля 2016 г. при ХЛЛ с делецией 17p после как минимум одной предшествующей терапии, затем письмо от 8 июня 2018 г. (дополнения S-004 и S-005) с разделом Subpart H о выполнении, в котором описано обычное одобрение. EMA: Venclyxto получил условное разрешение (5 декабря 2016 г.)
- решение Комиссии от 20 ноября 2018 г. последовало за выполнением специального обязательства, а расширение на венетоклакс с ритуксимабом было принято 29 октября 2018 г. Алемтузумаб (Campath) получил ускоренное одобрение 7 мая 2001 г. при В-клеточном ХЛЛ после лечения алкилирующим препаратом и неудачи флударабина, а дополнение от 19 сентября 2007 г. выполнило обязательство
- его нынешняя доступность в США при ХЛЛ не установлена. Регуляторные документы по офатумумабу не были прочитаны. Текст клинических рекомендаций не читался
- US Food and Drug Administration 2014US Food and Drug Administration 2014US Food and Drug Administration 2014US Food and Drug Administration 2026US Food and Drug Administration 2018US Food and Drug Administration 2016US Food and Drug Administration 2018European Medicines Agency 2026European Medicines Agency 2026U 2001U 2007
- Рецидив / рефрактерное течение
После ковалентного ингибитора BTK; прочитанные регуляторные документы. FDA:
- пиртобрутиниб (нековалентный ингибитор BTK) получил ускоренное одобрение 1 декабря 2023 г. при ХЛЛ или ЛМЛ после как минимум двух предшествующих линий терапии, включавших ингибитор BTK и ингибитор BCL-2
- в письме о дополнении, подписанном 3 декабря 2025 г. (в openFDA указано 2 декабря), описано обоснование перехода от ускоренного к обычному одобрению, есть раздел Subpart H о выполнении, а показание сформулировано как рецидивирующие или рефрактерные ХЛЛ или ЛМЛ, ранее леченные ковалентным ингибитором BTK. Лизокабтаген маралейцел (продукт на основе CAR-T-клеток) получил ускоренное одобрение 14 марта 2024 г. при рецидивирующих или рефрактерных ХЛЛ или ЛМЛ после как минимум двух предшествующих линий, включавших ингибитор BTK и ингибитор BCL-2
- заменяющее письмо от 21 марта 2024 г. сохраняет эту дату вступления в силу. EMA: на странице EPAR препарата Jaypirca (обновлена 15 сентября 2026 г.) указано условное регистрационное удостоверение, выданное 30 октября 2023 г. (заключение CHMP принято 26 апреля 2023 г.), и перечислена монотерапия пиртобрутинибом у взрослых с ХЛЛ
- даты более поздних изменений показаний в ЕС и возможного перехода с условного статуса не установлены, а документ EMA о лизокабтагене маралейцеле при ХЛЛ не был прочитан. Текст клинических рекомендаций не читался
- US Food and Drug Administration 2023US Food and Drug Administration 2025US Food and Drug Administration 2024European Medicines Agency 2026
Исследования, за которыми стоит следить
EVOLVE CLL/SLL (SWOG S1925) NCT04269902
При впервые диагностированном бессимптомном ХЛЛ или ЛМЛ высокого риска (критерии регистра: диагноз установлен не более 18 месяцев назад, и индекс CLL-IPI 4 или более и/или сложный кариотип) отличается ли раннее начало венетоклакса + обинутузумаба от начала при наступлении показаний к лечению по iwCLL 2018 по общей выживаемости и по суммарному баллу FACT-Leukemia через 2 года (две первичные конечные точки регистра)? Запись в регистре: рандомизированное исследование III фазы, 247 (оценка), спонсор — National Cancer Institute; статус в регистре — набор идет; завершение сбора данных по первичным конечным точкам 2028-10-01 (оценка); результаты не опубликованы.
MAJIC NCT05057494
При ранее не леченных ХЛЛ или ЛМЛ отличается ли акалабрутиниб + венетоклакс от венетоклакса + обинутузумаба по выживаемости без прогрессирования (первичная конечная точка регистра)? Запись в регистре: рандомизированное открытое исследование III фазы, 607 (фактически), спонсор — AstraZeneca; статус в регистре — активное, набор завершен; завершение сбора данных по первичной конечной точке 2027-07-15 (оценка); результаты не опубликованы. В статье о проводящемся исследовании (PMID 36102212) описан дизайн, но результаты не приводятся.
Sonrotoclax plus zanubrutinib versus venetoclax-obinutuzumab (BGB-11417-301) NCT06073821
При ранее не леченном ХЛЛ отличается ли сонротоклакс фиксированной длительности + занубрутиниб от венетоклакса + обинутузумаба по выживаемости без прогрессирования и по частоте неопределяемой минимальной остаточной болезни (МОБ) (первичные конечные точки регистра для когорты 1)? Запись в регистре: рандомизированное открытое исследование III фазы, 652 (оценка), спонсор — BeOne Medicines; статус в регистре — активное, набор завершен; завершение сбора данных по первичным конечным точкам 2032-02 (оценка); результаты не опубликованы. В регистре акроним исследования не указан.
BELLWAVE-011 NCT06136559
При ранее не леченных ХЛЛ или ЛМЛ отличается ли немтабрутиниб от ибрутиниба или акалабрутиниба по выбору исследователя по частоте объективного ответа и выживаемости без прогрессирования, оба показателя по критериям iwCLL 2018 и по слепой независимой центральной оценке (первичные конечные точки регистра; среди заявленных гипотез — не меньшая эффективность по частоте объективного ответа)? Запись в регистре: рандомизированное исследование III фазы, 1200 (оценка), спонсор — Merck Sharp & Dohme LLC; статус в регистре — набор идет; завершение сбора данных по первичным конечным точкам 2032-09-07 (оценка); результаты не опубликованы.
BELLWAVE-010 NCT05947851
При рецидивирующих или рефрактерных ХЛЛ или ЛМЛ после как минимум одной предшествующей терапии отличается ли немтабрутиниб + венетоклакс от венетоклакса + ритуксимаба по выживаемости без прогрессирования по слепой независимой центральной оценке (первичная конечная точка части 2 в регистре; первичные конечные точки части 1 касаются безопасности и дозолимитирующей токсичности)? Запись в регистре: рандомизированное открытое исследование III фазы, 735 (оценка), спонсор — Merck Sharp & Dohme LLC; статус в регистре — набор идет; завершение сбора данных по первичной конечной точке 2032-06-01 (оценка); результаты не опубликованы.
CaDAnCe-302 NCT06846671
При ХЛЛ или ЛМЛ, ранее леченных и ингибитором BTK, и ингибитором BCL2, отличается ли такабрутидег (BGB-16673) от режима по выбору исследователя (иделалисиб + ритуксимаб только при ХЛЛ, бендамустин + ритуксимаб или повторное лечение венетоклаксом + ритуксимабом) по выживаемости без прогрессирования по оценке независимого экспертного комитета (первичная конечная точка регистра)? Запись в регистре: рандомизированное открытое исследование III фазы, 250 (оценка), спонсор — BeOne Medicines; статус в регистре — набор идет; завершение сбора данных по первичной конечной точке 2028-05-15 (оценка); результаты не опубликованы.
Источники
Показать все источники (126)
Загрузка источников… Открыть список отдельной страницей
Каждая цифра сверена с первоисточником, насколько это возможно. То, что не удалось подтвердить полностью, отмечено «требует проверки». Образовательная история медицины, не медицинская консультация.
Ссылки ведут к первоисточнику. Пометка ⚑ требует проверки означает, что значение или утверждение пока не подтверждено независимо.
2001ЛечениеИммунотерапия
важноеРецидив / рефрактерное течениеМетастатический процесс
Алемтузумаб: ускоренное одобрение, затем CAM307 против хлорамбуцила
Алемтузумаб, антитело к маркеру CD52 на лимфоцитах, в 2001 г. был одобрен в США при ХЛЛ после неэффективности других методов лечения в порядке ускоренного одобрения. В опубликованном одногрупповом исследовании 93 таких людей ответили 33 из 100. Более позднее рандомизированное исследование 297 нелеченых людей показало более длительное время без прогрессирования, чем при хлорамбуциле.
Ускоренное одобрение FDA 7 мая 2001 г. (BL 103948) при В-клеточном ХЛЛ после алкилирующих средств и неэффективности флударабина; в обзоре FDA описаны три одногрупповых исследования (149 пациентов), ключевое — с 93. Опубликованное исследование на 93 пациентах: ЧОО 33% (CR 2%, PR 31%), медиана ОВ 16 мес. CAM307 (297 рандомизированных, нелеченые; против хлорамбуцила): ОР для ВБП 0,58 (p = 0,0001), ЧОО 83% против 55%, CR 24% против 2%. Дополнение одобрено 19 сентября 2007 г. с выполнением обязательства.
Стандарт до этого
Лицензия 2001 г. касалась пациентов, получавших алкилирующие средства, у которых терапия флударабином оказалась неэффективной. Опубликованное одногрупповое исследование ставило целью частоту общего ответа не менее 20%.
Что изменилось
Лицензия 2001 г. охватывала В-клеточный ХЛЛ после алкилирующих средств и неэффективности флударабина. Дополнение от 19 сентября 2007 г. расширило показание до монотерапии В-клеточного ХЛЛ, и в письме указано, что оно выполняет обязательство подтвердить клиническую пользу проведением CAM 307.
Почему это важно
Эта запись иллюстрирует ускоренное одобрение антитела при флударабин-рефрактерном ХЛЛ, которое позднее было подтверждено рандомизированным исследованием в первой линии против хлорамбуцила с улучшением выживаемости без прогрессирования и частоты ответа.
Оговорки
- Прочитаны только аннотации. В аннотации CAM307 приведено отношение рисков без доверительного интервала и нет медиан; анализируемая популяция не указана.
- В клиническом обзоре FDA от мая 2001 г. одногрупповое исследование с 93 проанализированными пациентами названо ключевым и описаны еще два одногрупповых исследования (24 и 32 пациента); статья в Blood в нем не цитируется, поэтому связь этого исследования со статьей (93 пациента) основана на размере, а обзор насчитывает 22 центра, тогда как в статье указано 21.
- В письме 2001 г. указано, что для выполнения условий ускоренного одобрения подтверждающее исследование должно было показать превосходство по безрецидивной выживаемости над хлорамбуцилом при сопоставимой или приемлемой токсичности; в CAM307 первичной конечной точкой названа выживаемость без прогрессирования, а в письме 2007 г. слово «преобразовано» не используется (в нем сказано, что одобрение дополнения выполняет обязательство, принятое в соответствии с 21 CFR 601.41, подтвердить клиническую пользу проведением протокола CAM 307).
- Штамп с датой на письме 2007 г. читается частично; дата 19 сентября 2007 г. подтверждается ссылкой самого письма на письмо-обязательство с этой датой и историей одобрений в Drugs@FDA.
- Алемтузумаб приведен как исторический шаг в развитии антител; в аннотации сообщено о большем числе инфузионных реакций и событий, связанных с цитомегаловирусом, при алемтузумабе, а регистр указывает 284 пациента против 297 рандомизированных в статье.