Иммунотерапия

2011 · Понимание · Острый миелоидный лейкоз (включая острый промиелоцитарный лейкоз)

Ранняя смерть при ОПЛ: популяционные данные и объединенные когорты

Анализ данных онкологического регистра США 2011 г. показал, что около 17 из 100 человек, у которых острый промиелоцитарный лейкоз диагностировали в 1992–2007 гг., умерли рано; по мнению авторов, это выше, чем обычно сообщается в клинических исследованиях. Анализ 2025 г., объединивший два исследования и четыре европейских регистра, сообщил о ранней смерти примерно у 6 из 100.

Park 2011 (SEER, 1992–2007, 1 400 пациентов): ранняя смерть 17,3% в целом и 24,2% в возрасте 55 лет и старше, с лишь умеренным изменением со временем; 3-летняя выживаемость выросла с 54,6% (1992–1995) до 70,1% (2002–2007), 46,4% в возрасте 55 лет и старше. Voso 2025 (HARMONY, исследования плюс регистры, 1999–2022): ранняя смерть 85 из 1 438 (5,9%) при медиане 9 дней; связана с возрастом (ОШ 1,06, ДИ 1,04–1,08) и высоким риском по шкале Sanz (ОШ 4,65, ДИ 2,55–8,51).

2011 · Понимание · Рак желчевыводящих путей

Мутации IDH1/2, слияния FGFR2 и этиологические подтипы

Четыре геномных исследования 2011–2017 годов описали молекулярные группы внутри рака желчных протоков. В одном мутации IDH1 или IDH2 найдены почти в четверти внутрипеченочных холангиокарцином в его образцах и ни в одной внепеченочной опухоли или опухоли желчного пузыря. В другом слияния FGFR2 обнаружены примерно в одной из семи внутрипеченочных опухолей. Исследование 489 опухолей связало молекулярные подтипы с инфекцией печеночными двуустками.

Borger 2012: мутации IDH1/IDH2 в 9 из 40 внутрипеченочных холангиокарцином (23%), ни в одной из 22 внепеченочных карцином или 25 карцином желчного пузыря. Arai 2014: слияния FGFR2 в 9 из 66 внутрипеченочных опухолей (13,6%). Nakamura 2015: 260 раков желчевыводящих путей, почти у 40% — изменения, доступные для таргетной терапии. Jusakul 2017: 489 холангиокарцином, 10 стран; опухоли, связанные с двуустками, обогащены амплификацией ERBB2 и мутацией TP53; кластеры без двуусток — мутациями IDH1/2, BAP1 и перестройками, связанными с FGFR/PRKA.

2011 · Понимание · Рак мочевого пузыря

Курение и риск рака мочевого пузыря в крупной когорте США

В крупной когорте США, наблюдавшейся в 1995–2006 гг., у курящих в настоящее время риск рака мочевого пузыря был примерно в четыре раза, а у бросивших курить — примерно в два раза выше, чем у никогда не куривших. Относительные риски оказались выше, чем в более ранних когортах США; авторы оценили, что около половины случаев у обоих полов связаны с курением.

Когорта NIH-AARP, наблюдение 1995–2006 гг. (около 4,5 млн человеко-лет): рак мочевого пузыря у 3896 мужчин и 627 женщин. По сравнению с никогда не курившими (39,8 на 100 000 человеко-лет) отношение рисков 2,22 (95% ДИ 2,03–2,44) для бросивших и 4,06 (3,66–4,50) для курящих в настоящее время. Суммарный относительный риск (RR) для курения в настоящее время в 7 более ранних когортах (начаты 1963–1987) 2,94 (2,45–3,54). Популяционный атрибутивный риск для когда-либо куривших 0,50 у мужчин, 0,52 у женщин.

2011 · Лечение · Рак молочной железы

CLEOPATRA: пертузумаб добавлен к трастузумабу и доцетакселу

В крупном исследовании у людей, начинавших лечение HER2-положительного метастатического рака молочной железы, сравнивали добавление к трастузумабу и доцетакселу второго антитела — пертузумаба — с добавлением плацебо. С пертузумабом прогрессирование наступало позже, а в более поздних публикациях и выживаемость была дольше. Регулятор США одобрил это сочетание в июне 2012 г.

Двойное слепое исследование III фазы, 808 пациентов, первая линия при HER2-положительном метастатическом заболевании: пертузумаб против плацебо в сочетании с трастузумабом и доцетакселом. Медиана ВБП по независимой оценке 18,5 против 12,4 мес. (ОР 0,62; 95% ДИ 0,51–0,75; p < 0,001). Итоговая общая выживаемость (медиана наблюдения 50 мес.): 56,5 против 40,8 мес. (ОР 0,68; 95% ДИ 0,56–0,84). Описательный анализ по завершении исследования: медиана ОВ 57,1 против 40,8 мес.; 8-летняя ОВ 37% против 23%.

2011 · Пересмотр · Рак молочной железы

FDA отозвало показание бевацизумаба при метастатическом РМЖ (2011)

В 2008 г. американский регулятор одобрил бевацизумаб с паклитакселом как первое лечение метастатического рака молочной железы, поскольку препарат задерживал рост опухоли, при условии, что последующие исследования подтвердят пользу. Эти исследования показали меньший выигрыш и отсутствие преимущества в выживаемости. Показание в США было отозвано в ноябре 2011 г. В Европе это показание сохранено.

E2100 (N=722; паклитаксел с бевацизумабом или без него): медиана ВБП 11,8 против 5,9 мес. (ОР 0,60; p<0,001); медиана ОВ 26,7 против 25,2 мес. (ОР 0,88; p = 0,16). AVADO (доцетаксел; бевацизумаб 15 мг/кг): медиана ВБП 10,1 против 8,2 мес. (ОР 0,77; p = 0,006, без стратификации). RIBBON-1: ОР ВБП 0,69 (капецитабин) и 0,64 (когорта таксана или антрациклина). Ускоренное одобрение 22 февраля 2008 г.; решение об отзыве 18 ноября 2011 г.

2011 · Лечение · Хронический лимфолейкоз

CAR-T-клетки при ХЛЛ: от сообщения 2011 г. до одобрения liso-cel 2024

В 2011 г. врачи сообщили о полной ремиссии у пациента с рефрактерным ХЛЛ, получавшего CAR-T-клетки, созданные из собственных Т-клеток человека. В исследовании 2023 г. у людей, у которых ХЛЛ прогрессировал на ингибиторе BTK и венетоклаксе, полный ответ или полную ремиссию получили менее одного из пяти. FDA предоставило ускоренное одобрение в марте 2024 г.

Porter 2011: CD19-направленные CAR-T-клетки с 4-1BB у пациента с рефрактерным ХЛЛ; полная ремиссия сохранялась 10 мес.; отсроченный синдром лизиса опухоли. TRANSCEND CLL 004 (фаза 1–2, одна группа; 117 пролеченных после ингибитора BTK, 70 — также после венетоклакса): в первичном наборе для анализа эффективности на уровне дозы 2 (49 пациентов) частота CR/CRi 18% (95% ДИ 9–32; p = 0,0006). СВЦ 3-й степени 9%, неврологические явления 3-й степени 18%. Ускоренное одобрение FDA 14 марта 2024 г.

2011 · Выявление · Рак эндометрия

Биопсия сторожевого узла проверена как альтернатива лимфаденэктомии

В трех проспективных исследованиях проверяли, насколько хорошо забор только первых дренирующих лимфатических узлов (сторожевых узлов) выявляет распространение рака, при эталоне в виде удаления многих узлов. В каждом из них сторожевые узлы выявили большинство женщин с поражением лимфатических узлов. Ни одно не было рассчитано на оценку выживаемости или рецидива после отказа от полного удаления узлов.

Проспективные нерандомизированные когорты, эталон — лимфаденэктомия, конечных точек выживаемости нет. SENTI-ENDO (133 включены, стадия I–II; первичная конечная точка ОПЦ на половину таза 100%, 95% ДИ 95–100): на пациентку чувствительность 84% (62–95), ОПЦ 97% (91–99). FIRES (385 включены, индоцианин зеленый): чувствительность 97,2% (85,0–100), ОПЦ 99,6% (97,9–100). SENTOR (156 включены, эндометриоидный рак степени 2 или высокой степени злокачественности): чувствительность 96% (81–100), ОПЦ 99% (96–100).

2011 · Лечение · Лимфома Ходжкина

Брентуксимаб ведотин одобрен при рецидивирующей лимфоме Ходжкина

В 2011 г. регулятор США предоставил ускоренное одобрение брентуксимабу ведотину — конъюгату антитела и лекарственного средства, направленному на CD30, — при лимфоме Ходжкина, вернувшейся после трансплантации стволовых клеток или после двух режимов химиотерапии у людей, которым трансплантация недоступна. В ключевом исследовании после трансплантации опухоль уменьшилась у трех из четырех, а у каждого третьего болезнь не выявлялась.

Ускоренное одобрение FDA, 19 августа 2011 г.: лимфома Ходжкина после неудачи аутоТГСК или после как минимум двух многокомпонентных режимов у тех, кому трансплантация не показана. Ключевое исследование II фазы с одной группой после аутоТГСК (n=102; 1,8 мг/кг каждые 3 недели): ЧОО 75%, полная ремиссия 34%, медиана ВБП 5,6 месяца. Исследование I фазы (n=45): максимально переносимая доза 1,8 мг/кг каждые 3 недели; из 12 пациентов на этой дозе ответили 6.

2011 · Выявление · Рак легкого

NLST: скрининг низкодозной КТ снижает смертность от рака легкого

В Национальном исследовании скрининга рака легкого в США около 53 000 пожилых людей с большим стажем курения трижды с интервалом в год обследовали низкодозной КТ или рентгенографией грудной клетки. После скрининга с КТ смертей от рака легкого было примерно на пятую часть меньше. Многие результаты были положительными, и почти все положительные результаты оказались ложной тревогой.

Рандомизированное исследование в 33 центрах США: 53 454 человека в возрасте 55–74 лет, куривших не менее 30 пачко-лет, распределили на три ежегодных скрининга с использованием низкодозной КТ или рентгенографии грудной клетки. Смертность от рака легкого (первичная) составила 247 против 309 на 100 000 человеко-лет (КТ против рентгенографии), относительное снижение 20,0% (95% ДИ 6,8–26,7; p = 0,004). Общая смертность снизилась на 6,7% (95% ДИ 1,2–13,6; p = 0,02). Скрининг был положительным в 24,2% против 6,9%; ложными были 96,4% против 94,5% положительных результатов.

2011 · Лечение · Меланома

Ингибирование BRAF: вемурафениб (BRIM-3) и другие, 2011–2012

При меланоме с мутацией BRAF V600E вемурафениб сравнивали с химиотерапией дакарбазином. Выживаемость через шесть месяцев и время до прогрессирования были лучше при вемурафенибе, и FDA одобрило его в августе 2011 г. Дабрафениб и траметиниб по отдельности улучшали выживаемость без прогрессирования по сравнению с химиотерапией в отчетах 2012 г. и были одобрены как монотерапия в 2013 г.

BRIM-3 (n=675, без предшествующего лечения, BRAF V600E): вемурафениб 960 мг дважды в сутки против дакарбазина; 6-месячная ОВ 84% против 64% (ОР для смерти 0,37; 95% ДИ от 0,26 до 0,55); медиана ВБП 5,3 против 1,6 месяца (ОР 0,26); ответ 48% против 5%. BREAK-3 (n=250): дабрафениб против дакарбазина, медиана ВБП 5,1 против 2,7 месяца (ОР 0,30). METRIC (n=322): траметиниб против химиотерапии, медиана ВБП 4,8 против 1,5 месяца (ОР 0,45).

2011 · Понимание · Злокачественная мезотелиома

BAP1: герминальная предрасположенность и соматическая потеря (2011)

Две статьи 2011 г. в Nature Genetics сообщили об изменениях гена BAP1 при мезотелиоме. В одной обнаружили инактивирующие мутации BAP1, возникшие в опухоли, почти в четверти плевральных мезотелиом. В другой нашли наследуемые мутации BAP1 в двух семьях с высокой частотой мезотелиомы, у некоторых членов также развилась меланома глаза, и описали связанный с BAP1 опухолевый синдром.

Bott 2011 (Nat Genet): интегративный геномный анализ 53 образцов опухолей злокачественной плевральной мезотелиомы (MPM) определил направление секвенирования и выявил соматические инактивирующие мутации BAP1 у 23% MPM. Testa 2011 (Nat Genet): герминальные мутации BAP1 в двух семьях с высокой частотой мезотелиомы, у некоторых носителей также увеальная меланома; герминальные мутации BAP1 у 2 из 26 спорадических мезотелиом (у обоих ранее была увеальная меланома). Оценок пенетрантности и риска в резюме нет.

2011 · Пересмотр · Злокачественная мезотелиома

MARS: ЭПЭ против отказа от ЭПЭ, исследование осуществимости

MARS было небольшим рандомизированным исследованием осуществимости в Великобритании. После химиотерапии 50 человек с плевральной мезотелиомой распределили на большую операцию (экстраплевральную пневмонэктомию) с последующей лучевой терапией или на отсутствие операции. Медиана выживаемости составила 14,4 мес. в группе операции и 19,5 мес. без нее, при малых числах. Авторы заключили, что более крупное исследование невыполнимо.

Рандомизированное исследование осуществимости, 12 больниц Великобритании: после индукционной химиотерапии на основе платины 50 из 112 зарегистрированных пациентов рандомизированы на ЭПЭ с последующей лучевой терапией гемиторакса (24) или без ЭПЭ (26). ОР по ОВ для ЭПЭ против отсутствия ЭПЭ 1,90 (95% ДИ 0,92–3,93; точное p=0,082); скорректированное ОР 2,75 (1,21–6,26; p=0,016). Медиана выживаемости 14,4 против 19,5 мес. Серьезные нежелательные явления: десять при ЭПЭ, два без нее.

2011 · Лечение · Рак яичников

Бевацизумаб в первой линии химиотерапии: GOG-218 и ICON7

В двух крупных рандомизированных исследованиях бевацизумаб добавляли к карбоплатину и паклитакселу при впервые выявленном раке яичников. В обоих выживаемость без прогрессирования была больше; в GOG-218 медиана выросла примерно на четыре месяца, когда бевацизумаб продолжали после химиотерапии. Ни в одном исследовании общая выживаемость во всей популяции не стала больше, а бевацизумаб был связан с более частым повышением артериального давления.

GOG-218 (N=1873, плацебо-контролируемое): медиана ВБП 10,3 (контроль), 11,2 (бевацизумаб на этапе инициации) и 14,1 мес. (на всем протяжении); ОР 0,717 (95% ДИ 0,625–0,824) для группы «на всем протяжении». Итоговая ОВ: ОР 0,96 (0,85–1,09). ICON7 (N=1528, открытое): ВБП, ОР 0,81 (0,70–0,94); ограниченное среднее значение ОВ 44,6 (химиотерапия) против 45,5 мес. (бевацизумаб; p = 0,85); анализ подгруппы с неблагоприятным прогнозом был поисковым.

2011 · Выявление · Рак яичников

Скрининг рака яичников: PLCO и UKCTOCS не выявили снижения смертности

В двух крупных рандомизированных исследованиях проверяли ежегодный скрининг с анализом крови на CA-125, влагалищным УЗИ или обоими методами у женщин без симптомов. Ни американское исследование (2011), ни британское (долгосрочный отчет, 2021) не выявили значимого снижения числа смертей от рака яичников. В американском исследовании зарегистрированы серьезные осложнения после ложноположительных результатов.

PLCO (78 216 женщин 55–74 лет): отношение показателей смертности от рака яичников 1,18 (95% ДИ 0,82–1,71), 118 против 100 смертей; у 163 из 1080 женщин, оперированных после ложноположительного результата (15%), было хотя бы одно серьезное осложнение. UKCTOCS (202 638 женщин 50–74 лет): смерти от рака яичников или маточных труб 296 (мультимодальный скрининг), 291 (УЗИ) и 619 (без скрининга) при медиане 16,3 года; значимого снижения нет (p = 0,58 и p = 0,36).

2011 · Понимание · Рак яичников

Наследственные мутации при раке яичников часты: тестировать всех

Начиная с 2011 г. исследования секвенирования генов показали, что значительная доля женщин с раком яичников, маточной трубы или брюшины несет наследственное вредное изменение гена, часто без семейного анамнеза заболевания. В исследовании 2011 г. оно найдено примерно у каждой четвертой из 360 женщин. Руководство ASCO 2020 г. рекомендует генетическое тестирование каждой женщине с эпителиальным раком яичников.

Walsh 2011 (360 женщин, последовательно, без отбора по возрасту и семейному анамнезу): герминальные мутации потери функции у 24%, BRCA1 или BRCA2 у 18%; более чем у 30% носительниц не было семейного анамнеза рака молочной железы или яичников. Alsop 2012 (1 001 немуцинозный случай): герминальные BRCA1 или BRCA2 у 14,1%, у 44% носительниц без семейного анамнеза. Norquist 2016 (1915 женщин): патогенные герминальные мутации у 18%, BRCA1 или BRCA2 у 15%. ASCO 2020 рекомендует герминальное тестирование всех женщин с эпителиальным раком яичников.

2011 · Лечение · Рак поджелудочной железы

FOLFIRINOX против гемцитабина: PRODIGE 4 / ACCORD 11

Во французском исследовании с участием 342 человек с распространившимся раком поджелудочной железы, состояние которых позволяло оставаться на ногах, схему из четырех препаратов FOLFIRINOX сравнили с гемцитабином. Медиана выживаемости составила около 11 месяцев при FOLFIRINOX и около 7 месяцев при гемцитабине; нежелательных явлений было больше.

PRODIGE 4 / ACCORD 11, фаза 2/3: 342 пациента с метастатическим раком поджелудочной железы, ECOG 0–1, FOLFIRINOX против гемцитабина. Медиана ОВ 11,1 против 6,8 мес., ОР 0,57 (95% ДИ 0,45–0,73; P < 0,001). Медиана ВБП 6,4 против 3,3 мес., ОР 0,47 (0,37–0,59). ЧОО 31,6% против 9,4%. Фебрильная нейтропения 5,4% при FOLFIRINOX. Авторы: вариант лечения для пациентов с хорошим общим состоянием.

2011 · Лечение · Рак предстательной железы

Абиратерон после доцетаксела улучшает выживаемость (COU-AA-301)

Абиратерон, блокирующий выработку андрогенов, вместе с преднизоном проверяли у 1 195 мужчин, у которых метастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы прогрессировал после доцетаксела. При первом анализе медиана выживаемости составила 14,8 месяца с абиратероном против 10,9 месяца с плацебо. FDA одобрило препарат 28 апреля 2011 года.

COU-AA-301: рандомизированное (2:1), двойное слепое исследование III фазы, n=1195, мКРРПЖ после доцетаксела; абиратерона ацетат 1000 мг плюс преднизон против плацебо плюс преднизон. Промежуточная ОВ (медиана наблюдения 12,8 месяца): 14,8 против 10,9 месяца, ОР 0,65 (95% ДИ 0,54–0,77; P<0,001). Окончательная ОВ до кроссовера (медиана наблюдения 20,2 месяца): 15,8 против 11,2 месяца, ОР 0,74 (0,64–0,86). Радиографическая ВБП 5,6 против 3,6 месяца. Нежелательные явления, связанные с минералокортикоидным эффектом, были чаще при абиратероне.

2011 · Лечение · Тимома и тимическая карцинома

Карбоплатин с паклитакселом при тимоме и тимической карциноме

В двух одногрупповых исследованиях карбоплатин с паклитакселом применяли при опухолях вилочковой железы. В американском исследовании 46 человек опухоли уменьшились примерно у двух из пяти при тимоме и примерно у каждого пятого при тимической карциноме. В японском исследовании 40 человек с тимической карциномой ответили чуть более одного из трех. Групп сравнения не было.

Два одногрупповых исследования II фазы карбоплатина (AUC 6) с паклитакселом каждые 3 недели. Lemma (46 включенных, ранее не леченные): ЧОО 42,9% в когорте тимомы и 21,7% в когорте тимической карциномы (90% ДИ); медиана ВБП 16,7 и 5,0 мес. WJOG4207L (40 включенных, тимическая карцинома, независимая оценка): ЧОО 36% (95% ДИ 21–53); медиана ВБП 7,5 мес. (95% ДИ 6,2–12,3). Когорты и критерии различаются; сравнение между исследованиями не проводится.

2011 · Лечение · Тимома и тимическая карцинома

Малоинвазивная и открытая тимэктомия: сравнения по данным регистров

В регистрах и сериях больниц сравнивали малоинвазивную (эндоскопическую) и открытую операцию при тимоме. Сообщается о более коротком пребывании в стационаре после малоинвазивной операции и об отсутствии значимых различий по полноте удаления или выживаемости в сопоставленных анализах. Европейский регистр показал более низкие шансы неполного удаления при роботизированной, чем при торакоскопической операции. Рандомизированных исследований нет.

Наблюдательные сравнения малоинвазивной и открытой тимэктомии. ITMIG (2 514 пациентов): резекция R0 94% при малоинвазивной против 86% при открытой; 96% в обеих группах после сопоставления по индексу предрасположенности (по 266 в группе, P = 0,7). National Cancer Data Base (1 223 пациента, стадии I–III): в сопоставленном анализе 5-летняя выживаемость значимо не различалась (P = 0,20); медиана пребывания 3 против 4 дней. ESTS: роботизированная против видеоассистированной, отношение шансов для резекции R1 0,203 (95% ДИ 0,13–0,317).

2011 · Лечение · Рак щитовидной железы

ZETA: вандетаниб при распространенном МРЩЖ

В исследовании с участием 331 человека с распространенным медуллярным раком щитовидной железы у получавших таблетки вандетаниба рак дольше не прогрессировал, чем у получавших плацебо; риск прогрессирования или смерти снизился примерно вдвое. FDA одобрило вандетаниб в 2011 г. Данные об общей выживаемости были слишком ранними, чтобы судить.

ZETA, III фаза, двойное слепое: 331 пациент с распространенным МРЩЖ рандомизирован 2:1 на вандетаниб 300 мг/сут (231) или плацебо (100). Первичная конечная точка — ВБП по независимой центральной оценке RECIST: ОР 0,46 (95% ДИ 0,31–0,69), p < 0,001, медиана наблюдения 24 мес. ОВ незрелая: ОР 0,89 (0,48–1,65). Post hoc, подгруппа с симптомами и прогрессированием (184 пациента): ВБП, ОР 0,43 (0,28–0,64).

2012 · Лечение · Рак анального канала

RTOG 0529: IMRT с dose painting, фторурацил и митомицин

RTOG 0529 проверило IMRT с dose painting, прицельную лучевую терапию, с фторурацилом и митомицином у 63 человек с раком анального канала. Цель — снизить минимум на 15% частоту умеренных и более тяжелых кишечных и мочевых побочных эффектов относительно обычной группы более раннего исследования — не достигнута. Тяжелые кожные и кишечные эффекты были реже, чем в той группе (косвенное сравнение).

RTOG 0529 (II фаза, одна группа; включено 63, пригодны для оценки 52; T2-4N0-3M0): IMRT с dose painting с фторурацилом и митомицином-C. Первичная конечная точка (снижение минимум на 15% острых нежелательных явлений ЖКТ и мочеполовой системы 2-й степени и выше по сравнению с обычной группой RTOG 9811) не достигнута: 77% против 77%. Дерматологические 3-й степени и выше 23% против 49% (P<0,0001); желудочно-кишечные 3-й степени и выше 21% против 36% (P=0,0082). Медиана наблюдения 7,9 года: 5-летняя БРВ 70%, ОВ 76%.

2012 · Пересмотр · Рак анального канала

ACCORD 03: индукционная химиотерапия и более высокая доза буста

Во французском исследовании 307 человек с местнораспространенным раком анального канала проверили два дополнительных шага: два цикла химиотерапии перед химиолучевой терапией и более высокий буст лучевой терапии. Ни один не показал явного преимущества по выживаемости без колостомы через пять лет.

ACCORD 03 (III фаза, факториальный дизайн 2 × 2, N=307; опухоли 40 мм и более или менее 40 мм с N1-3M0): два цикла индукции фторурацилом и цисплатином или без нее и стандартный (15 Гр) или повышенный (20–25 Гр) буст. Медиана наблюдения 50 месяцев. 5-летняя выживаемость без колостомы в группах A–D: 69,6%, 82,4%, 77,1% (референтная группа C) и 72,7%. С индукцией и без нее 76,5% против 75,0% (P=0,37); стандартный и повышенный буст 73,7% против 77,8% (P=0,067).

2012 · Лечение · Рак мочевого пузыря

BC2001: химиотерапия к лучевой терапии для сохранения мочевого пузыря

Лучевая терапия — альтернатива удалению мочевого пузыря для некоторых людей с мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря. В исследовании BC2001 добавление двух химиопрепаратов к лучевой терапии улучшило контроль над раком в области мочевого пузыря: через два года живы и без локорегионарного (в области пузыря и таза) заболевания были 67% против 54%. Различия в выживаемости не достигли статистической значимости.

BC2001 (III фаза, факториальный план 2 × 2; рандомизировано 360: лучевая терапия 178 против лучевой терапии с фторурацилом и митомицином C 182). 2-летняя локорегионарная БРВ 67% против 54% (ОР 0,68; 95% ДИ 0,48–0,96); 5-летняя ОВ 48% против 35% (ОР 0,82; 0,63–1,09; p=0,16). При медиане наблюдения 9,9 года (ITT): локорегионарный контроль ОР 0,61 (0,43–0,86); ОВ ОР 0,88 (0,69–1,13); частота цистэктомии через 5 лет 14% против 22%.

ок. 2012 · Понимание · Рак мочевого пузыря

Дефицит БЦЖ с 2012 г. ограничивает внутрипузырную терапию

БЦЖ, важнейшее лечение немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря более высокого риска, дважды оказывалась в дефиците примерно за три года, второй раз о нем объявили в 2014 г., как пишет уролог в комментарии 2017 г. В одноцентровом французском исследовании люди, затронутые дефицитом 2012–2014 гг., чаще не могли завершить индукцию и поддерживающую терапию БЦЖ.

Комментарий (Мессинг, 2017) и ретроспективное одноцентровое французское исследование НМИРМП высокого риска. В исследовании индукцию БЦЖ не удалось завершить у 20,8% пациентов, затронутых дефицитом штамма Connaught в 2012–2014 гг., против 5,3% не затронутых (p=0,02); поддерживающая терапия была неполной у 56,6% против 37,5% (p=0,047). Значимых различий по выживаемости без рецидива, без прогрессирования, общей и специфической выживаемости нет; частота цистэктомии была выше в затронутой группе.

2012 · Лечение · Рак молочной железы

EMILIA: трастузумаб эмтанзин против лапатиниба с капецитабином

У людей с HER2-положительным распространенным раком молочной железы, ранее получавших трастузумаб и таксан, трастузумаб эмтанзин — антитело, соединенное с химиотерапевтическим препаратом, — замедлял прогрессирование и увеличивал выживаемость по сравнению с лапатинибом в сочетании с капецитабином. Побочные эффекты 3-й или 4-й степени в целом встречались реже.

Рандомизированное исследование (991 пациент, ранее получавший трастузумаб и таксан): трастузумаб эмтанзин против лапатиниба с капецитабином. Медиана ВБП (независимая оценка) 9,6 против 6,4 мес. (ОР 0,65; 95% ДИ 0,55–0,77; p < 0,001). Медиана ОВ при втором промежуточном анализе 30,9 против 25,1 мес. (ОР 0,68; 95% ДИ 0,55–0,85; p < 0,001). Частота ответа 43,6% против 30,8%. Нежелательные явления 3-й или 4-й степени 41% против 57%.

2012 · Выявление · Рак молочной железы

Скрининг, гипердиагностика и дискуссия о пользе и вреде

Оценки того, насколько маммографический скрининг снижает смертность от рака молочной железы и сколько раков он выявляет, которые никогда не причинили бы вреда (гипердиагностика), различаются между обзорами и исследованиями. Различия отражают выбранные исследования, методы и принятые допущения, а баланс остается предметом дискуссии.

Оценки различаются по методу. Независимая комиссия Великобритании 2012, метаанализ 11 рандомизированных исследований: RR смертности от рака молочной железы 0,80 (95% ДИ 0,73–0,89); избыточная заболеваемость 11% случаев рака в приглашенной группе в долгосрочной перспективе. Cochrane 2013: RR 0,90 (0,79–1,02) в 3 исследованиях с адекватной рандомизацией, 0,81 по 7. CNBSS, 25 лет: ОР 1,05 (0,85–1,30) для смерти от рака, диагностированного в период скрининга; 22% выявленных при скрининге инвазивных раков гипердиагностированы. Welch 2016 (SEER, возраст 40+): 132 случая гипердиагностики на 100 000 женщин.

2012 · Понимание · Острый лимфобластный лейкоз у детей (ОЛЛ)

Тенденции выживаемости при ОЛЛ у детей, 1990–2005 (COG)

Анализ Children's Oncology Group, охвативший 21 626 молодых людей, леченных в ее исследованиях ОЛЛ, показал, что пятилетняя выживаемость выросла примерно с 84 из 100 в 1990–1994 гг. до примерно 90 из 100 в 2000–2005 гг. У младенцев выживаемость изменилась мало. Справка NCI отдельно сообщает о росте с 57 из 100 в 1975 г. до 92 из 100 в 2014–2020 гг.

Анализ COG 21 626 человек в возрасте 0–22 лет, включенных в исследования ОЛЛ в 1990–2005 гг. (55,8% расчетных случаев в США). Пятилетняя выживаемость выросла с 83,7% (1990–1994) до 90,4% (2000–2005), P < 0,001; улучшились все подгруппы, кроме младенцев (возраст 1 год и младше). Число смертей после рецидива или прогрессирования уменьшилось, а смертей, связанных с лечением, увеличилось; 36% смертей пришлись на пациентов стандартного риска по NCI. Отдельная справка NCI: 5-летняя выживаемость при ОЛЛ 57% (1975) и 92,3% (2014–2020).

2012 · Лечение · Хронический миелоидный лейкоз

Понатиниб: активность против T315I (PACE)

Понатиниб был одобрен в США в декабре 2012 г. для людей, у которых ХМЛ или Ph-положительный ОЛЛ перестал отвечать на другие ингибиторы киназ либо эти ингибиторы не переносились. В исследовании PACE большой цитогенетический ответ получили 56% людей с ХМЛ в хронической фазе, в том числе 70% людей с мутацией T315I. Серьезные артериальные тромботические события возникли у 9% всех участников.

PACE, одногрупповое исследование II фазы (449 многократно леченных пациентов; понатиниб 45 мг в сутки; медиана наблюдения 15 мес.). Хроническая фаза (267 оцениваемых): MCyR 56% (51% при резистентности или непереносимости; 70% при T315I), CCyR 46%, БМО 34%. Серьезные артериальные тромботические события 9% (3% связаны с лечением). Итоговый анализ (56,8 мес.): MCyR 60%, БМО 40%, 5-летняя ОВ 73%, кумулятивные артериальные окклюзионные события 31%. OPTIC (n=283): BCR-ABL1 IS ≤1% через 12 мес. 44,1%, 29,0%, 23,1% по стартовой дозе 45/30/15 мг.

2012 · Лечение · Хронический миелоидный лейкоз

Бозутиниб: от недостигнутой точки первой линии (BELA) к BFORE

В BELA при впервые выявленном ХМЛ в хронической фазе бозутиниб не превзошел иматиниб по главной цели, полному цитогенетическому ответу через 12 месяцев. В BFORE, где главной целью был большой молекулярный ответ, показатели при приеме бозутиниба были выше (около 47% против 37%). FDA одобрило его в 2012 г. для ранее леченных людей и в 2017 г. для впервые выявленного ХМЛ.

BELA (n=502): CCyR через 12 мес. 70% (95% ДИ 64–76) при приеме бозутиниба 500 мг против 68% (62–74) при приеме иматиниба 400 мг, p = 0,601 (первичная конечная точка не достигнута); БМО 41% против 27% (p < 0,001). BFORE (n=536; популяция эффективности 246 против 241): БМО через 12 мес. (первичная) 47,2% против 36,9% (p = 0,02); CCyR к 12 мес. 77,2% против 66,4% (p = 0,0075). Повышение АЛТ 3-й степени и выше 19,0% против 1,5%.

2012 · Лечение · Рак ободочной кишки

Регорафениб при ранее леченном метастатическом КРР (CORRECT)

Для людей, у которых рак кишечника продолжал расти после всех стандартных видов лечения, в плацебо-контролируемом исследовании изучали регорафениб — таблетки, блокирующие несколько сигналов роста. Выживаемость была больше, чем при плацебо, чуть более чем на месяц, ценой частых побочных эффектов, таких как кожная реакция на ладонях и стопах.

Двойное слепое исследование III фазы, 760 пациентов с метастатическим колоректальным раком, прогрессировавшим во время последней стандартной терапии или в течение 3 месяцев после нее, рандомизация 2:1 на регорафениб (n=505) или плацебо (n=255), в обоих случаях с наилучшей сопроводительной терапией. Медиана ОВ 6,4 против 5,0 мес. (ОР 0,77; 95% ДИ 0,64–0,94; одностороннее p=0,0052; заранее запланированный промежуточный анализ). Ладонно-подошвенная кожная реакция 3-й степени и выше: 17% при регорафенибе.

2012 · Понимание · Гепатоцеллюлярный рак

Гепатит C и ГЦР: УВО в эру интерферона, затем спор о ПППД

Долгосрочное исследование людей с гепатитом C и выраженным рубцеванием печени выявило меньше случаев рака печени за десять лет у тех, у кого вирус устранили лечением. После появления новых противовирусных таблеток небольшое исследование людей с ранее леченным раком печени сообщило о частом раннем возврате опухоли, а крупные когорты с впервые возникшим раком — о более низком риске при устранении вируса или лечении.

Четыре обсервационные когорты, каждая анализировалась отдельно. Эра интерферона (n=530, выраженный фиброз): 10-летняя заболеваемость ГЦР 5,1% при УВО против 21,8% без него. Эра ПППД: Reig сообщил о радиологическом рецидиве у 27,6% из 58 пациентов с леченным ГЦР (медиана наблюдения 5,7 мес., без контрольной группы); когорта ветеранов США: скорректированное ОР ГЦР при УВО 0,28; французская Hepather: скорректированное ОР ГЦР при приеме ПППД 0,66 (нескорректированное 2,77).

2012 · Лечение · Меланома

Анти-PD-1 при меланоме: от I фазы до одобрений FDA (2012–2014)

Ранние исследования антител к PD-1 сообщили об ответах у некоторых людей с распространенной меланомой, у части — длившихся год и более. Затем последовали рандомизированные исследования при меланоме, прогрессировавшей после ипилимумаба. FDA предоставило ускоренное одобрение пембролизумабу в сентябре 2014 г. и ниволумабу в декабре 2014 г.

Ниволумаб, I фаза (n=296 получали лечение, несколько типов опухолей): объективный ответ при меланоме 28% (26 из 94). Ламбролизумаб, I фаза (135 пациентов с меланомой получали лечение): подтвержденный ответ 38% (44 из 117 по центральной оценке), 52% при 10 мг/кг каждые 2 недели. KEYNOTE-002 (n=540, после ипилимумаба, II фаза): ОР для ВБП 0,57 (2 мг/кг) и 0,50 (10 мг/кг) против химиотерапии. CheckMate 037 (n=405): ответ 31,7% против 10,6%, первый промежуточный анализ. Ускоренные одобрения FDA 4 сентября и 22 декабря 2014 г.

2012 · Лечение · Множественная миелома

Поддерживающая терапия леналидомидом после аутологичной трансплантации

После трансплантации стволовых клеток людей с миеломой случайным образом распределяли на леналидомид или плацебо до прогрессирования болезни. В двух исследованиях прогрессирование при леналидомиде наступало позже, но вторые опухоли встречались чаще. В одном исследовании при леналидомиде умерло меньше людей; в другом выживаемость через четыре года была сходной. Объединенный анализ трех исследований показал более длительную выживаемость.

IFM 2005-02 (n=614, младше 65 лет): медиана ВБП (первичная) 41 против 23 мес., ОР 0,50 (p<0,001); вторые первичные опухоли 3,1 против 1,2 на 100 пациенто-лет. CALGB 100104 (n=460, младше 71 года): медиана времени до прогрессирования 46 против 27 мес. (p<0,001); смерти 15% против 23% (p=0,03). Метаанализ трех исследований на уровне пациентов (n=1 208): медиана ВБП 52,8 против 23,5 мес. (ОР 0,48); ОР по ОВ 0,75 (95% ДИ 0,63–0,90). Показание FDA для поддерживающей терапии от 22 февраля 2017 г.

2012 · Лечение · Множественная миелома

Карфилзомиб: от ускоренного одобрения до ASPIRE и ENDEAVOR

Карфилзомиб — ингибитор протеасом, вводимый инфузионно. После исследования в монотерапии при многократно леченной миеломе США в 2012 г. предоставили ускоренное одобрение до получения подтверждающих исследований. Два рандомизированных исследования — с добавлением к леналидомиду и дексаметазону и со сравнением с бортезомибом — показали более длительное время без прогрессирования; одобрение монотерапии позднее стало обычным.

PX-171-003-A1 (одногрупповая фаза 2, 257 подлежавших оценке эффективности): ЧОО 23,7%, медиана длительности ответа 7,8 мес., медиана ОВ 15,6 мес. ASPIRE (KRd против Rd, n=792): медиана ВБП 26,3 против 17,6 мес., ОР 0,69 (95% ДИ 0,57–0,83); 24-месячная ОВ 73,3% против 65,0%. ENDEAVOR (Kd против Vd, n=929): медиана ВБП 18,7 против 9,4 мес., ОР 0,53 (0,44–0,65). Промежуточные анализы. Ускоренное одобрение FDA 2012 г.; монотерапия преобразована в 2016 г.

2012 · Лечение · Рак пищевода

CROSS: неоадъювантная химиолучевая терапия при раке пищевода

В нидерландском исследовании людям с раком пищевода или пищеводно-желудочного перехода проводили либо только операцию, либо пятинедельную химиолучевую терапию с последующей операцией. Медиана выживаемости составила около 49 месяцев при химиолучевой терапии и 24 месяца при одной операции; преимущество в выживаемости сохранялось и через десять лет.

CROSS (проанализированы 366 пациентов; 75% — аденокарцинома, 23% — плоскоклеточный рак): еженедельно карбоплатин и паклитаксел с 41,4 Гр, затем операция, против одной операции. Резекция R0: 92% против 69%; медиана ОВ 49,4 против 24,0 месяца (ОР 0,657; 95% ДИ 0,495–0,871; p = 0,003). Отдаленные результаты: медиана ОВ 48,6 против 24,0 месяца (ОР 0,68); при плоскоклеточном раке ОР 0,48, при аденокарциноме ОР 0,73. Десятилетняя ОВ 38% против 25% при химиолучевой терапии и одной операции (ОР 0,70; 95% ДИ 0,55–0,89).

2012 · Лечение · Рак яичников

Бевацизумаб при рецидиве: OCEANS, AURELIA, GOG-213

Бевацизумаб добавляли к химиотерапии в трех рандомизированных исследованиях рецидивирующего рака яичников. Он увеличил выживаемость без прогрессирования при платиночувствительном (OCEANS) и платинорезистентном (AURELIA) заболевании. В GOG-213 разница в выживаемости при платиночувствительном заболевании в основном анализе не была статистически значимой.

С бевацизумабом против без него. OCEANS (N=484, платиночувствительное, гемцитабин + карбоплатин): медиана ВБП 12,4 против 8,4 мес. (ОР 0,484; 95% ДИ 0,388–0,605). AURELIA (N=361, платинорезистентное): медиана ВБП 6,7 против 3,4 мес. (ОР 0,48; 0,38–0,60); медиана ОВ 16,6 против 13,3 мес. (ОР 0,85; 0,66–1,08). GOG-213 (N=674, платиночувствительное): медиана ОВ 42,2 против 37,3 мес. (ОР 0,829; 0,683–1,005; p = 0,056).

2012 · Лечение · Рак яичников

Поддерживающий олапариб при рецидиве: Study 19 и SOLO2

Олапариб блокирует PARP, фермент, помогающий опухолевым клеткам восстанавливать ДНК. При приеме после того, как химиотерапия взяла под контроль вернувшийся рак яичников, он задерживал прогрессирование: примерно на четыре месяца в Study 19 и примерно на четырнадцать в SOLO2, где участвовали люди с мутацией BRCA. Увеличение выживаемости не было статистически значимым.

Study 19 (фаза 2, N=265, серозный рак, статус BRCA не был критерием отбора): медиана ВБП 8,4 против 4,8 мес., ОР 0,35 (95% ДИ 0,25–0,49); обновленная ОВ (зрелость 77%) ОР 0,73 (0,55–0,96), номинальный p = 0,025, ниже требуемого порога. SOLO2 (фаза 3, мутации BRCA1/2, N=295): медиана ВБП по оценке исследователя 19,1 против 5,5 мес., ОР 0,30 (0,22–0,41); итоговая ОВ 51,7 против 38,8 мес., ОР 0,74 (0,54–1,00), p = 0,054.

2012 · Выявление · Рак поджелудочной железы

Наблюдение за людьми высокого риска: исследования CAPS и консенсус

С 2012 г. в исследованиях людей с высоким наследственным риском рака поджелудочной железы проверяли наблюдение с помощью визуализации. Из 216 пригодных для оценки людей, обследованных однократно, примерно у четырех из десяти выявлено отклонение в поджелудочной железе, в основном небольшие кисты. Более длительное наблюдение выявило рак или предраковые изменения высокой степени у меньшинства. Консенсус рекомендовал наблюдение для отдельных людей в исследованиях.

Canto 2012: включены 225 бессимптомных лиц высокого риска, 216 пригодных для оценки, однократное обследование КТ, МРТ и ЭндоУЗИ; у 92 из 216 (42%) образование или расширенный проток (84 кистозных, 3 солидных). Canto 2018 (n = 354, медиана наблюдения 5,6 года): неопластическая прогрессия у 24 (7%), 14 ПДАК и 10 дисплазий высокой степени. Overbeek 2022 (n = 366): 10 ПДАК. Goggins 2020: консенсус по методу Дельфи по 55 утверждениям.

2012 · Лечение · Рак предстательной железы

Энзалутамид после доцетаксела (AFFIRM)

Энзалутамид, блокирующий сигнальный путь андрогенового рецептора, сравнили с плацебо у 1 199 мужчин, у которых кастрационно-резистентный рак предстательной железы прогрессировал после химиотерапии. Медиана выживаемости составила 18,4 месяца с энзалутамидом и 13,6 месяца с плацебо. FDA одобрило энзалутамид 31 августа 2012 года.

AFFIRM: рандомизированное (2:1), двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование III фазы, n=1199, кастрационно-резистентный рак предстательной железы после химиотерапии; энзалутамид 160 мг в сутки против плацебо. Остановлено на плановом промежуточном анализе (520 смертей): медиана ОВ 18,4 против 13,6 месяца, ОР 0,63 (95% ДИ 0,53–0,75; P<0,001); радиографическая ВБП 8,3 против 2,9 месяца (ОР 0,40). Судорожные приступы отмечены у пяти пациентов (0,6%), получавших энзалутамид.

2012 · Выявление · Рак предстательной железы

Рекомендации USPSTF по скринингу ПСА (2012, 2018)

В 2008 г. Рабочая группа по профилактическим службам США заявила, что данных слишком мало для оценки скрининга ПСА у мужчин младше 75 лет. В 2012 г. она рекомендовала не проводить скрининг на основе ПСА среди всех мужчин общей популяции США. В 2018 г. это изменено на индивидуальное решение для возраста 55–69 лет с сохранением рекомендации против скрининга с 70 лет.

USPSTF 2008: недостаточно данных для мужчин младше 75 лет (заявление I), против скрининга в 75 лет и старше (степень D). 2012: против скрининга на основе ПСА среди мужчин общей популяции США независимо от возраста (степень D). 2018: степень C для 55–69 лет (индивидуальное решение), степень D с 70 лет. В заявлении 2018 г.: скрининг мужчин 55–69 лет может предотвратить около 1,3 смерти от рака предстательной железы за 13 лет и около 3 метастатических случаев на 1000 обследованных мужчин.

2012 · Лечение · Саркомы и гастроинтестинальные стромальные опухоли (ГИСО)

AEWS0031: химиотерапия с сокращенными интервалами, саркома Юинга

В исследовании Children's Oncology Group сравнили введение одной и той же химиотерапии при саркоме Юинга каждые две недели и каждые три недели. Через пять лет примерно у трех из четырех человек, получавших ее каждые две недели, не было событий, против примерно двух из трех при введении каждые три недели. О побочных эффектах сообщили как о сходных.

AEWS0031: включены 587, подходили 568 (по 284 в каждой группе), возраст младше 50 лет, локализованная экстрадуральная саркома Юинга; винкристин/доксорубицин/циклофосфамид в чередовании с ифосфамидом/этопозидом каждые 14 против 21 дня. 5-летняя БСВ 73% против 65% (ОР 0,74; 95% ДИ 0,54–0,99; P = 0,048); токсичность сходная. Обновление: 10-летняя БСВ 70% против 61% (P = 0,03), ОВ 76% против 69% (P = 0,04); различий в частоте вторых злокачественных новообразований нет (P = 0,5).

2012 · Лечение · Саркомы и гастроинтестинальные стромальные опухоли (ГИСО)

GRID: регорафениб после иматиниба и сунитиниба

В исследовании GRID регорафениб или плацебо получали люди с метастатической ГИСО, прогрессировавшей на иматинибе и сунитинибе. Медиана выживаемости без прогрессирования составила 4,8 месяца с регорафенибом и 0,9 месяца с плацебо. Регулятор США одобрил регорафениб для такого применения в феврале 2013 г.

GRID, двойное слепое исследование III фазы (199 пациентов, 57 больниц, 17 стран): регорафениб 160 мг в сутки (3 недели из каждых 4; n=133) против плацебо (n=66), 2:1, плюс наилучшая поддерживающая терапия. Медиана ВБП по независимой центральной оценке 4,8 против 0,9 месяца, ОР 0,27 (95% ДИ 0,19–0,39), p < 0,0001; 56 пациентов группы плацебо (85%) перешли на регорафениб. Одобрение FDA 25 февраля 2013 г., NDA 204369.

2012 · Лечение · Саркомы и гастроинтестинальные стромальные опухоли (ГИСО)

PALETTE: пазопаниб после химиотерапии при неадипоцитарной саркоме

У 369 человек с метастатической неадипоцитарной саркомой мягких тканей, прогрессировавшей после химиотерапии, пазопаниб в таблетках задерживал прогрессирование по сравнению с плацебо: медиана 4,6 месяца против 1,6 месяца. Общая выживаемость значимо не различалась (12,5 против 10,7 месяца). Диарея, тошнота и повышение артериального давления чаще встречались при пазопанибе.

Двойное слепое исследование III фазы (PALETTE; N=369, 2:1): пазопаниб 800 мг в сутки (n=246) против плацебо (n=123), без перекрестного перехода, после неэффективности стандартной химиотерапии. Медиана ВБП (первичная) 4,6 против 1,6 месяца (ОР 0,31; 95% ДИ 0,24–0,40; p < 0,0001). Медиана ОВ 12,5 против 10,7 месяца (ОР 0,86; 95% ДИ 0,67–1,11; p = 0,25). Одобрение FDA 26 апреля 2012 г. при распространенной саркоме мягких тканей после предшествующей химиотерапии (ограничение применения: адипоцитарная саркома мягких тканей).

2012 · Деэскалация · Рак щитовидной железы

HiLo и ESTIMABL1: абляция радиойодом 1,1 ГБк против 3,7 ГБк

В двух рандомизированных исследованиях сравнивали меньшую и большую дозу радиоактивного йода, назначаемого после операции для разрушения остатков щитовидной железы при раке низкого риска, с инъекцией гормона для подготовки к лечению и без нее. Меньшая доза с инъекцией действовала примерно так же. В британском исследовании она сопровождалась меньшим числом нежелательных явлений и длительных госпитализаций.

HiLo (Великобритания; n=438, анализируемых 421): радиойод 1,1 против 3,7 ГБк, в каждой группе с тиротропином альфа или отменой гормона. Успех абляции через 6–9 мес. 85,0% против 88,9% (низкая против высокой дозы) и 87,1% против 86,7% (тиротропин альфа против отмены); 95% ДИ разностей в пределах 10 п.п. Госпитализация 3 дня и более 13,0% против 36,3% (низкая против высокой дозы). ESTIMABL1 (Франция; включено 752): тот же дизайн 2 на 2; полная абляция у 631 из 684 пригодных для оценки (92%).

2012 · Лечение · Рак щитовидной железы

EXAM и EXAMINER: кабозантиниб при медуллярном раке щитовидной железы

В EXAM 330 человек с медуллярным раком щитовидной железы, который прогрессировал, получали кабозантиниб или плацебо: на кабозантинибе до прогрессирования проходило около 11 месяцев, на плацебо — 4 месяца. Итоговый анализ выживаемости значимо не различался. Более позднее исследование не показало, что таблетка в меньшей дозе соответствует капсуле по выживаемости без прогрессирования.

EXAM, III фаза, двойное слепое: 330 пациентов с рентгенологическим прогрессированием метастатического МРЩЖ рандомизированы 2:1 на кабозантиниб 140 мг/сут или плацебо. Медиана ВБП 11,2 против 4,0 мес., ОР 0,28 (95% ДИ 0,19–0,40), p < 0,001; ЧОО 28% против 0%. Итоговая ОВ: 26,6 против 21,1 мес., ОР 0,85 (0,64–1,12), p = 0,24. EXAMINER, IV фаза (247 пациентов; таблетка 60 мг против капсулы 140 мг): медиана ВБП 11,0 против 13,9 мес., ОР 1,24 (0,90–1,70); не меньшая эффективность не подтверждена.

2013 · Лечение · Острый миелоидный лейкоз (включая острый промиелоцитарный лейкоз)

APL0406: ATRA плюс мышьяка триоксид против ATRA плюс химиотерапия

В исследовании 276 взрослых с впервые диагностированным острым промиелоцитарным лейкозом более низкого риска ретиноевую кислоту с мышьяка триоксидом сравнили с ретиноевой кислотой с химиотерапией. Примерно через четыре года около 97 из 100 пациентов в группе мышьяка были без событий (рецидив, смерть), против около 80 из 100 в группе химиотерапии. ЕС одобрил комбинацию в 2016 г., США — в 2018 г.

APL0406: открытое исследование III фазы на не меньшую эффективность у взрослых 18–71 года с ОПЛ низкого или промежуточного риска (лейкоциты ≤10 × 10^9 на литр); ATRA плюс мышьяка триоксид против ATRA плюс химиотерапия на основе идарубицина. Первичный отчет: 2-летняя БСВ 97% против 86% (P < 0,001 для не меньшей эффективности, P = 0,02 для превосходства). Заключительный анализ, 276 рандомизированных, медиана наблюдения 40,6 месяца: 50-месячная БСВ 97,3% против 80%, кумулятивная частота рецидивов 1,9% против 13,9%, ОВ 99,2% против 92,6%.

2013 · Пересмотр · Рак анального канала

ACT II: цисплатин и поддерживающая химиотерапия не дали пользы

ACT II, которое авторы называют крупнейшим на сегодня исследованием рака анального канала, задало два вопроса в группе из 940 человек: лучше ли цисплатин митомицина вместе с фторурацилом и лучевой терапией и помогает ли дальнейшая химиотерапия после нее? Около девяти из десяти человек имели полный ответ через 26 недель с любым препаратом, а поддерживающая терапия не улучшила выживаемость без прогрессирования.

ACT II (III фаза, открытое, факториальный дизайн 2 × 2, N=940): фторурацил и 50,4 Гр с митомицином или цисплатином, в каждой группе с двумя курсами поддерживающей терапии или без них. Полный ответ через 26 недель 90,5% против 89,6% (разница -0,9%, 95% ДИ от -4,9 до 3,1; p=0,64); токсические эффекты 3–4-й степени 71% против 72%. 3-летняя ВБП 74% с поддерживающей терапией и 73% без нее (ОР 0,95; 0,75–1,21; p=0,70). Медиана наблюдения 5,1 года.

2013 · Выявление · Рак шейки матки

Тест на ВПЧ и цитология в скрининге: наблюдение РКИ и FDA, 2014

В четырех европейских исследованиях женщин случайным образом распределяли на скрининг рака шейки матки с тестированием на ВПЧ или с цитологией (мазки по Папаниколау). В объединенном наблюдении в группах тестирования на ВПЧ было меньше инвазивных раков, главным образом после первых двух с половиной лет. В апреле 2014 г. FDA США одобрило тест для скрининга первой линии у женщин от 25 лет.

Объединенное наблюдение четырех РКИ (Swedescreen, POBASCAM, ARTISTIC, NTCC; 176 464 женщины 20–64 лет; медиана наблюдения 6,5 года; 107 инвазивных карцином). Отношение частот инвазивного рака шейки матки при скрининге на основе ВПЧ против цитологии: 0,60 (95% ДИ 0,40–0,89); 0,79 (0,46–1,36) в первые 2,5 года, 0,45 (0,25–0,81) позже; 0,30 (0,15–0,60) после отрицательного исходного теста. В апреле 2014 г. FDA одобрило cobas HPV Test для скрининга первой линии с 25 лет.

2013 · Лечение · Острый лимфобластный лейкоз у детей (ОЛЛ)

CAR-T-клетки против CD19 вызывают ремиссии у детей с рецидивом ОЛЛ

В 2013 г. врачи сообщили о двух детях с рецидивом лейкоза, которым ввели их собственные Т-клетки, модифицированные для распознавания CD19 на лейкозных клетках. У обоих наступила ремиссия. Один оставался в ремиссии не менее 11 месяцев; у другого примерно через два месяца лейкоз вернулся без CD19. В сообщении 2014 г. о 30 пациентах ремиссия отмечена у девяти из десяти.

Grupp 2013: двое детей с рецидивирующим и рефрактерным пре-В-клеточным ОЛЛ получили CAR-T-клетки CTL019; у обоих наступила полная ремиссия, у одного продолжавшаяся к 11 месяцам, тогда как у другого примерно через 2 месяца развился рецидив с CD19-негативными бластами. Maude 2014 (30 детей и взрослых): полная ремиссия у 27 из 30 (90%); 6-месячная БСВ 67% (95% ДИ 51–88), ОВ 78% (95% ДИ 65–95); тяжелый синдром высвобождения цитокинов у 27%.

2013 · Деэскалация · Острый лимфобластный лейкоз у детей (ОЛЛ)

Сокращение лечения по МОБ при ОЛЛ низкого риска (UKALL 2003)

В британском исследовании UKALL 2003 детям и молодым взрослым, у которых лейкоз быстро очистился, рандомизированно назначали один или два курса отсроченной интенсификации химиотерапии. Пятилетняя бессобытийная выживаемость составила 94,4 из 100 при одном курсе и 95,5 из 100 при двух; различие не было статистически значимым.

UKALL 2003 (Великобритания и Ирландия), возраст 1–25 лет: зарегистрированы 3207; 521 пациент с низким риском по МОБ рандомизирован на одну (260) или две (261) отсроченные интенсификации; медиана наблюдения 57 месяцев. 5-летняя БСВ 94,4% (95% ДИ 91,1–97,7) против 95,5% (92,8–98,2); отношение шансов 1,00 (0,43–2,31), P = 0,99. Актуарный рецидив 5,6% против 2,4% (P = 0,23). Смерти, связанные с лечением: 3 при двух курсах (1,2%), ни одной при одном (P = 0,08).

2013 · Понимание · Острый лимфобластный лейкоз у детей (ОЛЛ)

Острый лимфобластный лейкоз у детей с синдромом Дауна

У детей с синдромом Дауна выше риск В-клеточного ОЛЛ. Два крупных анализа — международный и Children's Oncology Group — показали, что у них чаще бывают рецидивы и чаще наступает смерть от осложнений лечения, чем у других детей, поэтому выживаемость ниже. Оба призвали к менее токсичному лечению или лучшей сопроводительной терапии.

Ponte di Legno (653 пациента с DS-ОЛЛ, 16 исследований, 1995–2004) в сравнении с референсными когортами без синдрома Дауна: 8-летняя БСВ 64% против 81%, ОВ 74% против 89%, кумулятивная частота рецидива 26% против 15%, 2-летняя смертность, связанная с лечением (TRM), 7% против 2,0%. COG (743 с синдромом Дауна против 20 067 без него, возраст 1–30, четыре исследования В-ОЛЛ): 5-летняя БСВ 79,2% против 87,5%, ОВ 86,8% против 93,6%; смерть в ремиссии 4,9% против 1,7%.

2013 · Лечение · Хронический лимфолейкоз

Ибрутиниб: ингибирование BTK при рецидивирующем ХЛЛ, одобрен в 2014 г.

Ибрутиниб — пероральный препарат, принимаемый раз в сутки, который блокирует BTK, белок, от которого зависят клетки ХЛЛ. В 2013 г. исследование с участием 85 человек с рецидивирующим заболеванием выявило высокую частоту ответа. В 2014 г. рандомизированное исследование показало более длительное отсутствие прогрессирования, чем на антительном препарате, и регулятор США одобрил ибрутиниб при рецидивирующем ХЛЛ.

Фаза 1b–2 (n = 85, одна группа): ЧОО 71% при 420 мг и при 840 мг; расчетная 26-месячная ВБП 75%, ОВ 83%. RESONATE (III фаза, n = 391, ибрутиниб против офатумумаба, рецидивирующий/рефрактерный ХЛЛ/ЛМЛ): медиана наблюдения 9,4 мес.; ОР для ВБП 0,22 (p < 0,001), медиана 8,1 мес. при офатумумабе, при ибрутинибе не достигнута; ОР для ОВ 0,43 (p = 0,005); ЧОО 42,6% против 4,1%. Ускоренное одобрение FDA 12 февраля 2014 г.; требования ускоренного одобрения выполнены 28 июля 2014 г.

2013 · Лечение · Хронический лимфолейкоз

CLL11: анти-CD20 антитело с хлорамбуцилом при коморбидности

У людей с нелеченым ХЛЛ и сопутствующими заболеваниями добавление антитела к таблетированной химиотерапии хлорамбуцилом задерживало прогрессирование. В трехгрупповом исследовании 781 человека медиана времени без прогрессирования составила около 27 мес. с обинутузумабом, 16 мес. с ритуксимабом и 11 мес. при одном хлорамбуциле.

CLL11 (NCT01010061): трехгрупповое открытое исследование III фазы, 781 рандомизированный, нелеченый ХЛЛ с CIRS >6 или клиренсом креатинина 30–69 мл/мин; первичная конечная точка — ВБП по оценке исследователя. Медиана ВБП 26,7 мес. при обинутузумабе с хлорамбуцилом, 16,3 при ритуксимабе с хлорамбуцилом, 11,1 при хлорамбуциле; ОР 0,18 (95% ДИ 0,13–0,24) и 0,44 (0,34–0,57). Обинутузумаб против ритуксимаба: ОР 0,39 (0,31–0,49). ОВ против хлорамбуцила: ОР 0,41 (0,23–0,74). Одобрение FDA 1 ноября 2013 г.

2013 · Пересмотр · Хронический миелоидный лейкоз

Маркетинг понатиниба приостановлен из-за артериальных окклюзий

В октябре 2013 г. производитель понатиниба добровольно приостановил его маркетинг в США после сообщений и данных исследований, указывавших на более серьезные закупорки сосудов. 20 декабря 2013 г. регулятор США одобрил новые предупреждения и программу управления рисками и заявил, что приостановка перестанет быть оправданной, когда эта программа будет полностью работать.

Письмо FDA от 20 декабря 2013 г. (S-007 и S-008) отмечает добровольную приостановку маркетинга спонсором с 31 октября 2013 г. после сообщений в постмаркетинговом периоде и данных последующего наблюдения в исследованиях, показавших повышенную частоту серьезных сосудистых окклюзионных событий, одобряет пересмотренную инструкцию и REMS и требует постмаркетинговых исследований. В PACE серьезные артериальные тромботические события отмечены у 9% пациентов (3% связаны с лечением); при итоговом анализе кумулятивные артериальные окклюзионные события в хронической фазе составили 31%.

2013 · Понимание · Рак эндометрия

TCGA: четыре молекулярные группы карциномы эндометрия

В 2013 г. исследователи изучили гены 373 случаев рака эндометрия и разделили их на четыре группы по изменениям ДНК. Серозные опухоли оказались похожи на некоторые виды рака яичников и молочной железы. Авторы предположили, что это может изменить выбор женщин с агрессивными опухолями, которым назначают дальнейшее лечение после операции.

Комплексное геномное, транскриптомное и протеомное исследование 373 карцином эндометрия. Четыре категории: POLE-ультрамутированные, гипермутированные с микросателлитной нестабильностью, с низким числом копий и с высоким числом копий. Серозные опухоли матки и около 25% эндометриоидных опухолей высокой степени злокачественности имели выраженные изменения числа копий, мало изменений метилирования и частые мутации TP53. Авторы сообщили, что геномные признаки позволяют провести реклассификацию, которая может повлиять на адъювантное лечение женщин с агрессивными опухолями.

2013 · Лечение · Рак желудка и пищеводно-желудочного перехода

REGARD и RAINBOW: рамуцирумаб после первой линии терапии

В 2013 и 2014 годах в двух плацебо-контролируемых исследованиях проверили рамуцирумаб, антитело, блокирующее рецептор роста кровеносных сосудов, при распространенном раке желудка или пищеводно-желудочного перехода, прогрессировавшем на химиотерапии первой линии. В монотерапии он умеренно увеличил медиану выживаемости с 3,8 до 5,2 месяца; с паклитакселом добавил около двух месяцев — с 7,4 до 9,6 месяца.

REGARD (355 пациентов, 2:1, наилучшая поддерживающая терапия с рамуцирумабом 8 мг/кг или плацебо): медиана ОВ 5,2 против 3,8 мес., ОР 0,776 (95% ДИ 0,603–0,998), p = 0,047. RAINBOW (665 пациентов, 1:1, паклитаксел с рамуцирумабом или плацебо): медиана ОВ 9,6 против 7,4 мес., ОР 0,807 (0,678–0,962), p = 0,017. Артериальная гипертензия при рамуцирумабе встречалась чаще в обоих исследованиях.

2013 · Пересмотр · Глиобластома

Темозоломид по уплотненной схеме не улучшил выживаемость (RTOG 0525)

В 2013 году в исследовании 833 человек с впервые диагностированной глиобластомой сравнили стандартный темозоломид с уплотненной схемой после химиолучевой терапии. Медиана выживаемости составила около 17 месяцев при стандартной схеме и 15 при уплотненной, различие не значимо. Тяжелые побочные эффекты при уплотненной схеме встречались чаще.

RTOG 0525 (рандомизировано 833 из 1 173 зарегистрированных): стандартный против уплотненного темозоломида, медиана ОВ 16,6 против 14,9 мес. (ОР 1,03; p=0,63); медиана ВБП 5,5 против 6,7 мес. (ОР 0,87; p=0,06). Эффект лечения не зависел от статуса метилирования MGMT. В обеих группах метилирование MGMT было связано с лучшей ОВ (21,2 против 14 мес.; ОР 1,74 как напечатано, между группами по метилированию; p<0,001). Токсичность 3-й степени и выше 34% против 53% (p<0,001).

2013 · Пересмотр · Неходжкинские лимфомы (диффузная В-крупноклеточная и фолликулярная лимфомы)

R-CHOP-14 не лучше R-CHOP-21 (два РКИ, 2013)

Два крупных рандомизированных исследования проверяли, помогает ли введение R-CHOP каждые две недели вместо каждых трех. Исследование у 602 человек в возрасте от 60 до 80 лет и британское исследование у 1 080 взрослых не выявили выигрыша в выживаемости от двухнедельной схемы. В британском исследовании 2-летняя выживаемость составила 83 из 100 против 81 из 100.

Два отдельных рандомизированных исследования III фазы, не объединялись. LNH03-6B (602 пациента 60–80 лет, aaIPI 1 и выше): 3-летняя БСВ 56% (R-CHOP-14) против 60% (R-CHOP-21), ОР 1,04 (95% ДИ 0,82–1,31; p = 0,7614); трансфузии эритроцитов 47% против 31%. Британское исследование (1 080 взрослых): 2-летняя ОВ 82,7% против 80,8%, ОР 0,90 (0,70–1,15; p = 0,3763); 2-летняя ВБП 75,4% против 74,8% (ОР 0,94; 0,76–1,17).

2013 · Лечение · Неходжкинские лимфомы (диффузная В-крупноклеточная и фолликулярная лимфомы)

StiL: бендамустин-ритуксимаб и R-CHOP в первой линии, индолентные/МКЛ

В немецком исследовании людей с впервые выявленной распространенной индолентной или мантийноклеточной лимфомой медиана выживаемости без прогрессирования составила около 70 месяцев при бендамустине с ритуксимабом против около 31 месяца при R-CHOP, при меньшей потере волос, повреждении нервов и снижении показателей крови. В исследование включили несколько типов лимфомы.

Открытое исследование фазы 3 не меньшей эффективности (n=549), нелеченая индолентная или мантийноклеточная лимфома III или IV стадии, бендамустин-ритуксимаб против R-CHOP; анализ по протоколу, медиана наблюдения 45 мес. Медиана ВБП 69,5 против 31,2 мес. (ОР 0,58; 95% ДИ 0,44–0,74; p < 0,0001). Периферическая нейропатия 7% против 29%. BRIGHT (n=447): 5-летняя ВБП 65,5% против 55,8% (ОР 0,61; 95% ДИ 0,45–0,85).

2013 · Лечение · Множественная миелома

Лечение тлеющей миеломы: от леналидомида до даратумумаба

Тлеющая миелома — ранняя стадия без симптомов, обычно ведется наблюдением. В трех рандомизированных исследованиях раннее лечение сравнили с наблюдением: лечение на основе леналидомида (отчеты 2013 и 2019 гг.) и даратумумаб (2024 г.). В каждом сообщили о более длительном времени до прогрессирования болезни при лечении. В ноябре 2025 г. американский регулятор одобрил даратумумаб для взрослых с тлеющей миеломой высокого риска.

Три рандомизированных исследования, каждое представлено отдельно. QuiRedex (n = 119; леналидомид с дексаметазоном против наблюдения): ОР по ВДП 0,18 (95% ДИ 0,09–0,32). E3A06 (n = 182; леналидомид против наблюдения): ОР по ВБП 0,28 (0,12–0,62). AQUILA (n = 390; подкожный даратумумаб против активного мониторинга): ОР по ВБП 0,49 (0,36–0,67), 5-летняя ВБП 63,1% против 40,8%, ОР по ОВ 0,52 (0,27–0,98). FDA одобрило монотерапию даратумумабом при тлеющей миеломе высокого риска 6 ноября 2025 г.

2013 · Лечение · Рак поджелудочной железы

MPACT: nab-паклитаксел с гемцитабином увеличивает выживаемость

У 861 человека с распространившимся раком поджелудочной железы добавление nab-паклитаксела к гемцитабину увеличило медиану выживаемости примерно с 6,7 до 8,5 месяца. Нейропатия и снижение показателей крови встречались чаще. Американский регулятор одобрил комбинацию в сентябре 2013 г.

MPACT, фаза 3: 861 пациент с метастатическим раком поджелудочной железы, KPS 70 и выше; nab-паклитаксел с гемцитабином против гемцитабина. Медиана ОВ 8,5 против 6,7 мес., ОР 0,72 (95% ДИ 0,62–0,83; P < 0,001); 1-летняя выживаемость 35% против 22%. ВБП 5,5 против 3,7 мес. (ОР 0,69). Нейропатия 3-й степени и выше 17% против 1%. Апостериорное обновление: медиана ОВ 8,7 против 6,6 мес.

2013 · Лечение · Рак предстательной железы

Радий-223 и выживаемость при КРРПЖ с метастазами в кости (ALSYMPCA)

Радий-223 — радиоактивный препарат, испускающий альфа-частицы и нацеленный на метастазы в кости. В ALSYMPCA мужчины с кастрационно-резистентным раком предстательной железы и метастазами в кости, получавшие его, жили дольше, чем получавшие плацебо: около 15 месяцев против 11 месяцев в обновленном анализе, при низкой частоте угнетения костного мозга.

Двойное слепое исследование III фазы (N=921) при кастрационно-резистентном раке предстательной железы с метастазами в кости: радий-223 (50 кБк/кг, шесть инъекций каждые 4 недели) против плацебо, 2:1, плюс наилучшая стандартная терапия. Первичная конечная точка — ОВ. Промежуточный анализ (809 пациентов): медиана 14,0 против 11,2 месяца, ОР 0,70 (95% ДИ 0,55–0,88; P=0,002). Обновленный анализ (528 смертей, до кроссовера): 14,9 против 11,3 месяца, ОР 0,70 (0,58–0,83; P<0,001).

2013 · Лечение · Рак щитовидной железы

DECISION: сорафениб при радиойодрефрактерном раке щитовидной железы

У людей, чей рак щитовидной железы перестал отвечать на радиоактивный йод и рос, сорафениб сравнивали с плацебо. Медиана времени до роста опухоли составила около 11 месяцев на сорафенибе и около 6 на плацебо. Частыми были кожные реакции на кистях и стопах, диарея и выпадение волос. FDA одобрило препарат в ноябре 2013 г., до выхода отчета об исследовании.

DECISION (n=417), двойное слепое исследование III фазы: сорафениб 400 мг дважды в сутки (n=207) против плацебо (n=210) при радиойодрефрактерном местнораспространенном или метастатическом ДРЩЖ с прогрессированием в течение 14 мес. Медиана ВБП по данным центральной независимой оценки 10,8 против 5,8 мес. (ОР 0,59; 95% ДИ 0,45–0,76; p < 0,0001), согласованно во всех заранее заданных подгруппах. Кожная реакция кистей и стоп 76,3%, диарея 68,6%, алопеция 67,1% на сорафенибе.

2014 · Лечение · Рак шейки матки

GOG-240: бевацизумаб в дополнение к химиотерапии (FDA, 2014)

У 452 человек с распространившимся, персистирующим или рецидивирующим раком шейки матки добавление антитела бевацизумаба к химиотерапии было связано с медианой выживаемости около 17 месяцев вместо примерно 13. При бевацизумабе чаще отмечались повышение артериального давления, тромбозы и патологические каналы между органами (свищи).

Исследование фазы 3, открытое, факторный дизайн (N=452): химиотерапия (цисплатин или топотекан, плюс паклитаксел) с бевацизумабом или без него. Объединенные режимы, второй промежуточный анализ: медиана ОВ 17,0 против 13,3 мес. (ОР 0,71; 98% ДИ 0,54–0,95). Итоговый анализ: 16,8 против 13,3 мес. (ОР 0,77; 95% ДИ 0,62–0,95). Топотекан с паклитакселом против цисплатина с паклитакселом: медиана ОВ 13,8 против 16,3 мес. (ОР 1,12). Итоговый анализ, свищ 3-й степени 6% против <1%.

2014 · Лечение · Рак ободочной кишки

ASPECCT: панитумумаб и цетуксимаб, рефрактерный mCRC KRAS дикого типа

ASPECCT сравнил два антитела к EGFR, панитумумаб и цетуксимаб, у людей с раком кишечника, прогрессировавшим на фоне химиотерапии, без мутации KRAS в экзоне 2. Медиана выживаемости в обеих группах составила около десяти месяцев, панитумумаб соответствовал критерию не меньшей эффективности. В письме FDA о дополнении 2014 г. исследование (по номеру спонсора) названо среди использованных для подтверждения клинической пользы панитумумаба.

ASPECCT: рандомизированы 1010 пациентов (1:1), лечение получили 999 (панитумумаб 499, цетуксимаб 500); mCRC с KRAS экзона 2 дикого типа, рефрактерный к химиотерапии. Первичная цель по ОВ, не меньшая эффективность, достигнута: медиана 10,4 против 10,0 мес., ОР 0,97 (95% ДИ 0,84–1,11), Z=-3,19, p=0,0007; панитумумаб сохранил 105,7% эффекта цетуксимаба. Итоговый анализ: ОВ 10,2 против 9,9 мес., ОР 0,94 (0,82–1,07); ВБП 4,2 против 4,4 мес., ОР 0,98 (0,87–1,12).

2014 · Выявление · Рак ободочной кишки

Мультитаргетные тесты ДНК и РНК кала для скрининга (FDA, 2014–2024)

Анализы кала на измененную ДНК или РНК и кровь сравнили с колоноскопией и с установленным анализом кала на кровь (FIT) у тысяч взрослых. Они выявляли больше раков и предраковых изменений, чем FIT, но и чаще давали ложные тревоги. FDA США одобрило все три изученных теста: Cologuard (2014), ColoSense и Cologuard Plus (2024).

Парные исследования диагностической точности в сравнении с колоноскопией, в каждом с FIT как препаратом сравнения; ни одно не имеет исхода по заболеваемости или смертности. DeeP-C (9 989 подлежащих оценке): чувствительность в отношении колоректального рака 92,3% против 73,8% для FIT (p=0,002); специфичность в отношении распространенной неоплазии 86,6% против 94,9%. BLUE-C (20 176): 93,9% (95% ДИ 87,1–97,7) против 67,3%; специфичность 90,6% против 94,8%. CRC-PREVENT (8 920): 94,4% против 77,8%. Одобрения FDA: Cologuard 2014, ColoSense и Cologuard Plus 2024.

2014 · Пересмотр · Глиобластома

Бевацизумаб к химиолучевой терапии не улучшает выживаемость

В 2014 году в двух крупных рандомизированных исследованиях бевацизумаб добавили к лучевой терапии и темозоломиду при впервые диагностированной глиобластоме. У получавших бевацизумаб опухоль дольше не прогрессировала, но общая выживаемость значимо не различалась, а тяжелые побочные эффекты встречались чаще.

AVAglio (458 бевацизумаб, 463 плацебо): медиана ВБП 10,6 против 6,2 мес., стратифицированное ОР 0,64 (95% ДИ от 0,55 до 0,74); стратифицированное ОР для ОВ 0,88 (95% ДИ от 0,76 до 1,02; p=0,10); нежелательные явления 3-й степени и выше 66,8% против 51,3%. RTOG 0825 (рандомизировано n=637): медиана ОВ 15,7 против 16,1 мес. (ОР 1,13); ВБП 10,7 против 7,3 мес. (ОР 0,79), ниже заранее заданной цели.

2014 · Пересмотр · Глиобластома

Еще три дополнительных препарата не оправдали себя в РКИ III фазы

В трех рандомизированных исследованиях III фазы к лучевой терапии и темозоломиду при впервые диагностированной глиобластоме добавляли новый препарат: силенгитид (отчет 2014 года), вакцину риндопепимут (2017) и маризомиб (2024). Ни один не улучшил общую выживаемость, а авторы силенгитида заявили, что его разработка продолжаться не будет.

CENTRIC (MGMT-метилированные, n=545): медиана ОВ 26,3 против 26,3 мес., ОР 1,02 (95% ДИ от 0,81 до 1,29; p=0,86). ACT IV (с экспрессией EGFRvIII; включено 745; группа с минимальной остаточной болезнью): медиана ОВ 20,1 против 20,0 мес., ОР 1,01 (95% ДИ от 0,79 до 1,30); остановлено из-за бесперспективности на промежуточном анализе. EORTC 1709 маризомиб (n=749): медиана ОВ 17 мес. при стандартном лечении против 16,5 при маризомибе, ОР 1,04 (p=0,64); больше нежелательных явлений 3-й или 4-й степени при маризомибе.

2014 · Лечение · Лимфома Ходжкина

Блокада PD-1 при рецидивирующей лимфоме Ходжкина

У многократно леченных людей с вернувшейся лимфомой Ходжкина антитела, блокирующие иммунную контрольную точку PD-1, уменьшали опухоль примерно у двух из трех в более крупных исследованиях и у 87 из 100 в первом небольшом исследовании с 23 участниками. Это были исследования с одной группой, без группы сравнения.

Исследования с одной группой при рецидивирующей или рефрактерной классической лимфоме Ходжкина. Первый отчет по ниволумабу (n=23): ЧОО 87%. CheckMate 205 (n=243, медиана наблюдения 18 месяцев): ЧОО 69% (95% ДИ от 63 до 75), медиана длительности ответа 16,6 месяца, медиана ВБП 14,7 месяца. KEYNOTE-087, пембролизумаб (n=210): ЧОО 69,0% (95% ДИ от 62,3 до 75,2), полный ответ 22,4%. Ускоренные одобрения FDA: ниволумаб 17 мая 2016 г., пембролизумаб 14 марта 2017 г.

2014 · Деэскалация · Лимфома Ходжкина

EORTC H10: проверка отказа от лучевой терапии под контролем ПЭТ

В EORTC H10 людям с ранней стадией лимфомы Ходжкина выполняли ПЭТ после двух циклов ABVD. Плановый промежуточный анализ выявил больше ранних прогрессирований при отказе от лучевой терапии после отрицательного сканирования, и комитет по мониторингу рекомендовал прекратить рандомизацию на отказ. Окончательный отчет не смог показать, что одна ABVD не хуже.

EORTC/LYSA/FIL H10. Промежуточный анализ (Raemaekers 2014, проанализированы 1 137): ранняя ПЭТ отрицательна у 85,8% (благоприятная группа) и 74,8% (неблагоприятная); события, стандарт против эксперимента: благоприятная 1 против 9, неблагоприятная 7 против 16; комитет рекомендовал прекратить рандомизацию. Окончательный анализ (André 2017, рандомизированы 1950): 5-летняя ВБП при ранней отрицательной ПЭТ, ABVD + INRT против одной ABVD, 99,0% против 87,1% (благоприятная; ОР 15,8) и 92,1% против 89,6% (неблагоприятная; ОР 1,45); не меньшая эффективность не показана.

2014 · Лечение · Рак легкого

ROS1-положительный НМРЛ: от кризотиниба до талетректиниба

Перестройки ROS1 определяют небольшую группу раков легкого. В 2014 году кризотиниб уменьшил опухоли примерно у семи из десяти из 50 человек в одногрупповой когорте. Затем последовали энтректиниб, репотректиниб и талетректиниб; в одногрупповых исследованиях у не получавших ранее ингибитор ROS1 частота ответа составляла примерно от трех четвертей до девяти из десяти.

Одногрупповые когорты при ROS1-положительном НМРЛ. Кризотиниб (n=50): ЧОО 72% (95% ДИ 58–84), медиана ВБП 19,2 мес. Интегрированный анализ энтректиниба (n=53): ЧОО 77% (64–88), медиана длительности ответа 24,6 мес. Репотректиниб, без предшествующего ИТК ROS1 (n=71): ЧОО 79% (68–88), медиана ВБП 35,7 мес.; один предшествующий ИТК (n=56): ЧОО 38%, ВБП 9,0 мес. Талетректиниб, объединенные данные, не получавшие ИТК (n=160): ЧОО 88,8%, медиана ВБП 45,6 мес.

2014 · Лечение · Меланома

Дабрафениб с траметинибом: COMBI-d и COMBI-v (2014)

В двух крупных исследованиях к ингибитору BRAF добавили ингибитор MEK траметиниб при меланоме с мутацией BRAF. Комбинация отсрочила прогрессирование по сравнению с одним дабрафенибом и была связана с более длительной выживаемостью, чем дабрафениб в монотерапии или вемурафениб. FDA одобрило комбинацию в январе 2014 г., до публикации любого из исследований в журнале.

COMBI-d (n=423, без предшествующего лечения, BRAF V600E/K): дабрафениб с траметинибом против дабрафениба с плацебо, медиана ВБП 9,3 против 8,8 месяца (ОР 0,75; 95% ДИ от 0,57 до 0,99); ОВ в отчете Lancet 25,1 против 18,7 месяца (ОР 0,71; 95% ДИ от 0,55 до 0,92). COMBI-v (n=704): против вемурафениба, 12-месячная ОВ 72% против 65% (ОР 0,69; 95% ДИ от 0,53 до 0,89; p = 0,005). Объединенная пятилетняя ОВ 34%.

2014 · Лечение · Меланома

Ниволумаб в монотерапии: CheckMate 066 и CheckMate 037 (2014–2015)

В двух исследованиях ниволумаб сравнивали с химиотерапией. При нелеченой меланоме без мутации BRAF люди, получавшие ниволумаб, чаще были живы через год и чаще отвечали на лечение, чем получавшие дакарбазин. После ипилимумаба ниволумаб давал больше ответов, чем химиотерапия, при промежуточном анализе. Две группы относятся к разным популяциям.

CheckMate 066 (n=418, без предшествующего лечения, BRAF дикого типа): ниволумаб против дакарбазина, 1-летняя ОВ 72,9% против 42,1% (ОР 0,42; 99,79% ДИ от 0,25 до 0,73); медиана ВБП 5,1 против 2,2 месяца (ОР 0,43); ответ 40,0% против 13,9%. CheckMate 037 (n=405, после ипилимумаба): ответ 31,7% против 10,6% при первом промежуточном анализе.

2014 · Лечение · Множественная миелома

FIRST и SWOG S0777: первая линия на основе леналидомида

В двух исследованиях при впервые выявленной миеломе без немедленной трансплантации проверили лечение на основе леналидомида. В FIRST непрерывный леналидомид с дексаметазоном дал более длительную выживаемость без прогрессирования, чем мелфалан, преднизон и талидомид. В SWOG S0777 добавление бортезомиба к леналидомиду и дексаметазону дало более длительную выживаемость без прогрессирования и общую. У каждого исследования свое сравнение.

FIRST (n=1623): непрерывный леналидомид с дексаметазоном против MPT, медиана ВБП 25,5 против 21,2 мес. (ОР 0,72; p<0,001); финальный анализ, медиана ОВ 59,1 против 49,1 мес. (ОР 0,78; 95% ДИ 0,67–0,92). SWOG S0777 (n=525): VRd против Rd, медиана ВБП 43 против 30 мес. (ОР 0,712; 96% ДИ 0,56–0,906), медиана ОВ 75 против 64 мес. (ОР 0,709; 95% ДИ 0,524–0,959).

2014 · Понимание · Множественная миелома

Критерии IMWG 2014: биомаркеры дополнили CRAB в определении миеломы

В 2014 г. международная группа экспертов изменила определение миеломы. Помимо поражения органов, три лабораторных или визуализационных маркера теперь позволяли выделять людей с очень высокой вероятностью развития такого поражения, чтобы называть их миеломой и предлагать лечение раньше. Некоторых людей, ранее относимых к тлеющей миеломе, переклассифицировали.

Консенсус IMWG (Rajkumar 2014) добавил валидированные биомаркеры к признакам CRAB (гиперкальциемия, почечная недостаточность, анемия, поражения костей) в определении миеломы для пациентов, которых иначе относили бы к тлеющей миеломе. Метаанализ 2023 г. (Ludwig) описывает их как ≥60% плазматических клеток костного мозга, отношение свободных легких цепей ≥100 и >1 очаговое поражение ≥5 мм по МРТ. Данных исследований в консенсусе не приводится.

2014 · Лечение · Рак прямой кишки

Адъювантная химиотерапия после предоперационной ЛТ или ХЛТ

Исследования проверяли, помогает ли химиотерапия после операции людям, которым ранее проводили лучевую или химиолучевую терапию. В сравнении с наблюдением долгосрочное исследование и объединенный анализ четырех исследований не выявили явного выигрыша в выживаемости. В исследовании II фазы безрецидивная выживаемость была лучше при добавлении оксалиплатина к фторурацилу. Вопросы различаются, а данные неоднозначны.

EORTC 22921 (1011; первичная конечная точка — ОВ): адъювантный фторурацил/кальция фолинат против наблюдения, 10-летняя ОВ 51,8% против 48,4% (ОР 0,91; 95% ДИ 0,77–1,09). Chronicle (113, закрыто досрочно; первичная конечная точка — БРВ): 3-летняя БРВ 78% при XELOX против 71% при наблюдении (ОР 0,80; 0,38–1,69). Метаанализ данных отдельных пациентов (четыре исследования, 1196): ОР ОВ 0,97 (0,81–1,17). ADORE (II фаза, 321; группы наблюдения нет): 6-летняя БРВ 68,2% при FOLFOX против 56,8% при фторурациле/кальция фолинате (ОР 0,63; 0,43–0,93).

2014 · Лечение · Рак прямой кишки

Лапароскопическая и открытая хирургия рака прямой кишки: пять РКИ

Несколько исследований сравнили лапароскопическую (малоинвазивную) и открытую операцию при раке прямой кишки. В части из них наблюдали рецидив рака или выживаемость в течение трех лет; в двух оценивали качество удаленной ткани, и лапароскопическая операция не была показана как столь же хорошая, как открытая. Исследования различаются по дизайну и пациентам, поэтому их результаты нельзя сравнивать напрямую.

Рандомизированные исследования лапароскопической и открытой резекции прямой кишки использовали разные первичные конечные точки. COLOR II: 3-летний локорегионарный рецидив 5,0% в обеих группах. COREAN (после химиолучевой терапии): 3-летняя БРВ 79,2% при лапароскопии против 72,5% при открытой операции. LASRE (нижняя треть): 81,4% против 79,8%. ALaCaRT и ACOSOG Z6051 не установили не меньшую эффективность по патоморфологическому комбинированному показателю (успешная резекция 82% против 89%; 81,7% против 86,9%). Их объединенный анализ: 3-летний локорегионарный рецидив 5,4% при лапароскопии против 2,0% при открытой операции.

2014 · Лечение · Саркомы и гастроинтестинальные стромальные опухоли (ГИСО)

EORTC 62012: доксорубицин против доксорубицина с ифосфамидом

У 455 взрослых 18–60 лет с распространенной саркомой мягких тканей добавление ифосфамида к доксорубицину (по интенсифицированной схеме) значимо не увеличило общую выживаемость (медиана 14,3 против 12,8 месяца). Оно увеличило выживаемость без прогрессирования (7,4 против 4,6 месяца), и опухоли отвечали чаще (26% против 14%), с более выраженной гематологической токсичностью.

III фаза (EORTC 62012; N=455; возраст 18–60 лет, общее состояние по ВОЗ 0–1, высокая степень злокачественности): доксорубицин 75 мг/м2 (n=228) против интенсифицированного доксорубицина плюс ифосфамид 10 г/м2 с пегфилграстимом (n=227), до шести циклов. Медиана ОВ (первичная, ITT) 12,8 против 14,3 месяца (ОР 0,83; 95,5% ДИ 0,67–1,03; p = 0,076). Медиана ВБП 4,6 против 7,4 месяца (ОР 0,74; 95% ДИ 0,60–0,90; p = 0,003). Ответ 14% против 26%. Фебрильная нейтропения 13% против 46%.

2014 · Лечение · Герминогенные опухоли яичка

GETUG 13: по снижению маркеров выбирают dose-dense химиотерапию

После одного цикла BEP при несеминоме плохого прогноза пациентов, у которых опухолевые маркеры снижались слишком медленно, рандомизировали на продолжение BEP или переход на режим с уплотненным введением (dose-dense). Трехлетняя выживаемость без прогрессирования составила около 59 из 100 против 48 из 100; при медиане семь лет пятилетняя общая выживаемость была 71% против 61%, что не было статистически значимым.

GETUG 13, III фаза, 263 пациента с НСГО плохого прогноза по IGCCCG; после 1 цикла BEP 203 пациента с неблагоприятным снижением маркеров рандомизированы на BEP или химиотерапию dose-dense (паклитаксел–BEP–оксалиплатин, затем цисплатин–ифосфамид–блеомицин). 3-летняя ВБП 59% против 48% (ОР 0,66; 95% ДИ 0,44–1,00; p = 0,05). Обновление, медиана 7,1 года: 5-летняя ВБП 58,9% против 46,7% (ОР 0,65; 0,44–0,97; p = 0,036); ОВ 70,9% против 61,3% (ОР 0,74; 0,46–1,20; p = 0,22).

2014 · Понимание · Тимома и тимическая карцинома

IASLC/ITMIG: TNM при тимических опухолях (восьмое издание)

Официальной классификации стадий AJCC/UICC для опухолей вилочковой железы не было, когда международная группа, объединив записи из многих центров, предложила в 2014 г. систему TNM для восьмого издания. Она опирается на то, как далеко опухоль проросла в ближайшие структуры, а не на размер, и принята для восьмого издания. Более позднее предложение добавляет порог по размеру внутри категории T1.

Ретроспективная база IASLC/ITMIG: 10 808 пациентов из 105 центров. Предложены T1–T4 по уровню инвазии (размер не информативен), N1 — передние и N2 — глубокие узлы, M1a — плевральные или перикардиальные узлы и M1b — поражение паренхимы легкого или отдаленное; принято в восьмом издании. Проект девятого издания (11 347 пациентов, 9 147 с данными о выживаемости): T1a до 5 см, T1b более 5 см, инвазия легкого и диафрагмального нерва в T2; N и M без изменений.

2014 · Понимание · Тимома и тимическая карцинома

Мутация GTF2I при тимомах и геномный ландшафт тимических опухолей

В 2014 г. исследователи, секвенировавшие опухоли вилочковой железы, обнаружили одно конкретное изменение в гене GTF2I у большинства тимом типов A и AB — медленнее растущих — и редко при более агрессивных типах. В многоплатформенном исследовании 2018 г. опухоли разделили на четыре молекулярных подтипа. Обе работы описывают биологию; ни одна не проверяет лечение.

Petrini 2014: GTF2I c.74146970T>A у 119 из 270 тимических эпителиальных опухолей: 82% типа A, 74% типа AB, 3 из 36 тимических карцином. Десятилетняя выживаемость 96% при мутации против 70% при диком типе (лог-ранговый P < 0,001); в тимомах 96% против 88% (P = 0,057); в модели, объединяющей стадию, тип ВОЗ и статус GTF2I, независимой была только стадия. Radovich 2018 (TCGA, 117 опухолей): четыре молекулярных подтипа; GTF2I мутирован в 39% (проанализировано 100 пар).

2014 · Понимание · Рак щитовидной железы

Заболеваемость РЩЖ растет, смертность стабильна: гипердиагностика

С 1975 по 2009 г. частота новых случаев рака щитовидной железы в девяти регистровых районах США почти утроилась, почти полностью за счет папиллярных раков, тогда как смертность оставалась стабильной. Авторы отчета 2014 г. полагают, что это отражает выявление большего числа раков, а не рост числа заболевших.

Davies и Welch 2014 (JAMA Otolaryngol Head Neck Surg), SEER 9, взрослые, 1975–2009: заболеваемость от 4,9 до 14,3 на 100 000 (относительная частота 2,9; 95% ДИ 2,7–3,1); папиллярный рак от 3,4 до 12,5 (3,7; 3,4–4,0); женщины от 6,5 до 21,4, мужчины от 3,1 до 6,9; смертность стабильна около 0,5 на 100 000. Гипердиагностика — интерпретация авторами трендов регистров, а не вывод регистра. SEER Stat Facts: 13,7 на 100 000 (2019–2023).

2015 · Лечение · Рак молочной железы

Ингибиторы CDK4/6 в дополнение к эндокринной терапии первой линии

В 2015 г. регулятор США дал палбоциклибу с летрозолом ускоренное одобрение как начальной терапии распространенного гормонрецептор-положительного рака молочной железы. В исследованиях III фазы 2016 и 2017 гг. три ингибитора CDK4/6 проверили вместе с ингибитором ароматазы, и каждый замедлял прогрессирование; с палбоциклибом медиана выживаемости без прогрессирования составила 24,8 против 14,5 мес. При длительном наблюдении выявлено преимущество в выживаемости с рибоциклибом.

Исследования III фазы, первая линия, постменопауза, HR-положительное, HER2-отрицательное распространенное заболевание. PALOMA-2 (N = 666): медиана ВБП 24,8 против 14,5 мес., ОР 0,58 (0,46–0,72). MONALEESA-2 (N = 668): ОР для ВБП 0,56 (0,43–0,72); итоговая ОВ 63,9 против 51,4 мес., ОР 0,76 (0,63–0,93). MONARCH 3 (N = 493): ОР для ВБП 0,54 (0,41–0,72); итоговое ОР для ОВ 0,804 (0,637–1,015), не значимо.

2015 · Деэскалация · Рак молочной железы

PRIME II: отказ от лучевой терапии у пожилых женщин низкого риска

В PRIME II проверяли, можно ли пожилым женщинам с небольшим гормончувствительным раком молочной железы низкого риска, перенесшим органосохраняющую операцию и получавшим эндокринное лечение, обойтись без лучевой терапии. Без лучевой терапии местных рецидивов было больше. Через десять лет выживаемость была почти одинаковой, а отдаленное распространение не было более частым.

PRIME II (1326 женщин 65 лет и старше; гормонрецептор-положительный рак, без поражения узлов, T1–T2 до 3 см, края свободны; органосохраняющая операция плюс эндокринная терапия): облучение всей молочной железы против его отсутствия. 5-летняя частота ипсилатерального рецидива (IBTR) 1,3% против 4,1% (ОР 5,19; 95% ДИ 1,99–13,52). 10-летний местный рецидив 0,9% против 9,5% (ОР 10,4; 95% ДИ 4,1–26,1; p < 0,001); отдаленный рецидив как первое событие 3,0% против 1,6%; общая выживаемость 80,7% против 80,8%.

2015 · Лечение · Хронический лимфолейкоз

Венетоклакс: ингибирование BCL2 от I фазы до MURANO

Венетоклакс блокирует BCL2 — белок, помогающий клеткам лейкоза выживать. Исследование I фазы с участием людей, о котором сообщили в 2015 г., выявило ответ у большинства людей с рецидивирующим ХЛЛ. В исследовании MURANO после двух лет венетоклакса с шестью месяцами ритуксимаба через два года без прогрессирования оставались около 85% людей против около 36% при бендамустине с ритуксимабом.

I фаза (116 пациентов с рецидивирующим или рефрактерным ХЛЛ/ЛМЛ): ответ 79%, полная ремиссия 20%. Одногрупповая II фаза, ХЛЛ с del(17p) (107 пациентов): ответ 79,4% (95% ДИ 70,5–86,6). MURANO (389 рандомизированных): венетоклакс + ритуксимаб против бендамустина + ритуксимаба, ВБП через 24 мес. по оценке исследователя 84,9% против 36,3% (ОР 0,17; 95% ДИ 0,11–0,25; p < 0,001). Окончательный анализ: медиана ВБП 54,7 против 17,0 мес.; 7-летняя ОВ 69,6% против 51,0%.

2015 · Лечение · Хронический лимфолейкоз

Ибрутиниб в первой линии: RESONATE-2, A041202, E1912

Ибрутиниб как первое лечение ХЛЛ изучали в четырех рандомизированных исследованиях в сравнении с хлорамбуцилом, бендамустином с ритуксимабом и химиоиммунотерапией на основе флударабина. В каждом исследовании ибрутиниб задерживал прогрессирование дольше, чем собственный препарат сравнения. Регулятор США одобрил ибрутиниб в первой линии при ХЛЛ в 2016 г.

RESONATE-2 (n = 269, возраст 65 лет и старше): медиана ВБП не достигнута против 18,9 мес. при хлорамбуциле, ОР 0,16. A041202 (n = 547): 2-летняя ВБП 87% при ибрутинибе и 88% при ибрутинибе с ритуксимабом против 74% при BR (ОР 0,39 и 0,38). E1912 (n = 529, 70 лет и моложе): 3-летняя ВБП 89,4% против 72,9% при FCR, ОР 0,35. FLAIR (n = 771, промежуточный анализ): ОР для ВБП 0,44 против FCR. Разные контроли; данные не объединяются.

2015 · Понимание · Хронический миелоидный лейкоз

Продолжительность жизни при ХМЛ близка к показателю общей популяции

Два анализа эпохи ИТК показали, что выживаемость при ХМЛ приблизилась к выживаемости в общей популяции. В когорте MD Anderson из 483 участников исследований с ХМЛ в хронической фазе пятилетняя выживаемость составила около 95% от таковой в сопоставимой общей популяции. В Швеции для людей с диагнозом, установленным в 2013 г., прогнозировали потерю менее трех лет жизни.

Sasaki 2015: 483 пациента с впервые диагностированным ХМЛ-ХФ в шести последовательных исследованиях ИТК в одном учреждении (2000–2012): 5-летняя относительная выживаемость 94,7% (95% ДИ 92,1–97,4) по сравнению с сопоставимой общей популяцией. Bower 2016: Шведский регистр рака, 2 662 пациента с диагнозом в 1973–2013 гг.; модельная оценка лет жизни, потерянных из-за ХМЛ, для пациентов всех возрастов с диагнозом в 2013 г. <3. Разные дизайны; значения не объединяются.

2015 · Лечение · Рак ободочной кишки

Блокада PD-1 при колоректальном раке dMMR

Опухоли, не способные исправлять ошибки копирования ДНК, несут много мутаций. В небольшом исследовании 2015 г. пембролизумаб вызвал ответы при 4 из 10 таких видов рака кишечника и ни при одном из 18 без дефекта репарации. Позднейшие исследования ниволумаба с ипилимумабом и без него сообщили об ответах примерно у трети — более чем у половины ранее лечившихся, все без группы сравнения.

Нерандомизированные исследования II фазы. Le 2015 (n=41 по когортам): ЧОО по иммунным критериям 40% (4 из 10) при колоректальном раке dMMR против 0% (0 из 18) при pMMR. CheckMate 142, ранее леченные: ниволумаб ЧОО 31,1% (95% ДИ 20,8–42,9; n=74); ниволумаб с ипилимумабом 55% (45,2–63,8; n=119). Первая линия, ниволумаб с низкой дозой ипилимумаба: 69% (53–82; n=45). Ускоренные одобрения FDA 31 июля 2017 г. и 10 июля 2018 г.

2015 · Лечение · Рак ободочной кишки

Трифлуридин + типирацил (TAS-102): RECOURSE и SUNLIGHT

Трифлуридин + типирацил — пероральная химиотерапия в таблетках. В плацебо-контролируемом исследовании при рефрактерном метастатическом раке кишечника он увеличил выживаемость менее чем на два месяца. В более позднем исследовании в сходной ситуации добавление бевацизумаба увеличило выживаемость примерно на три месяца по сравнению с одними таблетками.

RECOURSE (двойное слепое исследование III фазы, n=800, 2:1): медиана ОВ 7,1 мес. при трифлуридине + типирациле против 5,3 при плацебо (ОР 0,68; 95% ДИ 0,58–0,81; p<0,001). SUNLIGHT (открытое исследование III фазы, по 246 в группе, не более двух предшествующих схем): трифлуридин + типирацил с бевацизумабом против трифлуридина + типирацила в монотерапии, медиана ОВ 10,8 против 7,5 мес. (ОР 0,61; 95% ДИ 0,49–0,77); медиана ВБП 5,6 против 2,4 мес. (ОР 0,44; 95% ДИ 0,36–0,54).

2015 · Понимание · Рак эндометрия

ProMisE и PORTEC-3: молекулярные классы при высоком риске

В 2015 г. исследователи показали, что четыре геномные группы рака эндометрия можно приблизительно воспроизвести тремя рутинными тестами на сохраненной ткани. Когда в 2020 г. тесты применили к ткани из PORTEC-3, исходы между группами сильно различались, а очевидная польза добавленной химиотерапии была яснее всего в одной группе — опухолях с аберрантным p53.

ProMisE (2015): суррогат классов TCGA на основе иммуногистохимии белков репарации неспаренных оснований, анализа мутаций POLE и иммуногистохимии p53; проверен в независимой когорте из 152 случаев и подтвержден в 319 дополнительных образцах (2017). Ткань PORTEC-3 (410 классифицированы): 5-летняя ВБР 48% (p53abn), 98% (POLEmut), 72% (MMRd), 74% (NSMP). 5-летняя ВБР в подгруппах, химиолучевая терапия против лучевой: p53abn 59% против 36% (p = 0,019); в других классах значимой разницы нет.

2015 · Понимание · Глиобластома

IDH, 1p/19q и TERT определяют группы диффузных глиом

Два исследования 2015 года показали, что несколько признаков ДНК — мутация IDH, потеря 1p/19q и мутация TERT — делят диффузные глиомы на группы, различающиеся по возрасту при диагнозе и исходу. Большинство глиом низкой степени злокачественности без мутации IDH напоминали глиобластому.

TCGA: 293 глиомы II и III степени у взрослых; три прогностических класса лучше описывались статусом IDH, 1p/19q и TP53, чем гистологией; IDH-мутантные с ко-делецией 1p/19q — наиболее благоприятные исходы; большинство глиом низкой степени злокачественности с IDH дикого типа напоминали первичную глиобластому. Eckel-Passow: 1087 глиом, оцененных по промотору TERT, IDH и 1p/19q: пять групп; среди 472 глиом IV степени у 74% только мутация TERT, у 7% только IDH; группы связаны с общей выживаемостью при II и III степени, но не при IV.

2015 · Лечение · Глиобластома

Терапия электрическими полями к поддерживающему темозоломиду (EF-14)

В 2015 году FDA одобрило устройство, создающее электрические поля через кожу головы (терапия электрическими полями, воздействующими на опухоль, TTFields), для впервые диагностированной глиобластомы. Открытое исследование EF-14, включавшее людей только после химиолучевой терапии, показало медиану общей выживаемости около 21 месяца с устройством и темозоломидом и 16 месяцев с одним темозоломидом. Место метода в лечении обсуждается.

EF-14 (рандомизировано 695 в соотношении 2:1 после химиолучевой терапии, открытое): TTFields с поддерживающим темозоломидом против одного темозоломида. Окончательный анализ (ITT): медиана ВБП 6,7 против 4,0 мес. (ОР 0,63; 95% ДИ 0,52–0,76; p<0,001); медиана ОВ 20,9 против 16,0 мес. (ОР 0,63; 0,53–0,76; p<0,001). Кожная токсичность под решетками: 52% против отсутствия. Рандомизация через медиану 3,8 месяца после диагноза.

2015 · Лечение · Рак головы и шеи

Профилактическая и лечебная диссекция шеи при раннем раке рта (Tata)

При раннем раке полости рта без признаков распространения на шею 500 пациентов вошли в заранее запланированный отчет, в котором сравнивали удаление лимфатических узлов шеи при первой операции с выжиданием и операцией на шее только при появлении рака в шее. Через три года выживаемость составила около 80% при ранней операции на шее и около 68% при выжидании.

Рандомизированное исследование Tata Memorial, латерализованный плоскоклеточный рак полости рта T1–T2; заранее запланированный отчет по первым 500 из 596 пациентов (245 с профилактической, 255 с лечебной лимфодиссекцией шеи), медиана наблюдения 39 месяцев. 3-летняя ОВ 80,0% (95% ДИ 74,1–85,8) против 67,5% (61,0–73,9); ОР смерти 0,64 (95% ДИ 0,45–0,92; p = 0,01). 3-летняя БРВ 69,5% против 45,9% (p < 0,001). Нежелательные явления 6,6% против 3,6%.

2015 · Пересмотр · Гепатоцеллюлярный рак

STORM: адъювантный сорафениб не улучшил выживаемость без рецидива

После операции или локальной абляции по поводу рака печени 1 114 человек случайным образом распределили на таблетки сорафениба или плацебо на срок до четырех лет, чтобы узнать, отсрочит ли он рецидив. Медиана выживаемости без рецидива составила около 33 месяцев в обеих группах, и авторы заключили, что сорафениб в этой ситуации неэффективен.

Двойное слепое плацебо-контролируемое исследование фазы 3, N=1 114 с полным радиологическим ответом после резекции или абляции: сорафениб 400 мг дважды в сутки против плацебо на срок до 4 лет. Итоговый анализ (464 события): медиана ВБР 33,3 против 33,7 мес. (ОР 0,940; 95% ДИ 0,780–1,134; односторонний p=0,26). Ладонно-подошвенная кожная реакция 3–4-й степени: 28% против <1%.

2015 · Лечение · Лимфома Ходжкина

AETHERA: консолидация брентуксимабом ведотином после аутоТГСК

После трансплантации стволовых клеток при лимфоме Ходжкина, вернувшейся или не ответившей на первое лечение, людям с более высоким риском дальнейшего прогрессирования давали брентуксимаб ведотин или плацебо до 16 циклов. Группа брентуксимаба дольше оставалась без прогрессирования: медиана около 43 месяцев против 24.

Двойное слепое исследование III фазы (рандомизированы 329), классическая лимфома Ходжкина с неблагоприятным риском, рецидивирующая или первично рефрактерная, после аутоТГСК: брентуксимаб ведотин 1,8 мг/кг или плацебо каждые 3 недели, 16 циклов. ВБП по независимой оценке: ОР 0,57 (95% ДИ от 0,40 до 0,81; p = 0,0013); медиана 42,9 против 24,1 месяца. Периферическая сенсорная нейропатия 56% против 16%.

2015 · Деэскалация · Лимфома Ходжкина

RAPID: отказ от лучевой терапии после отрицательной ПЭТ

В исследовании RAPID людей с ранней стадией лимфомы Ходжкина и отрицательной ПЭТ после трех циклов ABVD случайным образом распределили на лучевую терапию или отсутствие дальнейшего лечения. Около девяноста пяти из ста были живы без прогрессирования через три года с лучевой терапией и около девяноста одного без нее. Исследование не показало, что отказ от нее не хуже.

RAPID (Radford 2015): 602 пациента со стадией IA/IIA получили 3 цикла ABVD; из 571 обследованных 426 (74,6%) имели отрицательную ПЭТ, и 420 рандомизированы на лучевую терапию вовлеченных полей (n=209) или отсутствие дальнейшей терапии (n=211). Медиана наблюдения 60 месяцев. 3-летняя ВБП 94,6% (95% ДИ 91,5–97,7) против 90,8% (86,9–94,8); разница −3,8 процентного пункта (95% ДИ от −8,8 до 1,3), граница 7 пунктов. Не меньшая эффективность не показана.

2015 · Лечение · Рак почки (почечно-клеточный рак)

CheckMate 025: ниволумаб против эверолимуса при леченом ПКР (2015)

У людей, у которых рак почки прогрессировал после одного или двух антиангиогенных видов лечения, ниволумаб сравнили с эверолимусом. Медиана выживаемости была примерно на пять месяцев больше при ниволумабе, а опухоли чаще уменьшались. Выживаемость без прогрессирования была сходной. FDA одобрило ниволумаб для такого применения в ноябре 2015 г.

CheckMate 025 (фаза 3, n=821, светлоклеточный ПКР после 1–2 антиангиогенных режимов): ниволумаб 3 мг/кг каждые 2 недели против эверолимуса 10 мг ежедневно. Медиана ОВ 25,0 против 19,6 мес., ОР 0,73 (98,5% ДИ 0,57–0,93), p=0,002; ЧОО 25% против 5%; медиана ВБП 4,6 против 4,4 мес., ОР 0,88 (0,75–1,03). При медиане наблюдения 72 мес.: ОР для ОВ 0,73 (0,62–0,85), 5-летняя ОВ 26% против 18%. Одобрение FDA 23 ноября 2015 г.

2015 · Лечение · Рак почки (почечно-клеточный рак)

Кабозантиниб: METEOR (после терапии VEGF) и CABOSUN (первая линия)

Кабозантиниб, таблетку, блокирующую несколько сигналов роста, включая MET и AXL, испытали дважды. После предшествующей терапии, направленной на VEGF, он задерживал прогрессирование по сравнению с эверолимусом (медиана 7,4 мес. против 3,8), а более поздние данные о выживаемости также были в его пользу. В меньшем рандомизированном исследовании II фазы в первой линии его сравнили с сунитинибом.

METEOR (открытое исследование III фазы, N=658, прогрессирование после терапии, направленной на VEGFR): кабозантиниб против эверолимуса, медиана ВБП 7,4 против 3,8 мес. (первые 375 пациентов), ОР 0,58 (95% ДИ 0,45–0,75; p<0,001); окончательная ОВ 21,4 против 16,5 мес., ОР 0,66 (95% ДИ 0,53–0,83; p=0,00026). CABOSUN (рандомизированное исследование II фазы, N=157, промежуточный/неблагоприятный риск по IMDC, первая линия): кабозантиниб против сунитиниба, медиана ВБП 8,2 против 5,6 мес., скорректированное ОР 0,66 (95% ДИ 0,46–0,95; односторонний p=0,012).

2015 · Лечение · Рак легкого

Блокада PD-(L)1 после химиотерапии: CheckMate, KEYNOTE-010, OAK

Когда химиотерапия препаратами платины переставала действовать, людей с распространенным раком легкого случайным образом распределяли на ингибитор контрольных точек иммунного ответа (ниволумаб, пембролизумаб или атезолизумаб) или на химиотерапевтический препарат доцетаксел. В четырех исследованиях общая выживаемость была больше при иммунном препарате, а тяжелые побочные эффекты встречались реже. FDA одобрило ниволумаб в марте 2015 года, до публикации первого из этих исследований.

Четыре рандомизированных открытых исследования против доцетаксела после химиотерапии на основе препаратов платины. CheckMate 017 (плоскоклеточный рак, N=272): медиана ОВ 9,2 против 6,0 мес. (ОР 0,59). CheckMate 057 (неплоскоклеточный, N=582): 12,2 против 9,4 мес. (ОР 0,73). KEYNOTE-010 (PD-L1 не менее чем на 1% опухолевых клеток, N=1034): 10,4 и 12,7 против 8,5 мес. OAK (850 в первичном ITT-анализе; включено 1225): 13,8 против 9,6 мес. (ОР 0,73). Популяции и правила PD-L1 различаются.

2015 · Лечение · Меланома

Адъювантный ипилимумаб 10 мг/кг: EORTC 18071 и одобрение FDA (2015)

В плацебо-контролируемом исследовании III фазы после операции при меланоме III стадии ипилимумаб в высокой дозе (10 мг/кг) отсрочил рецидив, а более поздний отчет выявил и более длительную общую выживаемость. Ценой стало много больше тяжелых побочных эффектов, включая смерти от иммуноопосредованных явлений примерно у одного из ста пациентов.

Исследование III фазы, двойное слепое; полностью резецированная меланома III стадии (N=951): ипилимумаб 10 мг/кг (n=475) против плацебо (n=476). Первичный отчет: медиана ВБР 26,1 против 17,1 месяца (ОР 0,75; 95% ДИ 0,64–0,90; p=0,0013). При медиане 5,3 года: 5-летняя ОВ 65,4% против 54,4% (ОР 0,72; 95,1% ДИ 0,58–0,88); нежелательные явления 3–4-й степени 54,1% против 26,2%; 5 пациентов (1,1%) умерли от иммуноопосредованных нежелательных явлений.

2015 · Лечение · Меланома

Талимоген лагерпарепвек (T-VEC): OPTiM и одобрение (2015)

Талимоген лагерпарепвек — модифицированный вирус герпеса, вводимый в очаги меланомы. В рандомизированном исследовании он вызвал стойкие ответы примерно у 16 из 100 человек против примерно 2 из 100 при препарате сравнения. Выживаемость явно не увеличилась, и регуляторы одобрили его для местного лечения очагов в коже и лимфатических узлах.

OPTiM, рандомизированное открытое исследование III фазы (436 пациентов, от IIIB до IV стадии, неоперабельные), внутриочаговый T-VEC против подкожного ГМ-КСФ 2:1. Частота стойкого ответа 16,3% против 2,1% (ОШ 8,9; p < 0,001). ЧОО 26,4% против 5,7%. Медиана ОВ 23,3 против 18,9 месяца (ОР 0,79, 95% ДИ от 0,62 до 1,00; p = 0,051). Одобрения FDA и EMA в 2015 г. для местных или регионарных очагов.

2015 · Лечение · Меланома

Ниволумаб с ипилимумабом: CheckMate 069/067 и 10-летнее наблюдение

При нелеченой распространенной меланоме ниволумаб в сочетании с ипилимумабом и один ниволумаб давали результаты лучше, чем один ипилимумаб. После десяти лет наблюдения выживаемость оставалась более длительной при комбинации и при ниволумабе. Тяжелые побочные эффекты были чаще при комбинации. Исследование не было рассчитано на сравнение комбинации с одним ниволумабом.

CheckMate 067 (n=945, без предшествующего лечения, III фаза): медиана ВБП 11,5 месяца при ниволумабе с ипилимумабом, 6,9 при ниволумабе, 2,9 при ипилимумабе (ОР 0,42 и 0,57 против ипилимумаба; 99,5% ДИ). Медиана ОВ 71,9, 36,9 и 19,9 месяца через 10 лет (ОР 0,53 и 0,63); 10-летняя ОВ 43%, 37% и 19%. Не рассчитано на сравнение комбинации с одним ниволумабом. CheckMate 069 (n=142, II фаза): ответ 61% против 11% при BRAF дикого типа.

2015 · Лечение · Меланома

KEYNOTE-006: пембролизумаб против ипилимумаба (2015, 10-летние данные)

При распространенной меланоме пембролизумаб, вводимый каждые две или три недели, сравнивали с ипилимумабом. Люди, получавшие пембролизумаб, дольше жили без прогрессирования и дольше жили, при меньшем числе тяжелых побочных эффектов. Отчеты о наблюдении через пять и десять лет продолжали показывать различие в выживаемости, хотя в более поздних отчетах две схемы пембролизумаба были объединены.

KEYNOTE-006 (n=834, III фаза, ранее не получавшие ипилимумаб): пембролизумаб 10 мг/кг каждые 2 или 3 недели против ипилимумаба. 2015 г.: 6-месячная ВБП 47,3% и 46,4% против 26,5% (ОР 0,58); 12-месячная ОВ 74,1% и 68,4% против 58,2%. Итоговая ОВ: медиана 16,0 месяца при ипилимумабе, не достигнута при пембролизумабе (ОР 0,68 для каждой схемы). Объединенный пембролизумаб через 10 лет: медиана ОВ 32,7 против 15,9 месяца (ОР 0,71); 10-летняя ОВ 34,0% против 23,6%.

2015 · Лечение · Злокачественная мезотелиома

SAKK 17/04: индукция, ЭПЭ, затем лучевая терапия или без нее

В SAKK 17/04 151 человеку с плевральной мезотелиомой провели химиотерапию, затем планировали экстраплевральную пневмонэктомию. Из 96 с полной макроскопической резекцией 54 рандомизировали: 27 на высокодозную лучевую терапию грудной клетки и 27 без нее. Медиана времени без рецидива в грудной клетке, от операции, составила 9,4 мес. с лучевой терапией и 7,6 без нее. Авторы не поддержали рутинную лучевую терапию.

Двухчастное исследование II фазы, 14 больниц. Часть 1 (одна группа): три цикла цисплатина с пеметрекседом, затем ЭПЭ; проанализированы 151, ЭПЭ выполнена у 113 (75%), полная макроскопическая резекция у 96 (64%). Часть 2: 54 пациента с полной макроскопической резекцией рандомизированы 27:27 на высокодозную лучевую терапию гемиторакса или без нее; медиана локорегионарной выживаемости без рецидива (ITT) 9,4 мес. (95% ДИ 6,5–11,9) с лучевой терапией против 7,6 (4,5–10,7) без нее. Один пациент умер от пневмонита.

2015 · Лечение · Злокачественная мезотелиома

MAPS: бевацизумаб к цисплатину с пеметрекседом

Во французском исследовании у людей с ранее не леченной плевральной мезотелиомой добавление бевацизумаба, препарата, блокирующего рост кровеносных сосудов опухоли, к цисплатину с пеметрекседом увеличило медиану выживаемости примерно с шестнадцати до девятнадцати месяцев. Повышенное давление и тромбозы при бевацизумабе возникали чаще.

Открытое исследование III фазы (IFCT-GFPC-0701), рандомизированы 448 (223 на бевацизумаб 15 мг/кг плюс цисплатин 75 мг/м2 и пеметрексед 500 мг/м2, 225 на одну химиотерапию), 21-дневные циклы до шести циклов. Медиана ОВ 18,8 против 16,1 мес., ОР 0,77 (95% ДИ 0,62–0,95), p=0,0167 (ITT). Гипертензия 3-й степени и выше 23% против 0; тромботические события 6% против 1%.

2015 · Пересмотр · Злокачественная мезотелиома

Вориностат, NGR-hTNF, нинтеданиб, анетумаб: превосходство не показано

Четыре рандомизированных исследования проверяли другие препараты при плевральной мезотелиоме. Вориностат, NGR-hTNF и анетумаб равтанзин изучали после химиотерапии; нинтеданиб добавляли к химиотерапии первой линии. Ни одно не достигло главной цели — улучшения выживаемости (два исследования) или выживаемости без прогрессирования (два исследования) по сравнению с плацебо или препаратом сравнения. Более раннее небольшое исследование нинтеданиба выглядело более благоприятно.

VANTAGE-014 (вориностат против плацебо, n=661): медиана ОВ 30,7 против 27,1 нед., ОР 0,98 (0,83–1,17). NGR015 (NGR-hTNF против плацебо, в обоих случаях с лечением по выбору исследователя, n=400): ОВ 8,5 против 8,0 мес., ОР 0,94 (0,75–1,18). LUME-Meso, III фаза (первая линия, n=458): ВБП 6,8 против 7,0 мес., ОР 1,01 (0,79–1,30). ARCS-M (анетумаб равтанзин против винорелбина, n=248): ВБП 4,3 против 4,5 мес., ОР 1,22 (0,85–1,74). Не объединены.

2015 · Лечение · Множественная миелома

Даратумумаб: анти-CD38 антитело от монотерапии до CASTOR/POLLUX

Даратумумаб — антитело к CD38, белку на клетках миеломы. В монотерапии он уменьшал миелому у некоторых людей, получивших много лечения, и в 2015 г. был одобрен в США. В 2016 г. в двух крупных исследованиях его добавили к стандартным двухкомпонентным режимам при рецидиве; в каждом риск прогрессирования или смерти снизился примерно на три пятых.

Монотерапия даратумумабом 16 мг/кг: ЧОО 36% (GEN501, фаза 1–2) и 29,2% (SIRIUS, фаза 2). Рецидивирующая миелома, рандомизированная фаза 3, промежуточная ВБП (первичная): CASTOR, Dvd против Vd (n=498), ОР 0,39 (95% ДИ 0,28–0,53); POLLUX, DRd против Rd (n=569), ОР 0,37 (0,27–0,52); в обоих p<0,001. За ускоренным одобрением FDA (2015) последовали дополнения 2016 г., выполнившие его обязательства.

2015 · Деэскалация · Нейробластома и опухоль Вильмса

SIOP WT 2001: без доксорубицина, стадии II–III промежуточного риска

В международном исследовании 583 детей с опухолью Вильмса II или III стадии проверяли отказ от доксорубицина, который может повредить сердцу. Около 93 из 100 детей, получавших его, и около 88 из 100, не получавших, через два года не имели рецидива или другого события; пятилетняя выживаемость составила примерно 96 из 100 в обеих группах.

SIOP WT 2001, открытое исследование III фазы на не меньшую эффективность: 583 ребенка с опухолью Вильмса II–III стадии промежуточного риска после 4 недель винкристина и актиномицина D рандомизированы на послеоперационные винкристин/актиномицин D с доксорубицином (291) или без него (292). 2-летняя БСВ 92,6% (95% ДИ 89,6–95,7) против 88,2% (84,5–92,1); разница 4,4% (0,4–9,3), в пределах границы 10%. 5-летняя ОВ 96,5% против 95,8%. Медиана наблюдения 60,8 месяца.

2015 · Лечение · Рак предстательной железы

Доцетаксел с АДТ при гормоночувствительном раке (CHAARTED, STAMPEDE)

В 2015 году два крупных исследования, CHAARTED и STAMPEDE, показали более длительную выживаемость, когда химиотерапию доцетакселом начинали одновременно с гормональной терапией. В CHAARTED медиана выживаемости составила 57,6 месяца с доцетакселом и 44,0 месяца без него. Меньшее французское исследование GETUG-AFU 15 значимой разницы в выживаемости не выявило.

CHAARTED (n=790; метастатический гормоночувствительный рак; АДТ с доцетакселом ×6 или без него): медиана ОВ 57,6 против 44,0 месяца, ОР 0,61 (95% ДИ 0,47–0,80; P<0,001). STAMPEDE (n=2962, рандомизированы в четыре группы; 61% M+): доцетаксел плюс стандартная терапия против стандартной терапии — ОР 0,78 (0,66–0,93; P=0,006); золедроновая кислота — ОР 0,94 (0,79–1,11). GETUG-AFU 15 (n=385): медиана ОВ 58,9 против 54,2 месяца, ОР 1,01 (0,75–1,36). STAMPEDE и GETUG-AFU 15 были открытыми.

2015 · Деэскалация · Рак прямой кишки

Локальное иссечение после ХЛТ: Z6041, GRECCAR 2, TAU-TEM

После химиолучевой терапии некоторые небольшие опухоли прямой кишки можно удалить через задний проход, сохранив прямую кишку. Французское исследование не показало, что это лучше удаления прямой кишки. В испанском исследовании местный рецидив через пять лет после иссечения отмечен примерно у семи из ста, после операции на прямой кишке — у шести из ста, с меньшим числом ранних осложнений.

Z6041 (II фаза, одногрупповое, cT2N0, 79 пациентов): 3-летняя БРВ 88,2% (95% ДИ 81,3–95,8). GRECCAR 2 (III фаза, 145 в анализе): комбинированный исход через 2 года 56% против 48% при локальном иссечении против ТМЭ (ОШ 1,33; 95% ДИ 0,62–2,86; p = 0,43); 5-летний местный рецидив 7% против 7%. TAU-TEM (III фаза, не меньшая эффективность, mITT по 81): 5-летний локорегионарный рецидив 7,4% против 6,2% при CRT-TEM против ТМЭ (разность −1,23%, интервал от −8,98% до 6,51%; граница 10%); осложнения 20,7% против 50,6%.

2015 · Лечение · Саркомы и гастроинтестинальные стромальные опухоли (ГИСО)

Трабектедин против дакарбазина при липосаркоме и лейомиосаркоме

У 518 взрослых с распространенной липосаркомой или лейомиосаркомой, прогрессировавшей после предшествующего лечения, трабектедин задерживал прогрессирование по сравнению с дакарбазином (медиана 4,2 против 1,5 месяца). Общая выживаемость не различалась ни при первом анализе (12,4 против 12,9 месяца), ни при окончательном анализе, опубликованном позднее (13,7 против 13,1 месяца).

III фаза (N=518, 2:1): трабектедин (n=345) против дакарбазина (n=173) после антрациклина и по меньшей мере одного дополнительного системного режима. Медиана ВБП (окончательный анализ) 4,2 против 1,5 месяца (ОР 0,55; P < 0,001). Промежуточная ОВ, первичная конечная точка (64% цензурировано): 12,4 против 12,9 месяца (ОР 0,87; P = 0,37). Окончательная ОВ в более позднем отчете (577 рандомизированных): 13,7 против 13,1 месяца (ОР 0,93; P = 0,49). Одобрение FDA 23 октября 2015 г.

2015 · Лечение · Тимома и тимическая карцинома

Сунитиниб после химиотерапии: II фаза NCI и STYLE

В двух исследованиях II фазы таргетный препарат сунитиниб применяли при опухолях вилочковой железы, прогрессировавших на химиотерапии. От одного из пяти до одного из четырех человек с тимической карциномой имели уменьшение опухоли; при тимоме ответы были редкими. Ни в одном исследовании не было группы сравнения, а нежелательные явления были частыми.

Два одногрупповых исследования II фазы сунитиниба 50 мг ежедневно, 4 недели приема и 2 недели перерыва. NCI (41 включенный): частичные ответы у 6 из 23 оцениваемых с тимической карциномой (26%, 95% ДИ 10,2–48,4) и у 1 из 16 с тимомой (6%, 95% ДИ 0,2–30,2). STYLE (44 включенных, двухэтапный дизайн Simon): ЧОО 21,7% при тимической карциноме (90% ДИ 9,0–40,4); когорта тимомы закрыта после этапа 1 (ЧОО 0%). Медиана ВБП в STYLE 8,8 мес. (тимическая карцинома) и 7,7 мес. (тимома).

2015 · Лечение · Тимома и тимическая карцинома

Послеоперационная лучевая терапия: противоречивые данные регистров

Большинство данных о лучевой терапии после операции по поводу тимомы получено из записей о прошлых пациентах, и исследования расходятся. Японская база данных не выявила связи лучевой терапии с выживаемостью при тимоме; международная база показала более длительную выживаемость у получавших лучевую терапию. Вопрос проверяет рандомизированное исследование RADIO-RYTHMIC.

Ретроспективные данные противоречивы. JART (стадия II/III, 1 265 пациентов): ПОЛТ не связана с ВБР или ОВ при тимоме (P = 0,350); при тимической карциноме ОР для ВБР 0,48 (95% ДИ 0,30–0,78), для ОВ 0,94 (0,51–1,75). ITMIG (1 263, тимома II/III стадии, R0): 5-летняя ОВ 95% с ПОЛТ против 90% без нее (P = 0,002). Метаанализы, ПОЛТ против одной операции: ОР для ОВ 0,68 (0,57–0,83) в пяти исследованиях; 0,73 (0,59–0,91) в 31, при стадии 2 — 0,81 (0,55–1,19).

2015 · Лечение · Рак щитовидной железы

SELECT: ленватиниб при радиойодрефрактерном раке щитовидной железы

У людей, чей рак щитовидной железы перестал отвечать на радиоактивный йод, ежедневный пероральный препарат ленватиниб сравнивали с плацебо. Медиана времени до роста опухоли составила около 18 месяцев на ленватинибе и около 4 месяцев на плацебо. Опухоли уменьшились примерно у двух из трех получавших ленватиниб. Побочные эффекты были частыми. FDA одобрило препарат в феврале 2015 г.

SELECT (n=392), двойное слепое исследование III фазы при прогрессирующем радиойодрефрактерном раке щитовидной железы: ленватиниб 24 мг в сутки (n=261) против плацебо (n=131). Медиана ВБП 18,3 против 3,6 мес. (ОР 0,21; 99% ДИ 0,14–0,31; p < 0,001). Частота ответа 64,8% против 1,5% (p < 0,001). Медиана ОВ не достигнута ни в одной группе. Прекращение лечения из-за нежелательных явлений 14,2% против 2,3%; артериальная гипертензия 67,8% на ленватинибе.

2016 · Понимание · Острый миелоидный лейкоз (включая острый промиелоцитарный лейкоз)

Минимальная остаточная болезнь при ОМЛ: прогноз и мониторинг

После лечения чувствительные тесты могут обнаружить лейкозные клетки, незаметные под микроскопом; это называют минимальной остаточной болезнью. Исследования 2016 г. связали ее с более высоким риском рецидива и более короткой выживаемостью. Рандомизированное исследование 2025 г. с повторным тестированием во время лечения не выявило выигрыша в общей выживаемости, хотя одна подгруппа показала лучшие результаты.

Ivey 2016 (AML17, NPM1-мутантный ОМЛ, n=346): стойкие транскрипты NPM1 после цикла 2 у 15%; 3-летний рецидив 82% против 30% (ОР 4,80; 95% ДИ 2,95–7,80). Jongen-Lavrencic 2018 (n=482): мутации вне DTA в ремиссии, 4-летний рецидив 55,4% против 31,9%. Метаанализ Short 2020 (81 публикация, 11 151 пациент): отрицательная МОБ, ОР ОВ 0,36. Potter 2025 (рандомизированное, n=637): мониторинг против стандартной помощи, ОР ОВ 1,11 (0,83–1,49); подгруппа NPM1 с FLT3-ITD, ОР 0,53 (0,31–0,91).

2016 · Деэскалация · Рак молочной железы

Геномные тесты: кому можно обойтись без химиотерапии

Тесты экспрессии генов опухоли помогли разделить женщин с гормонрецептор-положительным раком молочной железы по пользе химиотерапии. Женщины без поражения узлов со средним баллом и женщины в постменопаузе с числом пораженных узлов от одного до трех имели сходные результаты на одной гормонотерапии. В исследовании 70-генного теста в группе низкого риска выявили небольшое различие. Женщины в пременопаузе с пораженными узлами выиграли от химиотерапии.

MINDACT (N = 6693): при высоком клиническом и низком геномном риске без химиотерапии 5-летняя выживаемость без отдаленных метастазов составила 94,7% (95% ДИ 92,5–96,2), нижняя граница выше пограничного значения 92%. TAILORx (индекс рецидива 11–25, без поражения лимфатических узлов): ОР для iDFS 1,08 (0,94–1,24), эндокринная терапия против химиоэндокринной; 9-летняя iDFS 83,3% против 84,3%. RxPONDER (1–3 пораженных узла, индекс 25 или ниже): ОР для iDFS (химиоэндокринная терапия против одной эндокринной) 1,02 в постменопаузе и 0,60 в пременопаузе.

2016 · Лечение · Острый лимфобластный лейкоз у детей (ОЛЛ)

Блинатумомаб при рецидивирующем или рефрактерном В-ОЛЛ у детей

В исследовании 2016 г. блинатумомаб — антитело, соединяющее Т-клетки пациента с лейкозными клетками, — применили в монотерапии у детей, у которых В-клеточный лейкоз рецидивировал или не ответил на лечение. При впоследствии рекомендованной дозе полная ремиссия в течение двух циклов наступила примерно у двух из пяти детей, а у половины из них был и полный ответ по данным оценки остаточной болезни.

Открытое исследование I/II фазы блинатумомаба в монотерапии у 93 детей (49 в фазе I, 44 в фазе II) с рецидивирующим или рефрактерным ОЛЛ из В-клеточных предшественников (BCP-ALL). Рекомендованная доза 5 мкг/м2/сут в течение 7 дней, затем 15 мкг/м2/сут. Среди 70 пациентов, получавших эту дозу, полная ремиссия в течение двух циклов — 39% (95% ДИ 27–51); у 14 из 27 (52%) полный ответ по МОБ. Синдром высвобождения цитокинов 3-й степени у 3 пациентов (4%) и 4-й степени у 1 (1%).

2016 · Лечение · Острый лимфобластный лейкоз у детей (ОЛЛ)

Дексаметазон и высокодозный метотрексат при В-ОЛЛ высокого риска

В исследовании Children's Oncology Group с 2 914 рандомизированными пациентами 1–30 лет с В-клеточным ОЛЛ высокого риска высокодозный метотрексат дал лучшую пятилетнюю бессобытийную выживаемость, чем метотрексат с возрастающей дозой: около 80 из 100 против 75 из 100. Дексаметазон улучшал исходы у детей 1–9 лет на высокодозном метотрексате, но не у старших, у которых было больше повреждений костей.

COG AALL0232: 3 154 участника 1–30 лет с В-ОЛЛ высокого риска, 2 914 рандомизированы 2 x 2 (индукция: дексаметазон 14 дней против преднизона 28 дней; промежуточная поддерживающая терапия 1: высокодозный метотрексат против метотрексата по Capizzi с пэгаспаргазой). Промежуточный анализ, набор остановлен: 5-летняя БСВ 82% против 75,4% (P = 0,006); зрелые окончательные данные 79,6% против 75,2% (P = 0,008). Возраст 1–9 лет: дексаметазон с высокодозным метотрексатом 91,2% против 83,2%, 80,8%, 82,1% (P = 0,015). Старшие: пользы дексаметазона нет, больше остеонекроза.

2016 · Лечение · Рак ободочной кишки

Терапия против HER2 при метастатическом КРР с положительным HER2

У небольшой доли опухолей кишечника есть избыток HER2 — мишени препаратов от рака молочной железы. В четырех отдельных исследованиях без группы сравнения препараты против HER2 получали люди, у которых рак перестал отвечать на стандартное лечение; в каждом сообщалось об ответах опухоли примерно у 30–45 из каждых 100 леченых. Тукатиниб с трастузумабом в 2023 г. получил в США предварительное одобрение.

Четыре одногрупповых исследования II фазы при метастатическом колоректальном раке с положительным статусом HER2 или амплификацией HER2, в каждом приведена собственная частота объективного ответа (между исследованиями несопоставима): HERACLES трастузумаб + лапатиниб 30% (8 из 27; 95% ДИ 14–50); MyPathway пертузумаб + трастузумаб 32% (18 из 57; 95% ДИ 20–45); DESTINY-CRC01 трастузумаб дерукстекан 45,3% (когорта A, n=53; 95% ДИ 31,6–59,6); MOUNTAINEER тукатиниб + трастузумаб 38,1% (n=84; 95% ДИ 27,7–49,3).

2016 · Понимание · Глиобластома

Классификация ВОЗ стала молекулярной: глиобластома IDH дикого типа

Классификация ВОЗ опухолей мозга с 2016 года определяет опухоли не только по виду под микроскопом, но и по молекулярным признакам. Издание 2021 года называет опухоль взрослых глиобластомой, IDH дикого типа, а IDH-мутантные опухоли относит к отдельному типу астроцитом.

ВОЗ 2016: по словам авторов, первая классификация опухолей ЦНС с молекулярными параметрами и гистологией; определены глиобластомы с IDH дикого типа и IDH-мутантная. cIMPACT-NOW 3 (2018): гистологически II или III степени астроцитарные глиомы с IDH дикого типа и амплификацией EGFR, +7/-10 или мутацией промотора TERT соответствуют IV степени. ВОЗ 2021: глиобластома, IDH дикого типа, степень 4, у взрослых с астроцитарной глиомой с IDH дикого типа и одним из: микрососудистая пролиферация, некроз, мутация промотора TERT, амплификация EGFR, +7/-10; IDH-мутантная астроцитома, степень 2–4.

2016 · Деэскалация · Рак головы и шеи

Сниженная доза облучения при ВПЧ+ раке ротоглотки хорошего прогноза

В трех исследованиях фазы 2 проверяли снижение дозы облучения у людей с ВПЧ-ассоциированным раком ротоглотки с благоприятным прогнозом. У большинства людей в группах со сниженной дозой через два года прогрессирования не было, а в одном исследовании при меньших дозах глотание было лучше. Эти исследования не могли показать, что менее интенсивное лечение так же эффективно.

Исследования фазы 2 при ВПЧ-ассоциированном раке ротоглотки. E1308 (одна группа, 80 оцениваемых): после индукционной химиотерапии и полного ответа первичной опухоли 54 Гр плюс цетуксимаб, 2-летняя ВБП 80% (n=51). NRG-HN002 (306 рандомизированных и подходящих): 2-летняя ВБП 90,5% при 60 Гр плюс цисплатин и 87,6% при 60 Гр за 5 недель (исторический ориентир 85%). E3311 (359 оцениваемых): 2-летняя ВБП 94,9% (50 Гр) и 96,0% (60 Гр) после трансоральной операции.

2016 · Лечение · Рак головы и шеи

CheckMate 141: ниволумаб против стандартной терапии после платины

Люди, у которых плоскоклеточный рак головы и шеи прогрессировал в течение шести месяцев после химиотерапии препаратом платины, получали либо иммунный препарат ниволумаб, либо один стандартный препарат. Медиана выживаемости составила 7,5 месяца при ниволумабе и 5,1 месяца при стандартном лечении, а тяжелые (3-й или 4-й степени) побочные эффекты, связанные с лечением, при ниволумабе были реже.

Рандомизированное открытое исследование фазы 3 (2:1; N=361): рецидивирующий ПКРГШ, прогрессирующий в течение 6 месяцев после химиотерапии на основе платины; ниволумаб 3 мг/кг каждые 2 недели против метотрексата, доцетаксела или цетуксимаба. Медиана ОВ 7,5 против 5,1 мес. (ОР 0,70; 97,73% ДИ 0,51–0,96; p = 0,01); 1-летняя ОВ 36,0% против 16,6%. Медиана ВБП 2,0 против 2,3 мес. (ОР 0,89; p = 0,32). Ответ 13,3% против 5,8%. Нежелательные явления, связанные с лечением, 3–4-й степени 13,1% против 35,1%.

2016 · Лечение · Рак головы и шеи

Пембролизумаб после платины: ускоренное одобрение, затем KEYNOTE-040

Пембролизумаб, еще один иммунный препарат, был одобрен в США в 2016 году для рака головы и шеи, прогрессировавшего на химиотерапии платиной, при этом одобрение было связано с долей уменьшившихся опухолей. Позднее рандомизированное исследование показало медиану выживаемости 8,4 месяца при пембролизумабе и 6,9 месяца при стандартных монопрепаратах.

KEYNOTE-012 (фаза 1b, одна группа): частота ответа 18% (95% ДИ 8–32) у 45 оцениваемых PD-L1-положительных пациентов и 18% (95% ДИ 12–26) в расширенной когорте из 132 пациентов без отбора. Ускоренное одобрение FDA 5 августа 2016 года. KEYNOTE-040 (фаза 3, N=495, против метотрексата, доцетаксела или цетуксимаба): медиана ОВ 8,4 против 6,9 мес. (ОР 0,80; 95% ДИ 0,65–0,98; номинальное p = 0,0161). FDA сочло пострегистрационное требование выполненным 10 июня 2019 года.

2016 · Лечение · Рак головы и шеи

Гемцитабин–цисплатин и фторурацил–цисплатин при метастатическом РНГ

В Китае людям с раком носоглотки, который вернулся или распространился, назначали либо гемцитабин с цисплатином, либо фторурацил с цисплатином. Время до роста рака или смерти было больше при гемцитабине: медиана 7,0 месяца против 5,6 месяца.

Многоцентровое рандомизированное открытое исследование фазы 3 (N=362; 22 больницы Китая): рецидивирующий или метастатический РНГ; гемцитабин плюс цисплатин против фторурацила плюс цисплатин каждые 3 недели до 6 циклов. Медиана ВБП (независимый комитет) 7,0 против 5,6 мес. (ОР 0,55; 95% ДИ 0,44–0,68; p < 0,0001). Лейкопения 3-й или 4-й степени 29% против 9%; воспаление слизистых 0 против 14%.

2016 · Лечение · Гепатоцеллюлярный рак

RESORCE: регорафениб после прогрессирования на сорафенибе

Регорафениб сравнили с плацебо у 573 человек с раком печени, у которых болезнь прогрессировала на сорафенибе и которые его переносили. Медиана выживаемости составила около 11 месяцев при регорафенибе и около 8 при плацебо. FDA одобрило регорафениб по этому показанию в апреле 2017 г.

RESORCE (двойное слепое исследование фазы 3, 2:1, ITT N=573): регорафениб плюс наилучшая поддерживающая терапия (n=379) против плацебо (n=194) у пациентов, переносивших сорафениб, с прогрессированием на нем и функцией печени класса A по Чайлду — Пью. Медиана ОВ 10,6 против 7,8 мес., ОР 0,63 (95% ДИ 0,50–0,79; односторонний P<0,0001).

2016 · Деэскалация · Лимфома Ходжкина

RATHL: отказ от блеомицина после отрицательной промежуточной ПЭТ

В исследовании, зарегистрировавшем 1 214 взрослых с распространенной лимфомой Ходжкина, ПЭТ после двух циклов ABVD была отрицательной примерно у пяти из шести обследованных. Их случайным образом распределили на продолжение или отмену блеомицина. Трехлетняя выживаемость без прогрессирования составила около 86 из 100 с блеомицином и 84 без него; респираторные побочные эффекты были тяжелее при блеомицине.

Рандомизированное исследование: зарегистрировано 1214; из 1119 обследованных пациентов 937 (83,7%) имели отрицательную ПЭТ после двух циклов ABVD и были рандомизированы на продолжение ABVD или отмену блеомицина (AVD). Медиана наблюдения 41 месяц: 3-летняя ВБП 85,7% при ABVD против 84,4% при AVD, разница 1,6 процентного пункта (95% ДИ от −3,2 до 5,3); авторы указывают, что результат немного не дотянул до границы не меньшей эффективности в 5 пунктов. Респираторные нежелательные явления были тяжелее при ABVD.

2016 · Лечение · Рак почки (почечно-клеточный рак)

Адъювантные ИТК VEGF: исследования ASSURE, S-TRAC, PROTECT, SORCE

В нескольких исследованиях проверяли от одного до трех лет приема таблеток, блокирующих VEGF, после операции по поводу рака почки. Сунитиниб задерживал рецидив в одном исследовании, но не в более крупном, а пазопаниб и сорафениб явной пользы не показали. Многие люди досрочно прекратили лечение из-за побочных эффектов. В США сунитиниб одобрили для такого применения в 2017 г.

Адъювантный ИТК VEGF против плацебо после нефрэктомии. S-TRAC (n=615, светлоклеточный, БРВ по центральной оценке): медиана 6,8 против 5,6 года, ОР 0,76 (95% ДИ 0,59–0,98; p=0,03). ASSURE (n=1 943): сунитиниб ОР 1,02, сорафениб ОР 0,97 (97,5% ДИ); пользы по БРВ нет. PROTECT (пазопаниб 600 мг): ОР 0,86 (95% ДИ 0,70–1,06); окончательное ОР для ОВ 1,0. SORCE (сорафениб 3 года): ОР 1,01 (95% ДИ 0,83–1,23).

2016 · Лечение · Рак легкого

KEYNOTE-024: пембролизумаб в первой линии при PD-L1 ≥ 50%

У людей с распространенным раком легкого, опухоли которых содержали много белка PD-L1 и не имели изменений EGFR или ALK, пембролизумаб в монотерапии сравнили с химиотерапией препаратами платины как первым лечением. Опухоль прогрессировала позже, а выживаемость была больше при пембролизумабе, который вызывал и меньше серьезных побочных эффектов. Более поздний анализ сохранил различие в выживаемости, несмотря на кроссовер.

Открытое исследование III фазы; ранее не леченный распространенный НМРЛ, PD-L1 не менее чем на 50% опухолевых клеток, без изменений EGFR/ALK (N=305; 154 против 151): пембролизумаб 200 мг каждые 3 недели против химиотерапии на основе препаратов платины. Медиана ВБП 10,3 против 6,0 мес. (ОР 0,50; 95% ДИ 0,37–0,68). Обновленная медиана ОВ 30,0 против 14,2 мес. (ОР 0,63; 95% ДИ 0,47–0,86); кроссовер у 82 пациентов.

2016 · Лечение · Рак легкого

Пембролизумаб с химиотерапией в первой линии: KEYNOTE-021G, -189, -407

Добавление пембролизумаба к химиотерапии препаратами платины изучали как первое лечение распространенного рака легкого без изменений EGFR или ALK: при неплоскоклеточном (KEYNOTE-189) и плоскоклеточном (KEYNOTE-407) раке. В обоих исследованиях люди жили дольше, а опухоль прогрессировала позже, чем при химиотерапии с плацебо. Каждое исследование отвечает на свой вопрос, их не сравнивают между собой.

Два двойных слепых исследования III фазы: химиотерапия препаратами платины плюс пембролизумаб или плацебо. Неплоскоклеточный рак без изменений EGFR/ALK (KEYNOTE-189; N=616, 2:1): ОВ через 12 месяцев 69,2% против 49,4% (ОР 0,49; 95% ДИ 0,38–0,64); обновленная медиана ОВ 22,0 против 10,7 мес. (ОР 0,56). Плоскоклеточный (KEYNOTE-407; N=559, 1:1): медиана ОВ 15,9 против 11,3 мес. (ОР 0,64; 95% ДИ 0,49–0,85).

2016 · Деэскалация · Меланома

Завершающая лимфодиссекция против наблюдения: DeCOG-SLT и MSLT-II

Когда при биопсии сторожевого узла в лимфатическом узле находят меланому, хирурги обычно удаляли остальные узлы этой области. В двух рандомизированных исследованиях эту операцию сравнили с тщательным наблюдением (в более крупном исследовании — с помощью УЗИ). Выживаемость не различалась, а в более крупном исследовании лимфедема (отек) после операции встречалась намного чаще.

MSLT-II (рандомизировано 1939; 1934 в ITT-анализе; 1755 по протоколу): завершающая диссекция против УЗ-наблюдения после метастаза в сторожевом узле; по протоколу 3-летняя меланом-специфическая выживаемость 86% против 86% (p = 0,42, медиана наблюдения 43 месяца); безрецидивная выживаемость 68% против 63%; регионарный контроль узлов 92% против 77%; лимфедема 24,1% против 6,3%. DeCOG-SLT (рандомизировано 483, закрыто досрочно, недостаточная мощность): 3-летняя выживаемость без отдаленных метастазов 74,9% (диссекция) против 77,0% (наблюдение).

2016 · Понимание · Злокачественная мезотелиома

Классификация ВОЗ опухолей плевры: издания 2015 и 2021 годов

Всемирная организация здравоохранения пересмотрела классификацию опухолей плевры в 2015 г. и снова в 2021 г. Журнальные обзоры сообщают, что три основных подтипа мезотелиомы (эпителиоидный, двухфазный и саркоматоидный) остались прежними. Издание 2021 г. добавило мезотелиому in situ, ввело ядерную градацию и убрало слово «злокачественная» из названий диффузной и локализованной мезотелиомы.

Издание 2015 г. (Galateau-Salle 2016): гистологическая классификация злокачественной плевральной мезотелиомы не изменилась с 2004 г.; плеоморфный эпителиоидный подтип признан прогностически неблагоприятным, как и саркоматоидный. Издание 2021 г. (Sauter 2022): плевра и перикард в одной главе; приставка «злокачественная» убрана; добавлена мезотелиома in situ (потеря BAP1/MTAP по ИГХ или гомозиготная делеция CDKN2A по FISH); ядерная градация для эпителиоидной диффузной мезотелиомы; ИГХ BAP1, EZH2, MTAP полезна против доброкачественных пролифераций.

2016 · Понимание · Злокачественная мезотелиома

Стадирование мезотелиомы IASLC: предложения для восьмого издания

В 2016 г. Международная ассоциация по изучению рака легкого сообщила об анализе базы данных из более чем трех тысяч случаев плевральной мезотелиомы почти из тридцати центров. Были предложены объединение некоторых категорий T и категорий поражения узлов и новые группировки по стадиям для восьмого издания классификации TNM. Авторы называют это первым пересмотром, основанным на доказательствах.

База данных IASLC, 29 центров, представлено 3519 случаев. Rusch: 2414 пригодных для анализа, 84 клинических M1; медиана ОВ 9,7 мес. при cM1 против 13,4 при местнораспространенной cM0 (p = 0,0013). Предложения: объединить T1a и T1b в T1 (Nowak); одна категория N1 для ипсилатеральных внутригрудных узлов, прежняя N3 становится N2 (Rice); стадии IA T1N0, IB T2-3N0, II T1-2N1, IIIA T3N1, IIIB T1-3N2 или любое T4, IV любое M1.

2016 · Понимание · Злокачественная мезотелиома

Геномный ландшафт плевральной мезотелиомы: молекулярные подтипы

Два крупных геномных исследования, в 2016 и 2018 гг., описали плевральную мезотелиому. Первое проанализировало более двухсот опухолей и описало четыре молекулярных подтипа и повторяющиеся изменения генов, таких как BAP1 и NF2. Второе, из The Cancer Genome Atlas, изучило семьдесят четыре опухоли, описало редкий подтип с мутациями TP53 и SETDB1 и сообщило о сильной экспрессии VISTA при эпителиоидной форме.

Bueno 2016 (Nat Genet): транскриптомы (n = 211), полные экзомы (n = 99) и таргетные экзомы (n = 103) 216 опухолей MPM; четыре подтипа по РНК-секвенированию (саркоматоидный, эпителиоидный, двухфазный-эпителиоидный, двухфазный-саркоматоидный); значимо мутированные гены включают BAP1, NF2, TP53 и SETD2. Hmeljak 2018 (Cancer Discov, TCGA): 74 MPM; прогностические подгруппы, не зависящие от гистологии; подтип с мутациями TP53 и SETDB1 и обширной потерей гетерозиготности; сильная экспрессия VISTA при эпителиоидной MPM.

2016 · Пересмотр · Злокачественная мезотелиома

Профилактическая лучевая терапия по ходу доступов: от 1995 до SMART

Мезотелиома может расти вдоль хода биопсийной иглы или дренажа, поэтому лучевую терапию этих мест пробовали как профилактику. В небольшом исследовании 1995 г. у 40 человек метастазы по ходу доступа нашли у 8 из 20 без лучевой терапии и ни у одного из 20 с ней. Три более поздних рандомизированных исследования, крупнейшее из них у 203 человек, значимой разницы не выявили.

SMART (Великобритания, 22 больницы): 203 рандомизированы на немедленную (102) или отсроченную (101) лучевую терапию, 21 Гр тремя фракциями; метастаз по ходу доступа в пределах 7 см через 12 месяцев у 9 (9%) против 16 (16%), ОШ 0,51 (95% ДИ 0,19–1,32; p=0,14). Boutin 1995: 40 пациентов, ни у одного из 20 против 8 из 20 (40%). Bydder 2004 (58 мест) и O'Rourke 2007 (61 пациент): значимой разницы нет. Единицы, дозы и дизайн различаются; не объединены.

2016 · Понимание · Множественная миелома

Минимальная остаточная болезнь: от критериев IMWG до голосования ODAC

В 2016 г. эксперты по миеломе определили категории ответа глубже полного ответа, основанные на поиске оставшихся раковых клеток в костном мозге. Объединенный анализ 2017 г. связал отрицательный результат с более длительной выживаемостью. В апреле 2024 г. консультативный комитет американского регулятора единогласно проголосовал за то, что этот тест может служить конечной точкой для ускоренного одобрения.

Консенсус IMWG (Kumar 2016) определил категории ответа с негативной МОБ, с визуализационным подтверждением отсутствия экстрамедуллярного поражения и без него. Метаанализ (Munshi 2017): негативность по МОБ связана с более длительными ВБП (14 исследований, n = 1273; ОР 0,41, 95% ДИ 0,36–0,48) и ОВ (12 исследований, n = 1100; ОР 0,57, 0,46–0,71). 12 апреля 2024 г. ODAC FDA проголосовал 12 против 0, что данные поддерживают МОБ как конечную точку для ускоренного одобрения; в январе 2026 г. последовал проект руководства FDA.

2016 · Деэскалация · Нейробластома и опухоль Вильмса

COG AREN0532 и AREN0533: терапия опухоли Вильмса по риску

С 2006 г. Детская онкологическая группа проверяла лечение по риску. Часть детей с опухолями очень низкого риска получила только операцию, а часть с метастазами в легких не получала лучевую терапию легких, если метастазы на снимках исчезали. Детям с опухолевым изменением (комбинированной потерей 1p и 16q) назначали усиленное лечение; бессобытийная выживаемость у них была лучше, чем в предшествующей группе сравнения.

Нерандомизированные исследования COG. AREN0532, очень низкий риск (стадия I FH, менее 550 г, младше 2 лет), только нефрэктомия: 116 подходящих, 4-летняя БСВ 89,7% (95% ДИ 84,1–95,2), ОВ 100%. AREN0533, метастазы в легких: полный ответ, без лучевой терапии легких, БСВ 79,5%, ОВ 96,1% (133); неполный ответ, режим M, БСВ 88,5%, ОВ 95,4% (159). Комбинированная LOH 1p/16q, усиленная терапия: 4-летняя БСВ 87,3% (стадия I–II) и 90,2% (III–IV) против 68,8% и 61,3% в NWTS-5.

2016 · Пересмотр · Рак яичников

Еженедельный паклитаксел: эффект JGOG 3016 не виден в GOG-262, ICON8

В японском исследовании (JGOG 3016) при еженедельном введении паклитаксела с карбоплатином выживаемость была больше, чем при стандартной схеме каждые три недели. В двух более поздних исследованиях, GOG-262 в США и ICON8 в преимущественно европейской популяции, значимого увеличения выживаемости без прогрессирования при еженедельных схемах не показали.

JGOG 3016 (631 в анализе): dose-dense против стандартной схемы, медиана ВБП 28,0 против 17,2 мес. (ОР 0,71; 95% ДИ 0,58–0,88); медиана ОВ при длительном наблюдении 100,5 против 62,2 мес. (ОР 0,79; 0,63–0,99). GOG-262 (N=692): ITT, медиана ВБП 14,7 против 14,0 мес. (ОР 0,89; 0,74–1,06). ICON8 (N=1566): медиана ВБП 17,7 (каждые 3 недели), 20,8 и 21,0 мес. (две еженедельные схемы); p = 0,35 и 0,51 против схемы каждые 3 недели.

2016 · Лечение · Рак яичников

Поддерживающие нирапариб и рукапариб при рецидиве: NOVA, ARIEL3

В двух плацебо-контролируемых исследованиях ингибитор PARP давали как поддерживающую терапию после платиносодержащей химиотерапии при рецидиве рака яичников. Нирапариб (NOVA) и рукапариб (ARIEL3) задерживали прогрессирование, в том числе в группах без герминальной мутации BRCA, хотя выигрыш там был меньше. В 2022 г. американские показания для поддерживающей терапии при рецидиве для обоих препаратов сузили до заболевания с мутацией BRCA.

NOVA (N=553): медиана ВБП 21,0 против 5,5 мес. в когорте с герминальной мутацией BRCA (ОР 0,27), 9,3 против 3,9 мес. в когорте без gBRCA (ОР 0,45, 95% ДИ 0,34–0,61). ARIEL3 (N=564, оценка исследователя): мутация BRCA 16,6 против 5,4 мес. (ОР 0,23); ITT 10,8 против 5,4 мес. (ОР 0,36, 0,30–0,45). Результаты по общей выживаемости здесь не записаны.

2016 · Понимание · Рак предстательной железы

Герминальные варианты генов репарации ДНК при метастатическом РПЖ

Исследование крови 692 мужчин с метастатическим раком предстательной железы выявило вредные наследуемые изменения в генах репарации ДНК примерно у 12 из 100 мужчин (11,8%) по сравнению с примерно 5 из 100 мужчин с локализованным раком (4,6%). Чаще всего встречался BRCA2. Семейный анамнез и возраст на момент диагностики не позволяли отличить носителей.

Многоцентровое секвенирование герминальной ДНК 692 мужчин с метастатическим раком предстательной железы, не отобранных по семейному анамнезу или возрасту, в 20 генах репарации ДНК: 84 предположительно патогенные мутации у 82 мужчин (11,8%), в том числе BRCA2 5,3% (37 мужчин), ATM 1,6%, CHEK2 1,9% (из 534 мужчин с данными) и BRCA1 0,9%. Локализованная болезнь: 4,6% (499 мужчин); ExAC: 2,7% (53 105 человек); в обоих случаях P<0,001. Различий по семейному анамнезу и возрасту не было.

2016 · Лечение · Рак предстательной железы

ProtecT: мониторинг, операция или лучевая терапия при раке по ПСА

В британском исследовании около тысячи шестисот мужчин, у которых рак предстательной железы был выявлен при ПСА-тестировании, распределили на мониторинг, операцию или лучевую терапию. Через пятнадцать лет от рака предстательной железы умерли примерно трое из ста мужчин или меньше в каждой группе. Метастазы после операции или лучевой терапии развились примерно вдвое реже, чем после мониторинга, при разных побочных эффектах.

ProtecT (n=1643, возраст 50–69 лет, локализованная болезнь, выявленная по ПСА): мужчин рандомизировали к активному мониторингу (545), простатэктомии (553) или лучевой терапии (545). При медиане 15 лет смерть от рака предстательной железы наступила у 3,1%, 2,2% и 2,9% (P=0,53); метастазы — у 9,4%, 4,7% и 5,0%; клиническое прогрессирование — у 25,9%, 10,5% и 11,0%. Эрекция, достаточная для полового акта, по сообщениям пациентов через 7 лет: 18% (операция), 30% (мониторинг), 27% (лучевая терапия).

2016 · Деэскалация · Рак предстательной железы

Короткая лучевая терапия: гипофракционирование, SBRT (CHHiP, PACE-B)

В нескольких рандомизированных исследованиях лучевую терапию предстательной железы проводили меньшим числом более крупных доз. В самом крупном двадцать сеансов за четыре недели оказались не хуже по контролю рака, чем тридцать семь за семь недель, при сходных отдаленных побочных эффектах. Позднее проверяли семь или пять сеансов; для стереотаксической терапии из пяти сеансов приведены лишь результаты по побочным эффектам через два года.

CHHiP (n=3216): 5-летняя выживаемость без биохимической или клинической неудачи лечения 88,3% (74 Гр/37 фракций), 90,6% (60 Гр/20) и 85,9% (57 Гр/19); 60 Гр не уступала (ОР 0,84, 90% ДИ 0,68–1,03), для 57 Гр не меньшая эффективность не показана (ОР 1,20). PROFIT (60 Гр/20 против 78 Гр/39): 85% в обеих группах. HYPO-RT-PC: 84% в обеих группах. PACE-B через 24 месяца, мочеполовая токсичность 2-й степени и выше 2% (стандартное лечение) против 3% (SBRT); желудочно-кишечная 3% против 2%.

2016 · Пересмотр · Саркомы и гастроинтестинальные стромальные опухоли (ГИСО)

EURAMOS-1: эскалация терапии по ответу не улучшила БСВ

В EURAMOS-1 изменяли лечение остеосаркомы после операции в зависимости от того, насколько хорошо опухоль ответила на предшествующую химиотерапию. При плохом ответе добавление двух препаратов не улучшило бессобытийную выживаемость и вызвало больше побочных эффектов. При хорошем ответе добавление поддерживающего интерферона статистически не отличалось от одной химиотерапии.

EURAMOS-1 (зарегистрированы 2260, рандомизированы 1334). Плохой ответ (618): MAP против MAPIE, ОР БСВ 0,98 (95% ДИ 0,78–1,23), непропорциональные риски; негематологическая токсичность 4-й степени 24% против 12% при MAPIE. Хороший ответ (716): MAP против MAP плюс пегилированный интерферон альфа-2b, ОР БСВ 0,83 (0,61–1,12; P = 0,214). JCOG0905 (51 против 52 пациентов с плохим ответом): ОР БРВ 1,05 (0,55–1,98), ОР ОВ 1,48 (0,68–3,22).

2016 · Лечение · Саркомы и гастроинтестинальные стромальные опухоли (ГИСО)

Эрибулин против дакарбазина при липосаркоме и лейомиосаркоме

У 452 взрослых с распространенной липосаркомой или лейомиосаркомой, уже получивших не менее двух видов лечения, эрибулин дал более длительную общую выживаемость, чем дакарбазин (медиана 13,5 против 11,5 месяца). Нежелательные явления 3-й степени и выше чаще возникали при эрибулине (67% против 56%). Одобрение в США касается только липосаркомы.

Открытое исследование III фазы (N=452; липосаркома или лейомиосаркома промежуточной/высокой степени злокачественности; не менее двух предшествующих режимов, включая антрациклин), 1:1: эрибулин 1,4 мг/м2 в дни 1 и 8 (n=228) против дакарбазина (n=224) каждые 21 день. Медиана ОВ (первичная, ITT) 13,5 против 11,5 месяца (ОР 0,77; 95% ДИ 0,62–0,95; p = 0,0169). Нежелательные явления 3-й степени и выше 67% против 56%. Одобрение FDA 28 января 2016 г. только при липосаркоме.

2016 · Деэскалация · Рак щитовидной железы

NIFTP: переименован инкапсулированный фолликулярный вариант

В 2016 г. международная группа патологов пересмотрела опухоли щитовидной железы, называвшиеся инкапсулированным фолликулярным вариантом папиллярного рака. Все 109 человек, у которых опухоли не были инвазивными, были живы без признаков заболевания при последнем наблюдении, поэтому группа предложила новое название без слова «карцинома», призванное уменьшить избыточное лечение.

Nikiforov 2016 (JAMA Oncol), ретроспективное, 24 патолога, препараты из 13 центров в 5 странах. Неинвазивный EFVPTC (n=109; медиана наблюдения 13 лет, диапазон 10–26; 67 только лобэктомия; абляции радиоактивным йодом не было ни у кого): все живы без признаков заболевания. Инвазивный EFVPTC (n=101): неблагоприятное событие у 12 (12%), в том числе 5 с отдаленными метастазами, 2 умерли от заболевания. Шкала NIFTP: чувствительность 98,6% (95% ДИ 96,3–99,4), специфичность 90,1% (86,0–93,1).

2017 · Лечение · Острый миелоидный лейкоз (включая острый промиелоцитарный лейкоз)

CPX-351 против 7+3 у пожилых с ОМЛ высокого риска или вторичным ОМЛ

CPX-351 упаковывает два химиопрепарата, даунорубицин и цитарабин, в липидную частицу в фиксированном соотношении. В исследовании с участием 309 человек 60–75 лет с ОМЛ высокого риска или вторичным ОМЛ медиана выживаемости составила около десяти месяцев при CPX-351 и около шести месяцев при стандартной химиотерапии. В США препарат одобрили в августе 2017 г.

Lancet JE 2018 (J Clin Oncol), открытое исследование III фазы, 309 пациентов 60–75 лет, впервые диагностированный ОМЛ высокого риска или вторичный ОМЛ: медиана ОВ 9,56 против 5,95 месяца, CPX-351 против 7+3 (ОР 0,69; 95% ДИ 0,52–0,90; односторонний P = 0,003); общая частота ремиссий 47,7% против 33,3% (P = 0,016). Пятилетнее наблюдение (Lancet Haematol 2021): медиана ОВ 9,33 против 5,95 месяца (ОР 0,70; 0,55–0,91); 5-летняя ОВ 18% против 8%. Одобрение FDA 3 августа 2017 г.

2017 · Лечение · Острый миелоидный лейкоз (включая острый промиелоцитарный лейкоз)

RATIFY: мидостаурин с химиотерапией при ОМЛ с мутацией FLT3

В 2017 г. в США одобрили мидостаурин, мультитаргетный ингибитор киназ, для добавления к стандартной химиотерапии у взрослых с впервые диагностированным ОМЛ с мутацией FLT3. В исследовании RATIFY у людей 18–59 лет добавление препарата было связано с риском смерти примерно на 22% ниже, чем при добавлении плацебо.

RATIFY: рандомизированное плацебо-контролируемое исследование III фазы при ОМЛ с мутацией FLT3 у пациентов 18–59 лет (n=717; 360 мидостаурин, 357 плацебо); индукция даунорубицином и цитарабином, консолидация высокими дозами цитарабина, затем поддерживающая терапия мидостаурином или плацебо; трансплантация разрешалась. ОВ, ОР 0,78 (95% ДИ 0,63–0,96; односторонний P = 0,009); БСВ, ОР 0,78 (0,66–0,93; односторонний P = 0,002). При цензурировании на момент трансплантации различие по ОВ незначимо (P = 0,08).

2017 · Лечение · Острый миелоидный лейкоз (включая острый промиелоцитарный лейкоз)

Ингибиторы IDH1 и IDH2 при ОМЛ: эназидениб, ивосидениб, олутасидениб

С 2017 г. в США одобряли пероральные препараты, направленные на мутации IDH1 или IDH2 при ОМЛ, начиная с эназидениба. В исследовании AGILE у взрослых с мутацией IDH1, которым нельзя было проводить интенсивную химиотерапию, медиана выживаемости составила около 24 месяцев при ивосиденибе с азацитидином против около 8 месяцев при плацебо с азацитидином.

Одногрупповые исследования эназидениба (IDH2; ЧОО 40,3%, медиана ОВ 9,3 месяца) и ивосидениба (IDH1; CR+CRh 30,4%, 95% ДИ 22,5–39,3, n=125) при рецидивирующем или рефрактерном ОМЛ предшествовали одобрению каждого препарата FDA. AGILE: рандомизированное исследование III фазы, впервые диагностированный ОМЛ с мутацией IDH1, не подходящий для интенсивной химиотерапии (n=146): БСВ, ОР 0,33 (95% ДИ 0,16–0,69; P = 0,002); медиана ОВ 24,0 против 7,9 месяца (ОР 0,44; 95% ДИ 0,27–0,73; P = 0,001).

2017 · Лечение · Рак анального канала

NCI9673: ниволумаб при ранее леченном метастатическом анальном раке

В исследовании II фазы в США у 37 человек с метастатическим плоскоклеточным раком анального канала, рефрактерным к лечению, антитело против PD-1 ниволумаб уменьшило опухоли примерно у каждого четвертого, включая два полных ответа. О серьезных нежелательных явлениях не сообщалось. Группы сравнения в исследовании не было.

II фаза с одной группой в десяти академических центрах США: ниволумаб 3 мг/кг каждые 2 недели при метастатическом SCCA, рефрактерном к лечению; обследовано 39, включено и пролечено 37. ЧОО (первичная, RECIST 1.1) 24% (95% ДИ 15–33): 2 полных и 7 частичных ответов. Нежелательные явления 3-й степени: анемия (n=2), утомляемость, сыпь и гипотиреоз (по n=1); о серьезных нежелательных явлениях не сообщалось.

2017 · Лечение · Рак мочевого пузыря

KEYNOTE-045: пембролизумаб после платины при уротелиальном раке

У 542 человек, у которых распространенный рак мочевого пузыря прогрессировал после химиотерапии на основе платины, пембролизумаб был связан с медианой выживаемости около 10 месяцев против около 7 месяцев при химиотерапии. Тяжелые побочные эффекты, связанные с лечением, при пембролизумабе возникали реже.

Открытое исследование III фазы (N=542; пембролизумаб n=270, химиотерапия n=272): медиана ОВ 10,3 против 7,4 мес. (ОР 0,73; 95% ДИ 0,59–0,91; p=0,002); при PD-L1 CPS 10% и выше 8,0 против 5,2 мес. (ОР 0,57). ОР для ВБП 0,98 (95% ДИ 0,81–1,19). События 3–5-й степени, связанные с лечением, 15,0% против 49,4%. Обновление: 2-летняя ОВ 26,9% против 14,3%.

2017 · Лечение · Острый лимфобластный лейкоз у детей (ОЛЛ)

FDA одобрило тисагенлеклейсел при р/р В-ОЛЛ

В августе 2017 г. американский регулятор одобрил тисагенлеклейсел, изготавливаемый из собственных Т-клеток пациента, для людей в возрасте до 25 лет с В-клеточным лейкозом, рефрактерным или во втором и более позднем рецидиве. Ремиссия наступила примерно у четырех из пяти пациентов в основном исследовании. Синдром высвобождения цитокинов развился примерно у трех из четырех, а бессобытийными через три года оставались менее половины.

Регулярное одобрение FDA (30 августа 2017 г.) при ОЛЛ из В-клеточных предшественников в возрасте до 25 лет, рефрактерном или во втором и более позднем рецидиве. ELIANA, одногрупповое исследование II фазы (75 получивших инфузию): общая частота ремиссий за 3 месяца 81%, у всех ответивших МОБ отрицательна; БСВ 73% через 6 и 50% через 12 месяцев; ОВ 90% и 76%. Обновление через три года (79 пациентов, медиана наблюдения 38,8 месяца): ремиссии 82%, БСВ 44% (95% ДИ 31–57), ОВ 63% (95% ДИ 51–73).

2017 · Деэскалация · Хронический миелоидный лейкоз

Прекращение ИТК, инструкция: EURO-SKI, ENESTfreedom, ENESTop, DASFREE

Четыре исследования отмены ИТК после длительного глубокого ответа сообщили каждое собственные результаты. В EURO-SKI у половины из 755 оцененных человек большой молекулярный ответ не был утрачен через два года после отмены. Критерии включения и определения рецидива различались, поэтому проценты сравнивать нельзя. В 2017 г. инструкция к нилотинибу в США позволила рассматривать возможность отмены у подходящих пациентов.

Одногрупповые исследования с разными критериями включения и определениями рецидива; показатели несопоставимы. EURO-SKI (758 включено): выживаемость без молекулярного рецидива (утрата БМО) 61% через 6 мес., 50% через 24 мес. ENESTfreedom (190 в фазе TFR): 51,6% с БМО или лучше через 48 нед. ENESTop: 57,9% через 48 нед., 42,9% через 5 лет. DASFREE (84 пациента): 46% через 2 года, 44% через 5 лет. Дополнение FDA к инструкции нилотиниба от 22 декабря 2017 г.

2017 · Деэскалация · Хронический миелоидный лейкоз

DESTINY: снижение дозы ИТК перед отменой

В 2017 г. британское исследование проверяло, можно ли безопасно принимать половинную обычную дозу ИТК людям с хорошим ответом на лечение. За 12 месяцев молекулярный рецидив возник примерно у одного из четырнадцати, и у всех ответ вернулся в течение четырех месяцев после возвращения к полной дозе. Рецидивы были заметно реже у людей с более глубоким ответом на момент включения.

DESTINY (NCT01804985): нерандомизированное исследование II фазы, 20 больниц Великобритании, 174 пациента получали половинную дозу ИТК в течение 12 мес. Промежуточный анализ: молекулярный рецидив (утрата БМО в двух последовательных образцах) у 12 пациентов (7%), у всех БМО восстановился в течение 4 мес. после возобновления полной дозы (медиана 77 дней). Рецидив 2% (3/121, подлежащих оценке) в когорте MR4 против 19% (9/48) в когорте БМО; отношение рисков 0,12 (90% ДИ 0,04–0,37; p = 0,0007).

2017 · Понимание · Рак ободочной кишки

Сторона опухоли и препарат первой линии: 80405, FIRE-3, PARADIGM

То, в какой части кишечника, слева или справа, возникла опухоль, было связано с исходами и с эффективностью антител к EGFR. Объединенный ретроспективный анализ шести исследований выявил наиболее выраженную пользу антител при левосторонних опухолях. В PARADIGM, где выживаемость сначала проверяли при левосторонних опухолях, медиана выживаемости с панитумумабом была примерно на три с половиной месяца больше, чем с бевацизумабом.

Ретроспективный объединенный анализ шести рандомизированных исследований (RAS дикого типа; сторона и статус RAS известны у 2 159 из 5 760 пациентов): анти-EGFR-антитело против контроля, ОР по ОВ 0,75 (95% ДИ 0,67–0,84) при левосторонних и 1,12 (0,87–1,45) при правосторонних опухолях (взаимодействие p<0,001). CALGB/SWOG 80405 (KRAS дикого типа, n=1 137): медиана ОВ 30,0 против 29,0 мес., цетуксимаб против бевацизумаба (ОР 0,88; 0,77–1,01). PARADIGM (RAS дикого типа; ОВ сначала проверяли при левосторонних опухолях): 37,9 против 34,3 мес., панитумумаб против бевацизумаба (ОР 0,82).

2017 · Лечение · Основы

Первое тканеагностическое одобрение: пембролизумаб, опухоли MSI-H/dMMR

23 мая 2017 г. регулятор США одобрил пембролизумаб при распространенных солидных опухолях, клетки которых имеют дефект репарации, называемый MSI-H или dMMR, независимо от органа, в котором возник рак. Регулятор описывает это как свое первое одобрение, основанное на признаке опухоли, а не на ее локализации. Оно опиралось на 149 пациентов в пяти одногрупповых исследованиях без группы сравнения.

Ускоренное одобрение FDA для взрослых и детей с неоперабельными или метастатическими солидными опухолями MSI-H или dMMR, прогрессировавшими после предшествующего лечения при отсутствии удовлетворительных альтернатив, и для колоректального рака MSI-H или dMMR после фторпиримидина, оксалиплатина и иринотекана. Основание: 149 пациентов в пяти неконтролируемых одногрупповых исследованиях (90 колоректальных, 59 других): ЧОО 39,6% (95% ДИ 31,7–47,9), полный ответ 7,4%, частичный 32,2%; 78% ответов длились 6 месяцев и дольше.

2017 · Лечение · Основы

Первая CAR-T-клеточная терапия в США: тисагенлеклейсел при ОЛЛ

30 августа 2017 г. регулятор США одобрил тисагенлеклейсел, изготавливаемый из собственных Т-клеток пациента, для людей до 25 лет с В-клеточным острым лимфобластным лейкозом, рефрактерным к лечению или рецидивировавшим дважды и более. У большинства пациентов в ключевом одногрупповом исследовании наступила ремиссия, но серьезные иммунные нежелательные явления были частыми.

Одногрупповое исследование фазы 2 (ELIANA). Набор для анализа эффективности FDA, 63 пациента: общая частота ремиссий в течение 3 месяцев 82,5% (95% ДИ 70,9–91,0), CR 63,5%, CRi 19,0%, у всех МОБ-негативность; медиана наблюдения 4,8 мес.; медиана длительности ответа не достигнута. Опубликованный анализ (NEJM 2018, 75 пациентов): частота ремиссий 81%; БСВ 73% к 6 и 50% к 12 месяцам; синдром высвобождения цитокинов 77%, неврологические явления 40%. Рецензия FDA: СВЦ 79%, неврологическая токсичность 65%.

2017 · Лечение · Глиобластома

Короткий курс лучевой терапии с темозоломидом у пожилых

В 2017 году в рандомизированном исследовании 562 человек в возрасте 65 лет и старше с глиобластомой сравнили короткий курс одной лучевой терапии с той же лучевой терапией и темозоломидом. Медиана выживаемости составила 9,3 месяца с темозоломидом и 7,6 без него. Выигрыш казался больше в опухолях с метилированным MGMT, чем с неметилированным, но эта разница не была статистически значимой.

CE.6 (рандомизировано 562, возраст 65 лет и старше): 40 Гр за 15 фракций с темозоломидом или без него. Медиана ОВ 9,3 против 7,6 мес. (ОР 0,67; 95% ДИ 0,56–0,80; p<0,001); медиана ВБП 5,3 против 3,9 мес. (ОР 0,50; 0,41–0,60). MGMT метилирован (n=165): ОВ 13,5 против 7,7 мес. (ОР 0,53); неметилирован (n=189): 10,0 против 7,9 мес. (ОР 0,75; 0,56–1,01; p=0,055; p=0,08 для взаимодействия).

2017 · Пересмотр · Глиобластома

Бевацизумаб к ломустину не продлевает выживаемость (EORTC 26101)

В 2017 году в исследовании 437 человек с глиобластомой, прогрессировавшей после первого лечения, к химиотерапии ломустином добавили бевацизумаб. Контроль над болезнью на снимках был дольше, но медиана выживаемости составила около девяти месяцев и с комбинацией, и без нее.

EORTC 26101 (n=437 рандомизировано 2:1; 288 ломустин с бевацизумабом, 149 один ломустин) при первом прогрессировании после химиолучевой терапии: медиана ОВ 9,1 против 8,6 мес., ОР 0,95 (95% ДИ от 0,74 до 1,21; p=0,65). ВБП по локальной оценке 4,2 против 1,5 мес., ОР 0,49 (95% ДИ от 0,39 до 0,61). Нежелательные явления 3–5-й степени 63,6% против 38,1%. Статус MGMT был прогностическим.

2017 · Понимание · Рак головы и шеи

AJCC-8: отдельное стадирование ВПЧ-ассоциированного рака ротоглотки

В восьмом издании, опубликованном в виде обзора рабочей группы в 2017 году, Американский объединенный комитет по раку (AJCC) ввел отдельную схему стадирования рака ротоглотки, ассоциированного с ВПЧ высокого риска, в отличие от рака ротоглотки иного происхождения. Издание также реорганизовало главы о глотке и коже.

Lydiatt 2017 обобщает раздел AJCC по голове и шее восьмого издания. Наиболее значимое изменение: отдельный алгоритм стадирования ВПЧ-ассоциированного рака ротоглотки высокого риска. Другие изменения: глотка разделена на 3 главы; кожные злокачественные опухоли перенесены в главу по голове и шее; пересмотрены категории T для полости рта, кожи и носоглотки; экстранодальное распространение добавлено в категорию N, кроме рака, связанного с вирусами, и меланомы слизистых оболочек.

2017 · Выявление · Рак головы и шеи

ДНК ВЭБ в плазме как скрининговый тест при раке носоглотки

В исследовании 2017 года в Гонконге более 20 000 людей без симптомов сдали анализ крови на ДНК вируса Эпштейна — Барр (ВЭБ); при сохранении положительного результата проводили повторный тест, эндоскопию и МРТ. Рак носоглотки выявили у тридцати четырех человек, чаще на ранней стадии, чем в исторической группе сравнения. Рандомизированной контрольной группы не было.

Проспективное исследование скрининга по ДНК ВЭБ в плазме у 20 174 участников без симптомов (по регистру: мужчины китайской этнической принадлежности в возрасте 40–62 лет). Стойко положительный результат у 309; 34 карциномы носоглотки. Стадия I или II у 71% против 20% в исторической когорте (p < 0,001); 3-летняя ВБП 97% против 70% (ОР 0,10; 95% ДИ 0,05–0,18). Чувствительность 97,1%, специфичность 98,6%. В аннотации нет конечной точки по смертности.

2017 · Пересмотр · Гепатоцеллюлярный рак

SARAH и SIRveNIB: нет выигрыша в выживаемости над сорафенибом

В двух рандомизированных исследованиях радиоэмболизацию (крошечные радиоактивные шарики, вводимые в кровоснабжение печени) сравнили с таблетками сорафениба у людей с местнораспространенным раком печени. Медиана выживаемости составила примерно 8–9 месяцев при радиоэмболизации и около 10 месяцев при сорафенибе, а различия не были статистически значимыми.

SARAH (Франция; рандомизировано N=467; открытое): медиана ОВ 8,0 мес. при SIRT против 9,9 при сорафенибе, ОР 1,15 (95% ДИ 0,94–1,41; p=0,18). SIRveNIB (Азиатско-Тихоокеанский регион; N=360; открытое): медиана ОВ 8,8 против 10,0 мес., ОР 1,1 (95% ДИ 0,9–1,4; P=0,36). Из распределенных на SIRT ее не получили 22% (SARAH) и 28,6% (SIRveNIB).

2017 · Лечение · Гепатоцеллюлярный рак

Ниволумаб после сорафениба: CheckMate 040 и ускоренное одобрение

В исследовании ранней фазы ниволумаба при продвинутом раке печени примерно у каждого пятого человека в фазе расширения дозы (20%) был опухолевый ответ. В сентябре 2017 г. FDA предоставило ускоренное одобрение для людей, ранее леченных сорафенибом, при условии, что рандомизированное исследование покажет лучшую выживаемость.

CheckMate 040 (открытое несравнительное исследование фазы 1/2; пролечено 262 пациента: 48 в эскалации дозы, 214 в расширении дозы): частота объективного ответа 20% (95% ДИ 15–26) в расширении дозы (ниволумаб 3 мг/кг каждые 2 недели) и 15% (95% ДИ 6–28) в эскалации дозы. Ускоренное одобрение FDA 22 сентября 2017 г.; пострегистрационное требование 3270-1 предписывает рандомизированное исследование по общей выживаемости. Инструкция FDA: частота ответа 14,3% (95% ДИ 9,2–20,8) в подгруппе из 154 пациентов, леченных сорафенибом.

2017 · Деэскалация · Лимфома Ходжкина

HD18: циклы эскалированного BEACOPP под контролем ПЭТ-2

В немецком исследовании людей с распространенной лимфомой Ходжкина результат ПЭТ после двух циклов интенсивной химиотерапии (eBEACOPP) определял дальнейшее лечение. При отрицательном результате четыре цикла в общей сложности дали сходные пятилетние результаты с шестью или восемью — около 92 и 91 из 100 без прогрессирования — при меньшем числе тяжелых инфекций и поражений органов.

GHSG HD18, открытое исследование III фазы (набрано 2101), eBEACOPP под контролем ПЭТ-2. Когорта с отрицательной ПЭТ-2 (не меньшая эффективность, граница 6%, по протоколу): 5-летняя ВБП 92,2% при 4 циклах против 90,8% при стандартных 8 или 6 циклах (разница 1,4%, 95% ДИ от −2,7 до 5,4); тяжелые инфекции 8% против 15%. Когорта с положительной ПЭТ-2 (рандомизированы 434): 5-летняя ВБП 89,7% при eBEACOPP против 88,1% при добавлении ритуксимаба (p = 0,46).

2017 · Лечение · Лимфома Ходжкина

ECHELON-1: брентуксимаб ведотин плюс AVD против ABVD

У людей с впервые диагностированной распространенной лимфомой Ходжкина схема с конъюгатом антитела и лекарственного средства брентуксимабом ведотином вместо блеомицина через два года снижала вероятность прогрессирования, смерти или неполного ответа, требующего дальнейшего лечения. Более поздний отчет показал меньше смертей через шесть лет. Чаще встречались периферическая нейропатия и низкое число лейкоцитов.

Открытое исследование III фазы, стадия III или IV, классическая лимфома Ходжкина (n=1334): A+AVD против ABVD. Первичная конечная точка — модифицированная ВБП по оценке независимой комиссии: 2-летняя 82,1% против 77,2% (ОР 0,77; 95% ДИ от 0,60 до 0,98; p = 0,04). Более поздний отчет, медиана наблюдения 73,0 месяца: 6-летняя ОВ 93,9% против 89,4% (ОР 0,59; 95% ДИ от 0,40 до 0,88; p = 0,009). Периферическая нейропатия 67% против 43%; при A+AVD рекомендована первичная профилактика Г-КСФ.

2017 · Лечение · Рак легкого

PACIFIC: дурвалумаб после химиолучевой терапии, III стадия

У людей с раком легкого III стадии, который нельзя было удалить хирургически и который не прогрессировал после химиотерапии с облучением, годовой курс иммунного препарата дурвалумаба сравнили с плацебо. Опухоль прогрессировала позже на фоне дурвалумаба, а более поздние отчеты показали большую выживаемость. Чаще прекращали прием дурвалумаба из-за побочных эффектов.

Исследование III фазы, рандомизация 2:1, плацебо-контролируемое; нерезектабельный НМРЛ III стадии без прогрессирования после химиолучевой терапии (N=713): дурвалумаб 10 мг/кг каждые 2 недели до 12 месяцев. Медиана ВБП 16,8 против 5,6 мес. (ОР 0,52; 95% ДИ 0,42–0,65). ОВ через 24 месяца 66,3% против 55,6% (ОР 0,68). Поисковое 5-летнее обновление: медиана ОВ 47,5 против 29,1 мес. (ОР 0,72).

2017 · Лечение · Рак легкого

FLAURA: осимертиниб против гефитиниба или эрлотиниба, первая линия

У людей с нелеченым распространенным раком легкого с изменением EGFR таблетки осимертиниба сдерживали рост опухоли в течение около девятнадцати месяцев (медиана) против около десяти месяцев при более старых таблетках гефитиниба или эрлотиниба. Более поздний анализ показал и большую выживаемость при осимертинибе.

FLAURA (N=556), ранее не леченный распространенный НМРЛ с делецией экзона 19 или L858R в EGFR, двойное слепое: осимертиниб против гефитиниба или эрлотиниба. Медиана ВБП по оценке исследователя 18,9 против 10,2 мес., ОР 0,46 (95% ДИ 0,37–0,57; P<0,001). Окончательный анализ ОВ: медиана 38,6 против 31,8 мес., ОР 0,80 (95,05% ДИ 0,64–1,00; P=0,046). Нежелательные явления 3-й степени и выше 34% против 45% при первичном анализе.

2017 · Лечение · Рак легкого

ALEX: алектиниб против кризотиниба в первой линии

В ALEX людей с нелеченым ALK-положительным раком легкого случайным образом распределяли на алектиниб или кризотиниб. Медиана времени без прогрессирования при алектинибе составила 34,8 месяца в более позднем анализе против 10,9 месяца при кризотинибе, а прогрессирование в головном мозге встречалось намного реже. В 2025 году последовал окончательный анализ выживаемости.

ALEX (N=303; алектиниб 152, кризотиниб 151), нелеченый распространенный ALK-положительный НМРЛ. Первичный анализ: 12-месячная доля без событий 68,4% против 48,7%, ОР 0,47 (0,34–0,65). Зрелая ВБП по оценке исследователя: медиана 34,8 против 10,9 мес., ОР 0,43 (0,32–0,58). Окончательный анализ ОВ: медиана 81,1 против 54,2 мес., ОР 0,78 (0,56–1,08), интервал включает 1.

2017 · Лечение · Неходжкинские лимфомы (диффузная В-крупноклеточная и фолликулярная лимфомы)

ZUMA-1 и другие исследования CD19 CAR-T при крупноклеточной лимфоме

У взрослых с В-крупноклеточной лимфомой, не ответившей на прежнее лечение или рецидивировавшей, три исследования CD19-направленных CAR-T-клеток показали ответ опухоли примерно у половины и более чем у четырех из пяти получавших лечение. Группы сравнения не было ни в одном. FDA одобрило аксикабтаген цилолейцел в октябре 2017 г.

Одногрупповые исследования при рецидивирующей или рефрактерной В-крупноклеточной лимфоме. ZUMA-1 (фаза 2, включено 111, получили лечение 101): ЧОО 82%, полный ответ 54%; в обновленном анализе 108 пациентов, получивших лечение в фазах 1 и 2, 18-месячная ОВ 52%; через 5 лет медиана ОВ 25,8 мес., 5-летняя ОВ 42,6%. JULIET (тисагенлеклейсел, оценено 93): наилучшая ЧОО 52% (95% ДИ 41–62), полный ответ 40%. TRANSCEND NHL 001 (liso-cel, 256 с оценкой эффективности): ЧОО 73% (66,8–78,0), полный ответ 53%.

2017 · Понимание · Неходжкинские лимфомы (диффузная В-крупноклеточная и фолликулярная лимфомы)

SCHOLAR-1: исходы при рефрактерной ДВККЛ (2017)

Объединенный ретроспективный анализ людей с рефрактерной к лечению диффузной В-крупноклеточной лимфомой показал, что примерно один из четырех ответил на следующее лечение, а пятая часть была жива через два года. В нем объединены данные двух исследований и двух наблюдательных когорт; это не исследование лечения.

SCHOLAR-1: ретроспективное объединение данных отдельных пациентов из двух исследований фазы 3 (CORAL, LY.12) и двух наблюдательных когорт; 861 пациент, 636 соответствовали критериям рефрактерного заболевания. Объективный ответ на следующую линию терапии 26% (полный ответ 7%); медиана ОВ 6,3 мес. (95% ДИ 5,9–7,0) от начала спасающей терапии; 20% живы через 2 года. Исходы названы стабильно неблагоприятными во всех подгруппах и когортах.

2017 · Лечение · Неходжкинские лимфомы (диффузная В-крупноклеточная и фолликулярная лимфомы)

GALLIUM: обинутузумаб против ритуксимаба с химиотерапией при ФЛ (2017)

У 1 202 человек с нелеченой распространенной фолликулярной лимфомой химиотерапия с антителом обинутузумабом снижала вероятность прогрессирования по сравнению с химиотерапией с ритуксимабом: через три года без прогрессирования были около четырех из пяти против около трех из четырех. Серьезные побочные эффекты были чаще при обинутузумабе. FDA одобрило его для этого применения в ноябре 2017 г.

Рандомизированное исследование фазы 3 (n=1 202), ранее не леченная фолликулярная лимфома распространенных стадий: химиотерапия на основе обинутузумаба против химиотерапии на основе ритуксимаба, затем поддерживающая терапия тем же антителом до 2 лет. Плановый промежуточный анализ, медиана наблюдения 34,5 мес.: 3-летняя ВБП по оценке исследователя 80,0% против 73,3% (ОР 0,66; 95% ДИ 0,51–0,85; p = 0,001). Нежелательные явления 3–5-й степени 74,6% против 67,8%. Одобрение FDA 16 ноября 2017 г.

2017 · Лечение · Меланома

Адъювантный ниволумаб и ипилимумаб: CheckMate 238 (2017)

После операции по поводу распространенной меланомы люди, получавшие иммунотерапию ниволумабом, чаще оставались без рецидива, чем получавшие ипилимумаб в высокой дозе, и у них было намного меньше тяжелых побочных эффектов. Девятилетний отчет не показал четкой разницы в общей выживаемости между двумя препаратами.

Исследование III фазы, двойное слепое; резецированная меланома IIIB-C или IV стадии (N=906): ниволумаб 3 мг/кг каждые 2 недели против ипилимумаба 10 мг/кг, до 1 года. 12-месячная ВБР 70,5% против 60,8% (ОР 0,65; 97,56% ДИ 0,51–0,83; p < 0,001); нежелательные явления, связанные с лечением, 3–4-й степени 14,4% против 45,9%. При минимальном наблюдении 107 месяцев: медиана ВБР 61,1 против 24,2 месяца (ОР 0,76; 95% ДИ 0,63–0,90); 9-летняя ОВ 69% против 65% (ОР 0,88; 95,03% ДИ 0,69–1,11).

2017 · Лечение · Меланома

Адъювантные дабрафениб и траметиниб: COMBI-AD (2017)

У людей с меланомой III стадии с мутацией BRAF V600E или V600K годовой курс дабрафениба с траметинибом после операции сохранял больше людей без рецидива, чем плацебо. Через пять лет примерно половина были живы без рецидива против примерно трети при плацебо. Общая выживаемость через пять лет не анализировалась.

Исследование III фазы, двойное слепое, плацебо-контролируемое; резецированная меланома III стадии с BRAF V600E/K (N=870): дабрафениб 150 мг дважды в сутки с траметинибом 2 мг в сутки в течение 12 месяцев. 3-летняя ВБР 58% против 39% (ОР 0,47; 95% ДИ 0,39–0,58; p < 0,001). Через 5 лет ВБР 52% против 36% (ОР 0,51; 95% ДИ 0,42–0,61), выживаемость без отдаленных метастазов 65% против 54% (ОР 0,55; 95% ДИ 0,44–0,70). 3-летняя ОВ 86% против 77% не пересекла границу промежуточного анализа.

2017 · Пересмотр · Злокачественная мезотелиома

DETERMINE: тремелимумаб не улучшил выживаемость против плацебо

У 571 человека с мезотелиомой, прогрессировавшей после одного или двух предшествующих видов лечения, иммунный препарат тремелимумаб сравнили с плацебо. Медиана выживаемости составила 7,7 мес. при тремелимумабе и 7,3 мес. при плацебо; различие незначимо. Тяжелые побочные эффекты при тремелимумабе возникали чаще (65% против 48%).

DETERMINE, рандомизированное (2:1) двойное слепое плацебо-контролируемое исследование фазы 2b: тремелимумаб 10 мг/кг каждые 4 недели, 7 доз, затем каждые 12 недель, при плевральной или перитонеальной мезотелиоме после одного или двух системных режимов (n=571). Первичная точка ОВ (ITT): медиана 7,7 мес. (95% ДИ 6,8–8,9) против 7,3 (5,9–8,7); ОР 0,92 (0,76–1,12), p=0,41. Нежелательные явления 3-й степени и выше 65% против 48%.

2017 · Лечение · Множественная миелома

Трансплантация с RVD или один RVD: IFM 2009 и DETERMINATION

В двух рандомизированных исследованиях задали вопрос, нужна ли людям с впервые выявленной миеломой высокодозная терапия с трансплантацией стволовых клеток сверх трехкомпонентной комбинации. Выживаемость без прогрессирования в обоих была дольше при трансплантации. Общая выживаемость примерно через четыре–пять лет значимо не различалась. Побочные эффекты, например низкое число лейкоцитов, при трансплантации встречались чаще.

IFM 2009 (n=700; один RVD против RVD с высокодозным мелфаланом и трансплантацией; поддерживающий леналидомид 1 год): медиана ВБП 36 против 50 мес. (скорректированное ОР 0,65; p<0,001); ОВ через 4 года 82% против 81%. DETERMINATION (357 — один RVD, 365 — трансплантация; леналидомид до прогрессирования): медиана ВБП 46,2 против 67,5 мес. (ОР 1,53, один RVD против трансплантации; 95% ДИ 1,23–1,91); 5-летняя выживаемость 79,2% против 80,7% (ОР смерти 1,10; 95% ДИ 0,73–1,65).

2017 · Лечение · Множественная миелома

Даратумумаб в первой линии без трансплантации: ALCYONE, MAIA, CEPHEUS

В трех исследованиях антитело к CD38 даратумумаб добавили к режимам для людей с впервые выявленной миеломой, которым не проводили немедленную трансплантацию. В каждом сообщили о меньшем риске прогрессирования или более высокой доле неопределяемой остаточной болезни, чем при том же режиме без него. В двух исследованиях тяжелые инфекции или пневмония при даратумумабе встречались чаще.

Добавление к VMP (ALCYONE, n=706): 18-месячная ВБП 71,6% против 50,2%, ОР 0,50 (95% ДИ 0,38–0,65). К Rd (MAIA, n=737): 30-месячная ВБП 70,6% против 55,6%, ОР 0,56; через 64,5 мес. медиана ВБП 61,9 против 34,4 мес., ОР по ОВ 0,66 (0,53–0,83). К VRd (CEPHEUS, n=395; первичная конечная точка — негативность по МОБ): 60,9% против 39,4%; ОР по ВБП 0,57 (0,41–0,79). Контроль и первичные конечные точки различаются.

2017 · Лечение · Нейробластома и опухоль Вильмса

Динутуксимаб бета в Европе: разрешение и вопрос об ИЛ-2

В Европе антитело к GD2 динутуксимаб бета разрешен в мае 2017 г. в исключительных обстоятельствах. Крупное рандомизированное исследование 2018 г. проверяло, помогает ли добавление подкожного интерлейкина-2: через три года примерно шесть из десяти детей в каждой группе были свободны от рецидива, прогрессирования или смерти, четкой разницы не было, а побочные эффекты были выраженнее при интерлейкине-2.

Разрешение ЕК динутуксимаба бета (Qarziba) 8 мая 2017 г. в исключительных обстоятельствах. HR-NBL1/SIOPEN, III фаза: 406 рандомизированы (200 против 206) на динутуксимаб бета отдельно или с подкожным ИЛ-2, все с изотретиноином. 3-летняя БСВ 56% (95% ДИ 49–63) против 60% (53–66), P=0,76; медиана наблюдения 4,7 года. Назначенное лечение получили 62% против 87% (P<0,0001) из-за токсичности.

2017 · Лечение · Нейробластома и опухоль Вильмса

Рецидив/рефрактерность: рандомизированная химиоиммунотерапия II фазы

Рандомизированные исследования II фазы проверяли добавки к химиотерапии при нейробластоме, которая вернулась или не отвечала на лечение. В американском исследовании ответили 9 из 17 детей, получавших динутуксимаб с иринотеканом и темозоломидом, против 1 из 18, получавших темсиролимус; дизайн служил для выбора режима для дальнейшего изучения. Европейские исследования бевацизумаба и динутуксимаба бета выявили сигналы, требующие подтверждения.

ANBL1221 (рандомизированная фаза II с дизайном отбора): ЧОО 53% (95% ДИ 29,2–76,7; 9/17) при иринотекан-темозоломид-динутуксимабе против 6% (0,0–16,1; 1/18) при темсиролимусе. BEACON-Neuroblastoma (факторный 3×2, n=160): ЧОО 26% против 18% с бевацизумабом и без него (относительный риск 1,52, 0,83–2,77; P=0,17). BEACON Immuno (n=65, 1:2): ЧОО 30,2% против 18,2% с динутуксимабом бета и без него; медиана ВБП 11,1 против 3,8 месяца. Первичной конечной точкой был ответ.

2017 · Лечение · Рак поджелудочной железы

Опухоли MSI-H/dMMR: рак ПЖ в данных вне зависимости от локализации

В 2017 г. американский регулятор одобрил пембролизумаб при распространенных солидных опухолях с нарушением репарации ошибок спаривания ДНК вне зависимости от органа. В более позднем исследовании с участием 233 пациентов рак поджелудочной железы входил в число наиболее частых типов; ответ отмечен примерно у каждого третьего. Показателей только для рака поджелудочной железы здесь не приводится.

Одобрение вне зависимости от локализации опухоли (ускоренное одобрение FDA, 23 мая 2017 г.) для солидных опухолей MSI-H/dMMR. Когорта KEYNOTE-158 без колоректального рака (фаза 2, n = 233, 27 типов опухолей; чаще всего эндометрий, желудок, холангиокарцинома и поджелудочная железа): ЧОО 34,3% (95% ДИ 28,3–40,8), медиана ВБП 4,1 мес. (2,4–4,9), медиана ОВ 23,5 мес. Результаты только для рака поджелудочной железы в аннотации отсутствуют.

2017 · Понимание · Рак поджелудочной железы

Погранично резектабельное заболевание: международное определение

Международный симпозиум 2016 г. в Сендае предложил единое определение погранично резектабельного рака поджелудочной железы. Оно учитывает три вещи: как опухоль соприкасается с сосудами, признаки возможного распространения рака и общее состояние человека. Достаточно соответствия любому из трех. Цель состояла в том, чтобы заменить определение, менявшееся каждый год.

Isaji 2018 (консенсус IAP, Сендай 2016): BR-PDAC требует одного или нескольких из трех измерений. Анатомическое: например, контакт с верхней брыжеечной или чревной артерией менее 180 градусов без стеноза или деформации. Биологическое: предполагаемые, но не доказанные метастазы, метастазы в лимфатических узлах, диагностированные по биопсии или ПЭТ-КТ, или CA 19-9 выше 500 Ед/мл. Условное: ECOG 2 и более. NCCN приняла определение в 2006 г., которое менялось ежегодно.

2017 · Лечение · Рак поджелудочной железы

ESPAC-4: гемцитабин с капецитабином как адъювантная терапия

В ESPAC-4 после операции по поводу рака поджелудочной железы сравнили один гемцитабин и гемцитабин с таблетированным капецитабином. Медиана выживаемости составила 28 месяцев с комбинацией и 25,5 месяца с одним гемцитабином; при комбинации сообщалось о более тяжелых побочных эффектах. Авторы предложили комбинацию как новый стандарт лечения.

ESPAC-4 (Neoptolemos 2017): открытое исследование фазы 3, проанализированы 730 из 732 включенных пациентов после резекции R0/R1 по поводу ПДАК (366 гемцитабин, 364 гемцитабин с капецитабином). Первичная конечная точка ОВ, ITT: медиана 28,0 мес. (95% ДИ 23,5–31,5) против 25,5 мес. (22,7–27,9); ОР 0,82 (95% ДИ 0,68–0,98), p = 0,032. Сообщено при 458 из 480 целевых смертей по просьбе комитета по мониторингу данных.

2017 · Лечение · Рак предстательной железы

Абиратерон с АДТ при гормоночувствительном раке (LATITUDE, STAMPEDE)

В 2017 году два исследования добавили абиратерон, блокирующий выработку андрогенов, к гормональной терапии в начале лечения метастатического рака предстательной железы. В LATITUDE медиана выживаемости при окончательном анализе составила 53,3 месяца с абиратероном и 36,5 месяца с плацебо. FDA одобрило такое применение при высоком риске в феврале 2018 года.

LATITUDE (n=1199; метастатический кастрационно-чувствительный рак высокого риска; АДТ плюс абиратерон и преднизон против АДТ плюс плацебо): промежуточный анализ ОВ — ОР 0,62 (95% ДИ 0,51–0,76), рВБП 33,0 против 14,8 месяца (ОР 0,47); окончательная ОВ 53,3 против 36,5 месяца, ОР 0,66 (0,56–0,78), кроссовер разрешен после промежуточного анализа. Сравнение с абиратероном в STAMPEDE (n=1917; 52% с метастазами): ОР по ОВ 0,63 (0,52–0,76); ОР по выживаемости без неудачи лечения 0,29 (0,25–0,34). Артериальная гипертензия и гипокалиемия чаще возникали при абиратероне.

2017 · Выявление · Рак предстательной железы

МРТ перед биопсией: PROMIS и PRECISION

Два исследования проверили МРТ перед биопсией предстательной железы. В PROMIS МРТ выявляла больше клинически значимых раков, чем стандартная биопсия под контролем УЗИ, но реже правильно исключала болезнь. В рандомизированном исследовании PRECISION сначала МРТ, а целевая биопсия только при подозрительных изменениях выявили больше значимых и меньше незначимых раков, чем стандартная биопсия.

PROMIS (576 мужчин с ПСА до 15 нг/мл, без предшествующей биопсии; референс — картирующая шаблонная биопсия): чувствительность в отношении клинически значимого рака 93% (95% ДИ 88–96) для МРТ против 48% (42–55) для ТРУЗИ-биопсии; специфичность 41% против 96%. PRECISION (500 рандомизированы): клинически значимый рак 38% при МРТ-целевой биопсии против 26% при стандартной (скорректированная разница 12 процентных пунктов, 95% ДИ 4–20; p=0,005); 28% избежали биопсии. STHLM3-MRI и Goteborg-2 распространяют это на скрининг.

2017 · Лечение · Рак прямой кишки

Латеральная лимфодиссекция: JCOG0212 и более поздние исследования

В Японии удаление лимфатических узлов сбоку от таза — стандарт при операциях по поводу рака нижней трети прямой кишки; в других странах это не так. Японское исследование с участием 701 человека проверяло отказ от их удаления. Не удалось подтвердить, что отказ не хуже по отсутствию рецидива, а местный рецидив был реже при диссекции.

JCOG0212 (701 рандомизированный; клиническая стадия II/III рака нижней трети прямой кишки без увеличения латеральных узлов): 5-летняя ВБР 73,4% при мезоректальной резекции с латеральной лимфодиссекцией против 73,3% при одной мезоректальной резекции (ОР 1,07; 90,9% ДИ 0,84–1,36; 1-сторонний p для не меньшей эффективности 0,0547; граница ОР 1,34): не меньшая эффективность не подтверждена. Местный рецидив 7,4% против 12,6% (p = 0,024). 7-летняя ВБР 71,1% против 70,7%.

2017 · Лечение · Рак прямой кишки

Робот и лапароскопия при раке прямой кишки: ROLARR и REAL

Два рандомизированных исследования сравнили робот-ассистированную и обычную лапароскопическую операцию при раке прямой кишки. Первое, в 10 странах, не выявило значимого снижения необходимости перехода на открытую операцию. Второе, в Китае, сообщило о меньшем числе местных рецидивов и более высокой трехлетней безрецидивной выживаемости с роботом. Они отвечали на разные вопросы.

ROLARR (471 рандомизированный; 29 центров в 10 странах): конверсия в открытую лапаротомию, первичный исход, 8,1% при роботе против 12,2% при лапароскопии (скорректированное ОШ 0,61; 95% ДИ 0,31–1,21; p = 0,16). REAL (1240 рандомизированных; 11 китайских центров; дизайн превосходства): первичная точка — 3-летний локорегионарный рецидив 1,6% при роботе против 4,0% при лапароскопии (ОР 0,45; 95% ДИ 0,22–0,92); 3-летняя БРВ 87,2% против 83,4% (ОР 0,74; 95% ДИ 0,56–0,98).

2017 · Лечение · Рак щитовидной железы

ROAR: дабрафениб + траметиниб при анапластическом раке с BRAF V600E

Анапластический рак щитовидной железы встречается редко и быстро растет. В исследовании с одной группой у людей, опухоли которых несли мутацию BRAF V600E, дабрафениб с траметинибом уменьшал опухоли примерно у двух из трех среди первых 16 оцененных человек и чуть более чем у половины всей группы из 36 человек при более позднем анализе. FDA одобрило сочетание в 2018 г.

Когорта ROAR при анапластическом раке щитовидной железы (открытое корзинное исследование II фазы, BRAF V600E; дабрафениб 150 мг дважды в сутки + траметиниб 2 мг в сутки). Первый отчет: 16 пациентов, пригодных для оценки, подтвержденная ЧОО 69% (11 из 16; 95% ДИ 41–89), 12-месячная ВБП 79% и ОВ 80%. Обновленный анализ, 36 пациентов (отсечение данных 14 сентября 2020 г.): ЧОО 56% (95% ДИ 38,1–72,1), медиана ВБП 6,7 и ОВ 14,5 мес., 12-месячная ОВ 51,7%.

2018 · Лечение · Острый миелоидный лейкоз (включая острый промиелоцитарный лейкоз)

Венетоклакс с азацитидином при ОМЛ у ослабленных (VIALE-A)

В 2018 г. в США одобрили венетоклакс, таблетированный препарат, вместе с азацитидином, децитабином или цитарабином в низких дозах для взрослых с впервые диагностированным ОМЛ, которым нельзя проводить интенсивную химиотерапию. В последующем исследовании VIALE-A медиана выживаемости у получавших венетоклакс с азацитидином составила около 15 месяцев против около 10 месяцев на одном азацитидине.

VIALE-A: рандомизированное двойное слепое исследование III фазы, ОМЛ, не подходящий для интенсивной индукции (возраст 75 лет и старше или сопутствующие заболевания); ITT 431 (286 азацитидин–венетоклакс, 145 азацитидин–плацебо). Медиана ОВ 14,7 против 9,6 месяца (ОР 0,66; 95% ДИ 0,52–0,85; P < 0,001), медиана наблюдения 20,5 месяца; ПР 36,7% против 17,9%; CR+CRi 66,4% против 28,3%. VIALE-C (венетоклакс плюс цитарабин в низких дозах (LDAC), n=211): плановый анализ ОВ, ОР 0,75 (95% ДИ 0,52–1,07; P = 0,11).

2018 · Лечение · Острый миелоидный лейкоз (включая острый промиелоцитарный лейкоз)

ADMIRAL: гилтеритиниб и химиотерапия спасения при ОМЛ с мутацией FLT3

В 2018 г. в США одобрили гилтеритиниб, пероральный ингибитор FLT3, при ОМЛ, который вернулся или не ответил на лечение и имел мутацию FLT3. В исследовании ADMIRAL медиана выживаемости составила около 9 месяцев при гилтеритинибе и около 6 месяцев при химиотерапии спасения.

ADMIRAL: рандомизированное (2:1) исследование III фазы гилтеритиниба 120 мг/сут против химиотерапии спасения при рецидивирующем или рефрактерном ОМЛ с мутацией FLT3 (371 подходящий; 247 против 124). Медиана ОВ 9,3 против 5,6 месяца (ОР 0,64; 95% ДИ 0,49–0,83; P < 0,001); CR/CRh 34,0% против 15,3%; ПР 21,1% против 10,5%; медиана БСВ 2,8 против 0,7 месяца (ОР 0,79; 95% ДИ 0,58–1,09).

2018 · Лечение · Рак анального канала

Epitopes-HPV02: доцетаксел-цисплатин-фторурацил, распространенный рак

В исследовании II фазы во Франции у 66 леченых взрослых с распространенным плоскоклеточным раком анального канала, не получавших химиотерапию, трехкомпонентная схема (доцетаксел, цисплатин и фторурацил) оставила почти половину живыми и без прогрессирования через год. Тяжелые побочные эффекты отмечены у семи из десяти человек и были реже при модифицированной схеме.

II фаза с одной группой в 25 центрах Франции: метастатический или неоперабельный местнорецидивирующий плоскоклеточный рак анального канала без предшествующей химиотерапии, ECOG 0-1; стандартная DCF (n=36) или модифицированная DCF (n=30) по рекомендации врача. Первичная конечная точка достигнута: живы и без прогрессирования через 12 месяцев 31 из 66 (47%). Нежелательные явления 3–4-й степени 70% в целом (83% при стандартной, 53% при модифицированной); фебрильная нейтропения у 14% при стандартной DCF и ни у кого при модифицированной.

2018 · Пересмотр · Рак желчевыводящих путей

Фотодинамическая терапия: малые положительные РКИ, затем PHOTOSTENT-02

В двух небольших рандомизированных исследованиях 2000-х годов сообщили о более длительной выживаемости при добавлении к стентированию фотодинамической терапии — активируемого светом лечения внутри желчного протока. В более крупном рандомизированном исследовании с участием 92 человек позднее сообщили о меньшей выживаемости при ней: около шести месяцев против примерно десяти. Авторы исследования заключили, что этот метод нельзя рекомендовать вне клинических исследований.

PHOTOSTENT-02 (Pereira 2018): открытое рандомизированное исследование фазы 3, 92 пациента с местнораспространенным или метастатическим раком желчевыводящих путей и адекватным дренированием, фотодинамическая терапия порфимером натрия со стентированием против одного стентирования (по 46 в группе); набор остановлен по рекомендации комитета по мониторингу данных. Медиана ОВ 6,2 против 9,8 мес. (ОР 1,56, 95% ДИ 1,00–2,43, p = 0,048); ВБП 3,4 против 4,3 мес. (ОР 1,43, 0,93–2,18). Более ранние рандомизированные исследования (Ortner 2003; Zoepf 2005, 32 пациента) сообщили о большей выживаемости.

2018 · Пересмотр · Рак желчевыводящих путей

Эндоскопический и чрескожный дренаж перед резекцией воротного рака

В нидерландском рандомизированном исследовании сравнили два способа дренирования закупоренного желчного протока перед операцией на печени при перихилярном раке желчных протоков. Оно было закрыто досрочно из-за большего числа смертей в группе чрескожного дренирования: одиннадцать из 27 против трех из 27. Тяжелые осложнения дренирования были сходными. Исследование было небольшим, и авторы призвали к осторожности.

Coelen 2018: многоцентровое рандомизированное исследование в четырех нидерландских академических центрах; 54 пациента с потенциально резектабельной перихилярной холангиокарциномой рандомизированы 1:1 на эндоскопическое (27) или чрескожное чреспеченочное (27) дренирование желчных путей. Закрыто досрочно из-за более высокой смертности при чрескожном дренировании: 11 (41%) против 3 (11%) при эндоскопическом, RR 3,67 (95% ДИ 1,15–11,69), p = 0,03. Первичный исход, тяжелые дооперационные осложнения дренирования (чрескожное против эндоскопического): 63% против 67%, RR 0,94 (95% ДИ 0,64–1,40).

2018 · Пересмотр · Рак желчевыводящих путей

BCAT, PRODIGE 12: адъювантный гемцитабин, значимой пользы нет

В двух рандомизированных исследованиях проверяли химиотерапию на основе гемцитабина после операции при раке желчных протоков и родственных опухолях: в одном — гемцитабин отдельно, в другом — гемцитабин с оксалиплатином. Ни в одном не выявили значимой разницы в выживаемости по сравнению с наблюдением, а тяжелые побочные эффекты были чаще при комбинации.

BCAT (Ebata 2018): 225 пациентов после резекции рака желчных протоков, гемцитабин (117) против наблюдения (108): медиана ОВ 62,3 против 63,8 мес., ОР 1,01 (95% ДИ 0,70–1,45), p = 0,964. PRODIGE 12 (Edeline 2019): 196 пациентов, 12 циклов гемцитабина с оксалиплатином против динамического наблюдения: медиана ВБР 30,4 против 18,5 мес., ОР 0,88 (0,62–1,25), p = 0,48; ОВ 75,8 против 50,8 мес., ОР 1,08 (0,70–1,66).

2018 · Лечение · Рак молочной железы

KATHERINE: T-DM1 при остаточной опухоли после неоадъювантной терапии

У людей с ранним HER2-положительным раком молочной железы, у которых после предоперационного лечения при операции сохранялся инвазивный рак, переход на трастузумаб эмтанзин вместо продолжения трастузумаба снижал риск возврата болезни. В более позднем отчете сообщалось и о более низком риске смерти.

Исследование III фазы (1 486 пациентов) с остаточным инвазивным заболеванием после неоадъювантного лечения таксаном и трастузумабом: адъювантный T-DM1 против трастузумаба, 14 циклов. Промежуточный анализ: 3-летняя iDFS 88,3% против 77,0% (ОР 0,50; 95% ДИ 0,39–0,64; p < 0,001). Итоговая iDFS (медиана наблюдения 8,4 года): ОР 0,54 (95% ДИ 0,44–0,66); 7-летняя 80,8% против 67,1%. Второй промежуточный анализ ОВ: ОР 0,66 (95% ДИ 0,51–0,87; p = 0,003); 7-летняя 89,1% против 84,4%.

2018 · Пересмотр · Рак шейки матки

LACC: хуже выживаемость после малоинвазивной радикальной гистерэктомии

Хирурги стали применять лапароскопическую и роботизированную радикальную гистерэктомию до появления надежных данных о выживаемости. В рандомизированном исследовании у женщин с раком шейки матки ранней стадии после малоинвазивной операции рак чаще возвращался или наступала смерть, чем после открытой, и авторы позже заключили, что стандартом должна быть открытая операция.

LACC (319 малоинвазивных против 312 открытых радикальных гистерэктомий; стадии IA1 с LVSI, IA2, IB1): 4,5-летняя БРВ 86,0% против 96,5% (разность -10,6 п.п.; 95% ДИ от -16,4 до -4,7; граница не меньшей эффективности -7,2), ОР 3,74 (1,63–8,58). 3-летняя ОВ 93,8% против 99,0%, ОР 6,00 (1,77–20,30). Итоговый анализ: 4,5-летняя ОВ 90,6% против 96,2%, ОР 2,71 (1,32–5,59).

2018 · Пересмотр · Рак шейки матки

Неоадъювантная ХТ с операцией не заменила химиолучевую терапию

В двух рандомизированных исследованиях сравнивали химиотерапию с последующей операцией и стандартную химиолучевую терапию при раке шейки матки IB2–IIB стадии. Ни в одном не показано, что химиотерапия с последующей операцией лучше: в одном получена худшая безрецидивная выживаемость, в другом различий в пятилетней выживаемости не было.

Одноцентровое исследование III фазы (N=635; плоскоклеточный рак IB2–IIB): неоадъювантные паклитаксел с карбоплатином, затем радикальная гистерэктомия против химиолучевой терапии с цисплатином: 5-летняя БРВ 69,3% против 76,7%, ОР 1,38 (95% ДИ 1,02–1,87; P=0,038); 5-летняя ОВ 75,4% против 74,7%, ОР 1,025 (0,752–1,398). EORTC 55994 (N=626): 5-летняя ОВ 72% (66–77) против 76% (70–80), значимо не различалась.

2018 · Выявление · Рак шейки матки

Самозабор для теста на ВПЧ: метаанализ, почтовые наборы, решения FDA

Тест на ВПЧ можно выполнить на образце, который женщина берет сама. По данным метаанализа, ПЦР-тесты на таких образцах почти так же чувствительны, как на образцах врача, а почтовые наборы охватывали больше недообследованных женщин, чем письма. В исследовании в США скрининг прошли около 26 из 100 женщин после почтового набора против 17 из 100 при обычных напоминаниях.

Метаанализ (Arbyn 2018; 56 исследований точности, 25 исследований участия): ПЦР-тесты на ВПЧ ВКР, образцы самой женщины против врача, объединенное отношение чувствительности 0,99 (95% ДИ 0,97–1,02) для CIN2+ или CIN3+; почтовые наборы против приглашений и напоминаний, относительное участие 2,33 (1,86–2,91). HOME, РКИ (n=19 851): охват скринингом 26,3% против 17,4%, RR 1,51 (1,43–1,60); выявление CIN2+ 12 против 8, RR 1,49 (0,61–3,64). Май 2024: FDA одобрило влагалищные образцы, взятые самой женщиной в медицинском учреждении, как альтернативный тип образца.

2018 · Выявление · Рак шейки матки

Скрининг в США: первичный тест на ВПЧ (USPSTF 2018, ACS 2020)

В 2018 г. Рабочая группа по профилактическим службам США рекомендовала женщинам 30–65 лет скрининг: цитологию каждые три года, только тест на ВПЧ каждые пять лет или оба вместе каждые пять лет. В 2020 г. Американское онкологическое общество отдало предпочтение первичному тестированию на ВПЧ каждые пять лет, начиная с 25 лет.

USPSTF (август 2018 г., степень A): женщины 21–29 лет — цитология каждые 3 года; 30–65 лет — цитология каждые 3 года, тест на ВПЧ ВКР отдельно каждые 5 лет или котестирование каждые 5 лет. Обновление руководства ACS 2020 г. (средний риск): начало в 25 лет; предпочтительно первичное тестирование на ВПЧ каждые 5 лет до 65 лет; допустимы котестирование каждые 5 лет или цитология каждые 3 года, если первичное тестирование недоступно; прекращение после 65 лет при достаточных предыдущих отрицательных результатах скрининга.

2018 · Лечение · Рак шейки матки

KEYNOTE-158: пембролизумаб при PD-L1-положительном заболевании (2018)

В исследовании фазы 2 с участием 98 человек с ранее леченным распространенным раком шейки матки пембролизумаб, действующий на контрольные точки иммунного ответа, уменьшал опухоли примерно у каждого восьмого, и все они имели PD-L1-положительные опухоли. В июне 2018 г. FDA предоставило ускоренное одобрение; письмо 2021 г. позднее зафиксировало выполнение обязательств.

Исследование фазы 2, исследование корзинного типа, когорта рака шейки матки (n=98 пролечены): пембролизумаб 200 мг каждые 3 недели. ЧОО 12,2% (95% ДИ 6,5–20,4); три полных и девять частичных ответов, все при PD-L1-положительных опухолях (CPS 1 и более, n=82): ЧОО 14,6% (95% ДИ 7,8–24,2). Медиана длительности ответа не достигнута; медиана наблюдения 10,2 мес. Ускоренное одобрение FDA 12 июня 2018 г.; Subpart E выполнен 13 октября 2021 г.

2018 · Лечение · Острый лимфобластный лейкоз у детей (ОЛЛ)

Дазатиниб с химиотерапией при Ph-положительном ОЛЛ

Дазатиниб — более мощный блокатор BCR-ABL1, чем иматиниб. В исследовании Children's Oncology Group у 60 пациентов в возрасте от 1 до 30 лет его добавление к интенсивной химиотерапии оказалось осуществимым, с исходами, сходными с более ранним исследованием иматиниба. Рандомизированное исследование в Китае сообщило о лучшей бессобытийной выживаемости при дазатинибе, чем при иматинибе.

COG AALL0622 (одногрупповое, n = 60, возраст 1–30): дазатиниб с 15-го дня индукции и интенсивная химиотерапия; 5-летняя БСВ 60%, ОВ 86%; 5-летний рецидив в ЦНС 15,4% (40 пациентов без трансплантации и без CNS3); 5-летняя БРВ 60% против 68% в AALL0031 (иматиниб) (P = 0,31). CA180-372/AALL1122 (n = 106): 3-летняя БСВ 65,5% против 49,2% при исторической химиотерапии (p = 0,032) и 59,1% при историческом иматинибе (p = 0,27). Китай (n = 189, рандомизированное): 4-летняя БСВ 71,0% против 48,9% (p = 0,005).

2018 · Деэскалация · Рак ободочной кишки

IDEA: 3 против 6 месяцев адъювантной химиотерапии с оксалиплатином

Шесть рандомизированных исследований объединили, чтобы выяснить, действует ли три месяца химиотерапии с оксалиплатином после операции по поводу рака ободочной кишки III стадии так же, как шесть, но с меньшим повреждением нервов. В целом объединенный анализ не смог подтвердить, что три месяца не хуже. Для режима CAPOX заранее заданный критерий выполнен, а для FOLFOX — нет.

Объединенный анализ IDEA (Grothey 2018): шесть исследований III фазы, 12 834 пациента с раком ободочной кишки III стадии, 3 против 6 месяцев FOLFOX или CAPOX. Не меньшая эффективность (верхняя граница ДИ 1,12) в целом не подтверждена (ОР 1,07, 95% ДИ 1,00–1,15); подтверждена для CAPOX (ОР 0,95, 0,85–1,06), не для FOLFOX (ОР 1,16, 1,06–1,26). Итоговая 5-летняя ОВ 82,4% против 82,8% (ОР 1,02, 0,95–1,11; p не меньшей эффективности=0,058).

2018 · Лечение · Рак ободочной кишки

Фрухинтиниб при рефрактерном метастатическом КРР (FRESCO, FRESCO-2)

Фрухинтиниб — капсулы, блокирующие рецепторы сигнала роста сосудов. Исследование в Китае и более крупное международное исследование сравнили его с плацебо у людей, у которых рак кишечника прогрессировал после стандартного лечения, и в обоих выживаемость была больше при фрухинтинибе.

FRESCO (двойное слепое исследование III фазы, Китай, n=416, 2:1): медиана ОВ 9,3 против 6,6 мес., фрухинтиниб против плацебо (ОР 0,65; 95% ДИ 0,51–0,83; p<0,001). FRESCO-2 (двойное слепое исследование III фазы, 14 стран, n=691, 2:1, прогрессирование на трифлуридине + типирациле или регорафенибе либо на обоих препаратах или их непереносимость): медиана ОВ 7,4 против 4,8 мес. (ОР 0,66; 95% ДИ 0,55–0,80; p<0,0001). Нежелательные явления 3-й степени и выше в FRESCO-2: 63% против 50%.

2018 · Понимание · Рак ободочной кишки

ACS: скрининг с 45 лет при росте заболеваемости с ранним началом

В 2018 г. Американское онкологическое общество снизило рекомендуемый возраст начала скрининга колоректального рака у взрослых со средним риском до 45 лет; в 2021 г. к нему присоединилась Рабочая группа по профилактическим службам США. Данные регистров показывают рост частоты колоректального рака у взрослых младше 50 лет в США и многих других странах при снижении у более старших. Причина еще изучается.

Анализы регистров и положения руководств, не исследования. SEER 1974–2013 (490 305 случаев): заболеваемость раком ободочной кишки росла на 1,0–2,4% в год в возрасте 20–39 лет и на 0,5–1,3% в 40–54 года. Регистры 50 стран: рост заболеваемости с ранним началом в 27 из 50. Статистика ACS 2026 г.: общая заболеваемость снижалась на 0,9% в год в 2013–2022 гг., в возрасте 20–49 лет росла на 3% в год. ACS 2018: с 45 лет (условная рекомендация); USPSTF 2021: степень B для 45–49 лет.

2018 · Лечение · Рак эндометрия

PORTEC-3: химиолучевая терапия против лучевой, высокий риск

У женщин с раком эндометрия высокого риска лучевую терапию таза в одиночку сравнили с лучевой терапией в сочетании с химиотерапией. Через пять лет выживаемость значимо не различалась, но без неудачи лечения оставалось больше женщин при добавлении химиотерапии, ценой большего числа побочных эффектов. В десятилетнем отчете выживаемость при химиотерапии была выше.

Открытое исследование III фазы (686 включены; 660 подходящих): химиолучевая терапия (48,6 Гр на таз с цисплатином, затем карбоплатин + паклитаксел) против лучевой терапии таза. Сопервичные конечные точки (химиолучевая против лучевой): 5-летняя ОВ 81,8% против 76,7% (скорректированное ОР 0,76; 95% ДИ 0,54–1,06; p = 0,11) и FFS 75,5% против 68,6% (ОР 0,71; 0,53–0,95; p = 0,022). Нежелательные явления 3-й степени и выше во время лечения 60% против 12%. Запланированный 10-летний анализ: ОВ 74,4% против 67,3% (ОР 0,73; 0,54–0,97; p = 0,032).

2018 · Лечение · Рак эндометрия

Трастузумаб + химиотерапия при HER2-положительном серозном раке матки

В небольшом рандомизированном исследовании II фазы при распространенной или рецидивной HER2-положительной серозной карциноме матки добавление трастузумаба к карбоплатину и паклитакселу сравнили с одной химиотерапией. Рак прогрессировал позже при применении трастузумаба, а в обновленном анализе сообщалось о большей продолжительности жизни. Исследование было небольшим, и в нем использовались односторонние статистические тесты.

Рандомизированное исследование II фазы, 61 пациентка (58 подлежали оценке), серозная карцинома матки с HER2 ИГХ 3+ или 2+ с амплификацией по FISH; карбоплатин + паклитаксел с трастузумабом или без него. Медиана ВБП 8,0 против 12,6 месяца (ОР 0,44; 90% ДИ 0,26–0,76; одностороннее p = 0,005). Обновление: ВБП 8,0 против 12,9 месяца (ОР 0,46); медиана ОВ 24,4 против 29,6 месяца (ОР 0,58; 90% ДИ 0,34–0,99; p = 0,046). Односторонние логранговые критерии, 90% ДИ.

2018 · Пересмотр · Рак головы и шеи

Цетуксимаб хуже цисплатина с облучением при ВПЧ-положительном раке

В двух исследованиях ВПЧ-ассоциированного рака ротоглотки (горла) проверяли, можно ли заменить цисплатин цетуксимабом при облучении, чтобы уменьшить побочные эффекты. В обоих исследованиях у получавших цетуксимаб были хуже выживаемость или контроль рака, а явного преимущества цетуксимаба по побочным эффектам ни одно исследование не показало. Обе команды рекомендовали цисплатин как стандарт лечения.

Два исследования фазы 3 при ВПЧ-положительном раке ротоглотки сравнили лучевую терапию с цетуксимабом и с цисплатином. RTOG 1016 (849 рандомизированных; граница не меньшей эффективности 1,45): ОР ОВ 1,45 (односторонняя верхняя граница 95% ДИ 1,94), 5-летняя ОВ 77,9% (цетуксимаб) против 84,6% (цисплатин); ОР ВБП 1,72 (95% ДИ 1,29–2,29). De-ESCALaTE (N=334, низкий риск): тяжелые токсические события не различались (4,8 против 4,8 на пациента); 2-летняя ОВ 89,4% (цетуксимаб) против 97,5% (цисплатин).

2018 · Лечение · Гепатоцеллюлярный рак

REFLECT: ленватиниб не хуже сорафениба в первой линии

Ленватиниб сравнили с сорафенибом у 954 человек с нерезектабельным раком печени, не получавших лекарственного лечения продвинутого заболевания. Медиана выживаемости составила около 14 месяцев при ленватинибе и 12 при сорафенибе. Исследование спланировали, чтобы показать, что ленватиниб не хуже, и эта цель достигнута. FDA одобрило его в августе 2018 г.

REFLECT (открытое исследование фазы 3 не меньшей эффективности, ITT N=954, без предшествующего лечения продвинутого заболевания): ленватиниб (n=478) против сорафениба (n=476). Медиана ОВ 13,6 против 12,3 мес., ОР 0,92 (95% ДИ 0,79–1,06); граница не меньшей эффективности 1,08 достигнута. Первичная конечная точка — ОВ; аннотация не сообщает о проверке превосходства.

2018 · Лечение · Гепатоцеллюлярный рак

CELESTIAL: кабозантиниб после предшествующей системной терапии

Кабозантиниб сравнили с плацебо у 707 человек с продвинутым раком печени, ранее получавших сорафениб и имевших до двух предшествующих лекарственных лечений. Медиана выживаемости составила около 10 месяцев при кабозантинибе и 8 при плацебо. Тяжелые побочные эффекты (3–4-й степени) встречались примерно вдвое чаще при кабозантинибе.

CELESTIAL (двойное слепое исследование фазы 3, 2:1, ITT N=707: 470 против 237): кабозантиниб 60 мг в сутки против плацебо после предшествующего сорафениба (до двух предшествующих режимов при продвинутом заболевании). Второй запланированный промежуточный анализ: медиана ОВ 10,2 против 8,0 мес., ОР 0,76 (95% ДИ 0,63–0,92; P=0,005); медиана ВБП 5,2 против 1,9 мес., ОР 0,44 (95% ДИ 0,36–0,52); ЧОО 4% против менее 1% (P=0,009). Нежелательные явления 3–4-й степени: 68% против 36%.

2018 · Лечение · Гепатоцеллюлярный рак

Пембролизумаб: KEYNOTE-224, -240 и -394 и инструкция FDA

Пембролизумаб проверяли в трех исследованиях после предшествующего лечения, в основном сорафенибом. В исследовании с одной группой опухолевый ответ был у 17% из 104 человек. Одно плацебо-контролируемое исследование не достигло заранее заданных порогов; другое, у людей из Азии, показало более длительную медиану выживаемости (14,6 против 13,0 месяца). Позже показание в инструкции FDA изменили на заболевание, связанное с гепатитом B.

KEYNOTE-224 (одногрупповое исследование фазы 2, n=104): ЧОО 17% (95% ДИ 11–26). KEYNOTE-240 (двойное слепое исследование фазы 3, N=413): медиана ОВ 13,9 против 10,6 мес., ОР 0,781 (95% ДИ 0,611–0,998; односторонний P=0,0238 при пороге 0,0174); авторы: ОВ и ВБП не достигли заданной значимости. KEYNOTE-394 (Азия, N=453): медиана ОВ 14,6 против 13,0 мес., ОР 0,79 (95% ДИ 0,63–0,99; P=0,0180 при пороге 0,0193).

2018 · Лечение · Рак почки (почечно-клеточный рак)

CheckMate 214: ниволумаб с ипилимумабом против сунитиниба (2018)

У людей с ранее не леченным распространенным светлоклеточным раком почки ниволумаб с ипилимумабом сравнили с сунитинибом. В группе промежуточного и неблагоприятного риска выживаемость и частота ответа были выше при комбинации. Наблюдение теперь превышает девять лет. FDA одобрило комбинацию для этой группы риска в апреле 2018 г.

CheckMate 214 (фаза 3, n=1 096; промежуточный/неблагоприятный риск 425 против 422): ОР для ОВ 0,63 (99,8% ДИ 0,44–0,89), ОВ через 18 мес. 75% против 60%; ЧОО 42% против 27%; медиана ВБП 11,6 против 8,4 мес., ОР 0,82, p=0,03 (не значимо при пороге 0,009). При медиане наблюдения 9,3 года ОР для ОВ 0,69 (0,59–0,81); ОВ через 108 мес. 30,2% против 18,7%. Одобрение FDA 16 апреля 2018 г., промежуточный/неблагоприятный риск.

2018 · Пересмотр · Рак почки (почечно-клеточный рак)

CARMENA и SURTIME: сомнения в первичной циторедуктивной нефрэктомии

Около двадцати лет удаление почки было стандартом для людей, у которых рак почки уже дал метастазы. В CARMENA один сунитиниб оказался не хуже операции на первом этапе по выживаемости (медиана около восемнадцати месяцев против четырнадцати). В меньшем исследовании SURTIME не выявили различий по раннему прогрессированию между операцией сначала и после сунитиниба.

CARMENA (III фаза, 450 пациентов, светлоклеточный рак, промежуточный/неблагоприятный риск по MSKCC): один сунитиниб не уступал нефрэктомии с последующим сунитинибом по ОВ при запланированном промежуточном анализе, стратифицированное ОР 0,89 (95% ДИ 0,71–1,10; граница не меньшей эффективности 1,20 или менее); медиана ОВ 18,4 против 13,9 мес. SURTIME (99 пациентов): доля пациентов без прогрессирования через 28 недель 42% против 43% (немедленная против отсроченной нефрэктомии), p=0,61; ОР для ОВ 0,57 (95% ДИ 0,34–0,95), вторичная конечная точка.

2018 · Лечение · Рак легкого

Распространенный МРЛ: химиотерапия плюс атезолизумаб или дурвалумаб

В двух рандомизированных исследованиях к химиотерапии платиной с этопозидом при впервые диагностированном мелкоклеточном раке легкого распространенной стадии добавили ингибитор контрольных точек иммунного ответа — атезолизумаб или дурвалумаб. Типичная выживаемость стала больше примерно на два–три месяца: около 12 против 10 месяцев в одном и 13 против 10 в другом. Исследования проводили раздельно и друг с другом не сравнивают.

IMpower133 (двойное слепое; атезолизумаб 201 против плацебо 202, в обоих случаях с карбоплатином и этопозидом): медиана ОВ 12,3 против 10,3 мес. (ОР 0,70; 95% ДИ 0,54–0,91; p = 0,007); медиана ВБП 5,2 против 4,3 мес. CASPIAN (открытое; дурвалумаб с платиной и этопозидом против платины и этопозида, плановый промежуточный анализ): медиана ОВ 13,0 против 10,3 мес. (ОР 0,73; 0,59–0,91; p = 0,0047); ОВ через 18 месяцев 34% против 25%. Отдельные исследования; напрямую не сопоставимы.

2018 · Лечение · Неходжкинские лимфомы (диффузная В-крупноклеточная и фолликулярная лимфомы)

RELEVANCE: ритуксимаб с леналидомидом против химиоиммунотерапии (2018)

У 1 030 человек с нелеченой распространенной фолликулярной лимфомой сочетание леналидомида с ритуксимабом без химиотерапии дало результаты, сходные с ритуксимабом с химиотерапией, при разных побочных эффектах: реже низкое число нейтрофилов, но чаще кожные реакции. Через шесть лет без прогрессирования были около шести из десяти человек в обеих группах.

Рандомизированное исследование фазы 3 на превосходство (n=1 030), нелеченая ФЛ: ритуксимаб-леналидомид (R2) против ритуксимаба с химиотерапией, затем в обеих группах поддерживающий ритуксимаб. Полный ответ (подтвержденный или неподтвержденный) на 120-й неделе 48% против 53% (p = 0,13); промежуточная 3-летняя ВБП 77% против 78%. При медиане наблюдения 72 мес.: 6-летняя ВБП 60% против 59% (ОР 1,03; 95% ДИ 0,84–1,27); 6-летняя ОВ 89% в обеих группах.

2018 · Лечение · Меланома

Адъювантный пембролизумаб: EORTC 1325/KEYNOTE-054 (2018)

После операции при меланоме III стадии высокого риска годовой курс пембролизумаба сохранял больше людей без рецидива, чем плацебо, и эффект был виден после медианы наблюдения почти семь лет. Тяжелые побочные эффекты были чаще при пембролизумабе. В приведенных здесь отчетах нет результата по общей выживаемости.

Исследование III фазы, двойное слепое; резецированная меланома III стадии (N=1 019): пембролизумаб 200 мг каждые 3 недели (n=514) против плацебо (n=505), до 18 введений. 12-месячная ВБР 75,4% против 61,0% (ОР 0,57; 98,4% ДИ 0,43–0,74; p < 0,001). Выживаемость без отдаленных метастазов через 3,5 года 65,3% против 49,4% (ОР 0,60; 95% ДИ 0,49–0,73). При медиане 6,9 года 7-летняя ВБР 50% против 36% (ОР 0,63; 95% ДИ 0,53–0,74).

2018 · Лечение · Меланома

Неоадъювантная блокада контрольных точек: OpACIN, OpACIN-neo и PRADO

В небольших ранних исследованиях ипилимумаб с ниволумабом назначали до операции людям с меланомой III стадии. У большинства был патоморфологический ответ, но первая схема часто вызывала тяжелые побочные эффекты. При схеме с меньшей дозой ипилимумаба их было меньше, хотя небольшое сравнение не позволило это подтвердить, а в более поздней когорте ответ использовали для выбора лечения.

OpACIN (n=20, 1:1): неоадъювантный против адъювантного ипилимумаба 3 мг/кг с ниволумабом 1 мг/кг; патоморфологический ответ 7/9 (78%) в неоадъювантной группе. OpACIN-neo (II фаза, 89 рандомизированных): иммуноопосредованные нежелательные явления 3–4-й степени 40%, 20%, 50% и патоморфологический ответ 80%, 77%, 65% в группах A, B (ипилимумаб 1 мг/кг с ниволумабом 3 мг/кг) и C. PRADO (n=99): патоморфологический ответ 72%; 24-месячная ВБР 93% (большой ответ).

2018 · Лечение · Меланома

Метастазы в головной мозг: ипилимумаб и ниволумаб (ABC, CheckMate 204)

Метастазы в головной мозг исключали из многих исследований меланомы. В двух исследованиях II фазы ниволумаб с ипилимумабом назначали людям с нелеченными метастазами в головной мозг и наблюдали уменьшение опухоли или контроль заболевания примерно у половины. В небольшом рандомизированном сравнении у комбинации была выше частота внутричерепного ответа, чем у одного ниволумаба, без формальной проверки. Побочные эффекты были частыми.

ABC (рандомизированное исследование II фазы, включено n=79): внутричерепной ответ 46% (ниволумаб с ипилимумабом), 20% (ниволумаб), 6% (нерандомизированная когорта C); через 7 лет ОВ 48%, 26% и 13%. CheckMate 204 (одна группа, n=94): внутричерепная клиническая польза 57% (95% ДИ от 47 до 68); нежелательные явления, связанные с лечением, 3-й или 4-й степени 55%.

2018 · Выявление · Рак пищевода

Пищевод Барретта: РКИ AspECT, BEST3 и BOSS

В трех рандомизированных исследованиях, в основном в Великобритании, изучали пищевод Барретта — изменение слизистой оболочки, связанное с аденокарциномой пищевода. Одно оценивало кислотоподавляющий препарат с аспирином или без него, другое — тест с проглатываемой губкой для выявления пищевода Барретта, а третье показало, что плановая эндоскопия наблюдения не улучшала выживаемость по сравнению с эндоскопией по необходимости.

AspECT (N=2557, факторный дизайн 2x2, медиана наблюдения 8,9 года): высокая против низкой дозы эзомепразола — отношение времен 1,27 (95% ДИ 1,01–1,58) для смерти, аденокарциномы или дисплазии высокой степени; аспирин 1,24 (0,98–1,57; p = 0,068). BEST3 (рандомизированы 13 514): пищевод Барретта диагностирован у 140 из 6834 против 13 из 6388 в течение 12 месяцев (отношение частот 10,6). BOSS (3453): ОР общей выживаемости 0,95 (95% ДИ 0,82–1,10), наблюдение против эндоскопии по необходимости.

2018 · Лечение · Рак яичников

SOLO-1: поддерживающий олапариб в первой линии при мутации BRCA

После операции и химиотерапии при впервые диагностированном распространенном раке яичников люди, опухоли которых несли мутацию BRCA, принимали олапариб или плацебо как поддерживающую терапию. Через три года прогрессирования не было примерно у трех из пяти получавших олапариб против примерно одного из четырех в группе плацебо. Семилетнее наблюдение позволило предположить большую выживаемость, но заранее заданный порог значимости не достигнут.

SOLO-1 (N=391, 2:1, мутация BRCA1/2, III–IV стадия, после ответа на платину): отсутствие прогрессирования и смерти через 3 года 60% против 27%, ОР 0,30 (95% ДИ 0,23–0,41). Post hoc обновление через 5 лет: медиана ВБП 56,0 против 13,8 мес., ОР 0,33 (0,25–0,43). Заранее заданная ОВ через 7 лет: ОР 0,55 (0,40–0,76), p = 0,0004 (требовалось p < 0,0001); живы 67,0% против 46,5%.

2018 · Лечение · Рак яичников

HIPEC в дополнение к интервальной циторедукции: OVHIPEC-1

Гипертермическая внутрибрюшинная химиотерапия (HIPEC) означает омывание брюшной полости нагретым раствором химиопрепарата во время операции. В рандомизированном исследовании 2018 г. 245 женщинам ее добавили к интервальной операции, и время без рецидива и выживаемость были больше. Позднее корейское исследование не показало общей пользы, а исследование при рецидиве вновь показало большую выживаемость.

OVHIPEC-1 (245 пациенток, III стадия, интервальная операция после трех циклов карбоплатин + паклитаксел): медиана выживаемости без рецидива 14,2 против 10,7 мес. (ОР 0,66, 95% ДИ 0,50–0,87); медиана ОВ 45,7 против 33,9 мес. (ОР 0,67, 0,48–0,94). KOV-HIPEC-01 (184): значимой разницы ВБП и ОВ в целом нет; ОВ в подгруппе интервальной операции, ОР 0,53 (0,29–0,96). CHIPOR (415, первый рецидив): медиана ОВ 54,3 против 45,8 мес. (ОР 0,73, 0,56–0,96).

2018 · Лечение · Рак поджелудочной железы

PRODIGE 24: адъювантный модифицированный FOLFIRINOX против гемцитабина

В PRODIGE 24 после операции по поводу рака поджелудочной железы сравнили химиотерапию из четырех препаратов, модифицированный FOLFIRINOX, с гемцитабином. Медиана выживаемости составила около 54 месяцев со схемой из четырех препаратов и 35 месяцев с гемцитабином. Тяжелые побочные эффекты при схеме из четырех препаратов встречались чаще: примерно у трех из четырех человек против примерно половины.

PRODIGE 24 / CCTG PA6 (Conroy 2018): 493 пациента с резецированной ПДАК рандомизированы на модифицированный FOLFIRINOX или гемцитабин на 24 недели. Первичная конечная точка БРВ: медиана 21,6 против 12,8 мес. (стратифицированное ОР 0,58, 95% ДИ 0,46–0,73). Медиана ОВ 54,4 против 35,0 мес. (ОР 0,64, 95% ДИ 0,48–0,86, P = 0,003). Нежелательные явления 3–4-й степени 75,9% против 52,9%. При 69,7 мес. ОР для ОВ 0,68 (0,54–0,85).

2018 · Лечение · Рак предстательной железы

Ингибиторы AR при неметастатическом КРРПЖ: ВБМ

Три исследования, SPARTAN, PROSPER и ARAMIS, проверяли ингибиторы андрогенового рецептора у мужчин с неметастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы и быстро растущим ПСА. В каждом сообщалось о более длительной выживаемости без метастазов, чем при плацебо, например 40,5 месяца с апалутамидом против 16,2 месяца. Более поздние отчеты об общей выживаемости также были в пользу каждого препарата.

Неметастатический КРРПЖ по данным стандартной визуализации, время удвоения ПСА 10 месяцев или меньше, плацебо-контролируемые (2:1) исследования с продолжением АДТ. Выживаемость без метастазов: SPARTAN (n=1207) 40,5 против 16,2 месяца, ОР 0,28 (95% ДИ 0,23–0,35); PROSPER (n=1401) 36,6 против 14,7 месяца, ОР 0,29 (0,24–0,35); ARAMIS (n=1509) 40,4 против 18,4 месяца, ОР 0,41 (0,34–0,50). ОР окончательной общей выживаемости: SPARTAN 0,78 (0,64–0,96), PROSPER 0,73 (0,61–0,89), ARAMIS 0,69 (0,53–0,88).

2018 · Понимание · Герминогенные опухоли яичка

Кумулятивное бремя заболеваемости после химиотерапии с цисплатином

Многоцентровое исследование 2018 г. более чем 1 200 мужчин, завершивших стандартную химиотерапию с цисплатином по поводу рака яичка, оценило по баллам совокупную нагрузку долгосрочных проблем со здоровьем. Примерно у каждого пятого балл был высоким или очень высоким, а некоторые проблемы, например потеря слуха и шум в ушах, как правило, возникали вместе.

Kerns 2018: 1 214 мужчин в возрасте 55 лет и младше на момент диагноза, не менее 1 года после химиотерапии первой линии. Балл кумулятивного бремени заболеваемости: низкий или очень низкий 47%, средний 30%, высокий 15%, очень высокий или тяжелый 4,1% (как опубликовано; сумма 96,1%). Более высокие баллы были связаны с четырьмя циклами BEP (ОШ 1,44; 95% ДИ 1,04–1,98) или IEP (ОШ 1,96; 1,04–3,71), референтная группа в аннотации не указана; балл не различался между режимами (p = 0,36).

2018 · Лечение · Тимома и тимическая карцинома

Пембролизумаб при опухолях тимуса: ответ и аутоиммунная токсичность

В двух небольших одногрупповых исследованиях иммунотерапию пембролизумабом применяли при опухолях вилочковой железы, прогрессировавших на химиотерапии. При тимической карциноме опухоли уменьшились примерно у каждого пятого. Тяжелые аутоиммунные нежелательные явления, включая воспаление сердца, были частыми, особенно у немногих людей с тимомой. Ни в одном исследовании не было группы сравнения.

Два одногрупповых исследования II фазы пембролизумаба 200 мг каждые 3 недели после химиотерапии. Georgetown (тимическая карцинома, 40 оцениваемых): ответ 22,5% (95% ДИ 10,8–38,5); тяжелая аутоиммунная токсичность 15%, миокардит 5%. Samsung (тимические эпителиальные опухоли, n=33): частичные ответы у 2 из 7 с тимомой и у 5 из 26 с тимической карциномой; медиана ВБП 6,1 мес. в обеих группах; иммуноопосредованные явления 3-й степени и выше у 5 из 7 и у 4 из 26. Между исследованиями не сопоставимы.

2018 · Лечение · Рак щитовидной железы

Слияния NTRK: ларотректиниб и энтректиниб при разных опухолях

Слияния генов NTRK встречаются при многих видах рака, включая некоторые раки щитовидной железы. В исследованиях с одной группой ингибиторы TRK ларотректиниб и энтректиниб уменьшали опухоли примерно у трех четвертей и чуть более чем у половины людей с разными опухолями. Среди 28 оцененных человек с раком щитовидной железы со слиянием TRK ларотректиниб уменьшал опухоли примерно у семи из десяти.

Ларотректиниб, объединение трех протоколов: ЧОО 75% (95% ДИ 61–85) по независимой оценке у первых 55 пациентов; 79% (72–85) по оценке исследователя у 153 пригодных для оценки из 159 леченных. Энтректиниб, интегрированный анализ (54 взрослых): ЧОО 57% (43,2–70,8), медиана длительности ответа 10 мес. Рак щитовидной железы со слиянием TRK (ларотректиниб, 29 леченных, 28 пригодных для оценки): ЧОО 71% (51–87); 86% (64–97) при папиллярном или фолликулярном, 29% (4–71) при анапластическом.

2019 · Лечение · Рак анального канала

БПЭ спасения после химиолучевой терапии: данные

Когда рак анального канала сохраняется или возвращается после химиолучевой терапии, обычной операцией спасения является брюшно-промежностная экстирпация. Данные — только ретроспективные серии случаев. Обзор 2019 г. по 28 сериям сообщил о медианной пятилетней выживаемости от 45% до 51%, а объединенный анализ 18 исследований 2026 г. — о пятилетней выживаемости 46% при значительных послеоперационных осложнениях.

Систематический обзор Ko 2019 по 28 ретроспективным сериям случаев (от 9 до 111 пациентов в каждой): медианная 5-летняя ОВ после БПЭ спасения 45,0% (персистирующее заболевание) и 51,0% (рецидивное); медианная 5-летняя БРВ 44,0%; медианный локорегионарный рецидив 23,5%. Метаанализ долей Belfort 2026 (18 исследований, 1 013 пациентов): объединенная 5-летняя ОВ 46,43% (95% ДИ 38,03–55,04); крупные осложнения 27,97%; 30-дневная летальность 1,18%.

2019 · Лечение · Рак желчевыводящих путей

BILCAP: адъювантный капецитабин после резекции рака желчных путей

В BILCAP 447 человек в Великобритании после операции по поводу рака желчных протоков или желчного пузыря случайным образом распределили на таблетки капецитабина или наблюдение. В основном анализе разница в выживаемости не была статистически значимой: чуть более четырех лет против трех. Два других заранее заданных анализа указывали на пользу, а авторы позднее написали, что капецитабин стал стандартом лечения.

BILCAP (Primrose 2019): фаза 3, 447 пациентов после резекции холангиокарциномы или мышечно-инвазивного рака желчного пузыря, капецитабин (восемь циклов) против наблюдения. ITT: медиана ОВ 51,1 против 36,4 мес., скорректированное ОР 0,81 (95% ДИ 0,63–1,04), p = 0,097: первичная конечная точка не достигнута. Анализ чувствительности ОР 0,71 (0,55–0,92); по протоколу ОР 0,75 (0,58–0,97). Длительное наблюдение (Bridgewater 2022): ITT ОР 0,84 (0,67–1,06).

2019 · Лечение · Рак мочевого пузыря

Энфортумаб ведотин после платины и PD-1/PD-L1: EV-201, EV-301

Энфортумаб ведотин — конъюгат антитела и лекарственного средства, нацеленный на белок Nectin-4. В исследовании II фазы опухоли уменьшились примерно у четырех из десяти человек, у которых рак мочевого пузыря прогрессировал после платины и иммунотерапии. В рандомизированном исследовании 608 человек медиана выживаемости составила около 13 месяцев против около 9 при химиотерапии.

EV-201 (II фаза, одногрупповое, когорта 1, n=125): подтвержденная ЧОО 44% (95% ДИ 35,1–53,2), полный ответ у 12%; медиана длительности ответа 7,6 мес. EV-301 (III фаза, N=608): медиана ОВ 12,88 против 8,97 мес. (ОР 0,70; 95% ДИ 0,56–0,89; p=0,001); медиана ВБП 5,55 против 3,71 мес. (ОР 0,62). EV-201, когорта 2 (n=89, цисплатин не подходит): ЧОО 52%.

2019 · Лечение · Рак мочевого пузыря

Эрдафитиниб при уротелиальном раке с изменениями FGFR: BLC2001, THOR

Эрдафитиниб — таблетированный препарат, блокирующий белки FGFR. В исследовании II фазы ответ был у 40 из каждых 100 человек с распространенным раком мочевого пузыря с изменениями FGFR. В более позднем рандомизированном исследовании после иммунотерапии медиана выживаемости составила около 12 месяцев при эрдафитинибе против около 8 при химиотерапии.

BLC2001 (II фаза, n=99, выбранный режим): подтвержденная ЧОО 40%; медиана ВБП 5,5 мес., ОВ 13,8 мес. THOR, когорта 1 (III фаза, N=266, после анти-PD-1/PD-L1): медиана ОВ 12,1 против 7,8 мес. (ОР 0,64; 95% ДИ 0,47–0,88; p=0,005); ВБП 5,6 против 2,7 мес. THOR, когорта 2 (N=351, против пембролизумаба): ОВ 10,9 против 11,1 мес. (ОР 1,18; 95% ДИ 0,92–1,51).

2019 · Лечение · Рак молочной железы

Ингибиторы пути PI3K/AKT после эндокринной терапии

Когда гормональная терапия перестает действовать, добавление к фулвестранту препарата, блокирующего путь PI3K/AKT, может отсрочить прогрессирование. Алпелисиб помог женщинам, опухоли которых несут мутацию PIK3CA; капивасертиб помог в целом, наиболее заметно при изменении пути; инаволисиб с палбоциклибом и фулвестрантом увеличил выживаемость при заболевании с мутацией PIK3CA. Гедатолисиб помог при опухолях без мутации.

После эндокринной терапии: SOLAR-1 (мутация PIK3CA, n = 341): ВБП 11,0 против 5,7 мес., ОР 0,65 (0,50–0,85); итоговое ОР для ОВ 0,86 (0,64–1,15), не значимо. CAPItello-291 (N = 708): ОР для ВБП 0,60; при измененном пути ОР 0,50. INAVO120 (N = 325, эндокринная резистентность, мутация PIK3CA): ВБП 15,0 против 7,3 мес., ОР для ОВ 0,67 (0,48–0,94). VIKTORIA-1 (PIK3CA дикого типа, N = 392): ОР для ВБП 0,24 и 0,33 по сравнению с фулвестрантом.

2019 · Лечение · Хронический лимфолейкоз

CLL14: фиксированный курс венетоклакса с обинутузумабом у коморбидных

В CLL14 годичный курс венетоклакса с обинутузумабом сравнили с хлорамбуцилом и обинутузумабом у людей с нелеченым ХЛЛ и сопутствующими заболеваниями. Через два года без прогрессирования оставались около девяти из десяти получавших венетоклакс с обинутузумабом против примерно шести из десяти. Регулятор США одобрил это сочетание в мае 2019 г.

CLL14 (открытое исследование III фазы; рандомизированы 432 пациента, по 216 в группе; сумма баллов CIRS выше 6 или клиренс креатинина ниже 70 мл/мин): 12 циклов венетоклакса с 6 циклами обинутузумаба против хлорамбуцила + обинутузумаба. ВБП по оценке исследователя при медиане 28,1 мес.: ОР 0,35 (95% ДИ 0,23–0,53; p < 0,001); ВБП через 24 мес. 88,2% против 64,1%. Через 6 лет: медиана ВБП 76,2 против 36,4 мес. (ОР 0,40); ОВ 78,7% против 69,2% (ОР 0,69; 95% ДИ 0,48–1,01; p = 0,052).

2019 · Лечение · Хронический лимфолейкоз

Акалабрутиниб: ELEVATE-TN, ASCEND, ELEVATE-RR

Акалабрутиниб — пероральный ингибитор BTK, изученный в трех рандомизированных исследованиях: при нелеченом ХЛЛ против химиотерапии с антителом, при рецидивирующем ХЛЛ против двух стандартных схем и в прямом сравнении с ибрутинибом. Выживаемость без прогрессирования была дольше, чем в группах сравнения, в первых двух исследованиях и сходной с ибрутинибом в третьем. Регулятор США одобрил его при ХЛЛ в 2019 г.

ELEVATE-TN (n = 535, без предшествующего лечения): 24-месячная ВБП 93% при акалабрутинибе с обинутузумабом и 87% при акалабрутинибе против 47% при обинутузумабе с хлорамбуцилом; ОР 0,1 и 0,20. ASCEND (n = 310, рецидивирующий/рефрактерный): медиана ВБП не достигнута против 16,5 мес., ОР 0,31. ELEVATE-RR (n = 533, del(17p) или del(11q)): не хуже ибрутиниба, медиана ВБП 38,4 мес. в обеих группах, ОР 1,00 (0,79–1,27).

2019 · Лечение · Рак ободочной кишки

BEACON: энкорафениб с цетуксимабом при мКРР с BRAF V600E

У части опухолей кишечника есть изменение BRAF V600E, и при стандартной химиотерапии исходы у таких людей плохие. В рандомизированном исследовании у людей, у которых рак прогрессировал после одного или двух предыдущих видов лечения, добавление энкорафениба к цетуксимабу увеличило выживаемость на несколько месяцев. Регулятор США одобрил двухкомпонентную схему, а не трехкомпонентную, изученную рядом с ней.

Открытое исследование III фазы, 665 пациентов с метастатическим колоректальным раком с мутацией BRAF V600E после одной или двух предшествующих схем, рандомизация 1:1:1 на триплет (энкорафениб, биниметиниб, цетуксимаб), дуплет (энкорафениб, цетуксимаб) или контроль (цетуксимаб с иринотеканом или FOLFIRI). Промежуточная медиана ОВ 9,0 против 5,4 мес., триплет против контроля (ОР 0,52; 95% ДИ 0,39–0,70); дуплет 8,4 мес. (ОР 0,60; 95% ДИ 0,45–0,79). Подтвержденная ЧОО 26% против 2%.

2019 · Пересмотр · Рак эндометрия

GOG-258: добавление лучевой терапии к химиотерапии не продлило ВБР

При раке эндометрия III или IVA стадии после операции сравнили химиотерапию в сочетании с лучевой терапией и одну химиотерапию. Женщины, получавшие оба вида лечения, не оставались без рецидива дольше. Лучевая терапия снижала частоту рецидивов во влагалище и в тазовых и парааортальных лимфатических узлах, но рак чаще возвращался в отдаленных местах. Окончательные результаты по общей выживаемости также не показали различий.

Рандомизированное исследование III фазы (813 включены; 736 подходящих для первичного анализа), стадия III или IVA: цисплатин с лучевой терапией на заданный объем, затем карбоплатин + паклитаксел (химиолучевая терапия) против одного карбоплатина + паклитаксела. 60-месячная ВБР 59% (95% ДИ 53–65) против 58% (53–64); ОР 0,90 (90% ДИ 0,74–1,10). 5-летний рецидив во влагалище 2% против 7%; в тазовых или парааортальных узлах 11% против 20%; отдаленный 27% против 21%. Окончательная ОВ (медиана наблюдения 112 месяцев): ОР 1,05 (95% ДИ 0,82–1,34; p = 0,72).

2019 · Лечение · Рак эндометрия

Ленватиниб + пембролизумаб после платины: KEYNOTE-146 и -775

После химиотерапии на основе платины люди с распространенным раком эндометрия получали ленватиниб с пембролизумабом либо химиотерапию доксорубицином или паклитакселом. При комбинации рак прогрессировал позже, а выживаемость была больше, но тяжелые побочные эффекты встречались чаще. Одобрение в США в 2019 г. основывалось на более раннем исследовании с одной группой; рандомизированное исследование опубликовано в 2022 г.

III фаза, открытое (N = 827; 697 pMMR): ленватиниб 20 мг + пембролизумаб 200 мг против доксорубицина или паклитаксела после одного режима с платиной. pMMR: медиана ВБП 6,6 против 3,8 месяца (ОР 0,60; 95% ДИ 0,50–0,72); медиана ОВ 17,4 против 12,0 месяца (ОР 0,68; 0,56–0,84). ОР по ОВ во всей популяции 0,62 (0,51–0,75). Нежелательные явления 3-й степени и выше 88,9% против 72,7%. Более раннее одногрупповое исследование (N = 108): ЧОО на 24-й неделе 38,0%.

2019 · Лечение · Рак желудка и пищеводно-желудочного перехода

FLOT4: периоперационная FLOT против ECF/ECX при раке желудка и ПЖП

В немецком исследовании сравнили две комбинации химиотерапии, которые давали до и после операции при раке желудка или пищеводно-желудочного перехода. Комбинация с доцетакселом, FLOT, была связана с более длительной выживаемостью, чем более старая комбинация ECF или ECX, а частота тяжелых побочных эффектов в обеих группах была сходной.

FLOT4 (фаза 2/3; 716 пациентов с резектабельной аденокарциномой желудка или ПЖП cT2 и выше и/или с поражением узлов) сравнивало периоперационную FLOT с ECF/ECX. В фазе 3 первичная конечная точка ОВ (ITT): медиана 50 против 35 мес., ОР 0,77 (95% ДИ 0,63–0,94). В фазе 2 полный патоморфологический регресс (TRG1a): 16% против 6% (p = 0,02). Связанные серьезные нежелательные явления 27% в обеих группах.

2019 · Лечение · Глиобластома

Ломустин и темозоломид при MGMT-метилированной глиобластоме (CeTeG)

В 2019 году в исследовании в Германии у 141 человека с впервые диагностированной глиобластомой и метилированным промотором MGMT сравнили стандартную химиолучевую терапию с темозоломидом и лучевую терапию с ломустином и темозоломидом. Медиана выживаемости составила около 31 месяца при стандартном лечении и 48 при комбинации; авторы называют результат наводящим на мысль и трактуют его осторожно из-за небольшого размера исследования.

CeTeG/NOA-09 (открытое исследование III фазы; рандомизировано 141, 129 в модифицированной ITT; MGMT-метилированные, возраст 18–70): медиана ОВ 31,4 мес. (95% ДИ 27,7–47,1) при химиолучевой терапии с темозоломидом против 48,1 мес. (32,6–не поддается оценке) при ломустине с темозоломидом; ОР 0,60 (95% ДИ 0,35–1,03); лог-ранговый p=0,0492. Нежелательные явления 3-й степени и выше 51% против 59%. Авторы советуют осторожность из-за небольшого размера.

2019 · Понимание · Рак головы и шеи

ORATOR: TORS против лучевой терапии, ротоглотка

В небольшом рандомизированном исследовании при раннем раке горла сравнили облучение с трансоральной роботической хирургией и удалением лимфоузлов шеи. Качество жизни, связанное с глотанием, через год было несколько лучше после облучения, хотя авторы сочли различие клинически не значимым. Через пять лет различий в выживаемости не было, а побочные эффекты различались по характеру.

ORATOR (фаза 2, N=68, по 34 в группе; плоскоклеточный рак ротоглотки T1–T2, N0–2): лучевая терапия (с химиотерапией при N1–2) против трансоральной роботической хирургии с шейной лимфодиссекцией. Первичная конечная точка, качество жизни, связанное с глотанием (MDADI), через 1 год: среднее 86,9 (СО 11,4) против 80,1 (13,0), p = 0,042; авторы: различие клинически не значимо. Итог (медиана 5,1 года): MDADI сблизились, нежелательные явления 2–5-й степени 91% (лучевая терапия) против 97% (TORS с лимфодиссекцией), p = 0,61, различий по ОВ и ВБП нет.

2019 · Лечение · Рак головы и шеи

KEYNOTE-048: пембролизумаб в первой линии, рецидив или метастазы

Взрослые, у которых рак головы и шеи вернулся или распространился и которые еще не получали по этому поводу лечения, получали один пембролизумаб, пембролизумаб с химиотерапией или цетуксимаб с химиотерапией. Медиана выживаемости составила 13,0 месяца при пембролизумабе с химиотерапией против 10,7 месяца при цетуксимабе с химиотерапией; один пембролизумаб улучшал выживаемость у людей, опухоли которых экспрессировали PD-L1.

Рандомизированное открытое исследование фазы 3 (1:1:1; N=882): ранее не леченный рецидивирующий или метастатический ПКРГШ; пембролизумаб, пембролизумаб плюс препарат платины и 5-ФУ либо цетуксимаб плюс препарат платины и 5-ФУ. Медиана ОВ, пембролизумаб плюс химиотерапия против контроля, вся популяция: 13,0 против 10,7 мес. (ОР 0,77; 95% ДИ 0,63–0,93). Один пембролизумаб, CPS 1 и более: 12,3 против 10,3 мес. (ОР 0,78; 95% ДИ 0,64–0,96). Ни один режим не улучшил ВБП при втором промежуточном анализе.

2019 · Лечение · Гепатоцеллюлярный рак

REACH-2: рамуцирумаб у отобранных по АФП пациентов после сорафениба

Рамуцирумаб сравнили с плацебо у 292 человек с продвинутым раком печени, получавших сорафениб и имевших высокий уровень альфа-фетопротеина (АФП) в крови (400 нг/мл и более). Медиана выживаемости составила 8,5 месяца при рамуцирумабе и 7,3 месяца при плацебо. Более раннее исследование без требования по АФП не показало достоверной разницы по выживаемости.

REACH-2 (двойное слепое исследование фазы 3, 2:1, ITT N=292, АФП 400 нг/мл и более, предшествующий сорафениб): рамуцирумаб (n=197) против плацебо (n=95), медиана ОВ 8,5 против 7,3 мес., ОР 0,710 (95% ДИ 0,531–0,949; P=0,0199); медиана ВБП 2,8 против 1,6 мес., ОР 0,452 (95% ДИ 0,339–0,603). REACH (N=565, без порога АФП): медиана ОВ 9,2 против 7,6 мес., ОР 0,87 (95% ДИ 0,72–1,05; P=0,14).

2019 · Деэскалация · Лимфома Ходжкина

GHSG HD16 и HD17: лучевая терапия под контролем ПЭТ на ранних стадиях

В двух исследованиях Германской группы по изучению лимфомы Ходжкина проверяли отказ от лучевой терапии после отрицательной ПЭТ. При ранней благоприятной болезни (HD16) выживаемость без прогрессирования без лучевой терапии была ниже, и авторы заключили, что от нее нельзя отказываться без клинически значимой потери контроля. При ранней неблагоприятной болезни (HD17) после иной последовательности химиотерапии отказ сочли возможным.

HD16 (Fuchs 2019): при отрицательной ПЭТ-2, по протоколу (628), 5-летняя ВБП 93,4% при комбинированном лечении (CMT) против 86,1% при одной ABVD (ОР 1,78; 95% ДИ 1,02–3,12); наблюдение 2024 г., медиана 64 месяца: ОР 2,05 (1,20–3,51). HD17 (Borchmann 2021): 1100 пациентов, 2 eBEACOPP + 2 ABVD, 5-летняя ВБП 97,3% в стандартной группе против 95,1% при контроле по ПЭТ4; разница 2,2% (95% ДИ от −0,9 до 5,3), граница 8%. Разные группы риска и правила ПЭТ.

2019 · Лечение · Рак почки (почечно-клеточный рак)

KEYNOTE-426: пембролизумаб с акситинибом против сунитиниба (2019)

При ранее не леченном распространенном светлоклеточном раке почки пембролизумаб с акситинибом сравнили с сунитинибом. При первом плановом анализе через 12 месяцев были живы больше людей, рак прогрессировал позже, а опухоли чаще уменьшались. Наблюдение продолжалось более пяти лет. FDA одобрило комбинацию в апреле 2019 г.

KEYNOTE-426 (фаза 3, n=861, ITT): пембролизумаб с акситинибом против сунитиниба. Первый промежуточный анализ (медиана наблюдения 12,8 мес.): ОВ через 12 мес. 89,9% против 78,3%, ОР 0,53 (95% ДИ 0,38–0,74); медиана ВБП 15,1 против 11,1 мес., ОР 0,69 (0,57–0,84); ЧОО 59,3% против 35,7%. Через 30,6 мес.: ОР для ОВ 0,68 (0,55–0,85). При наблюдении не менее 5 лет: ОР для ОВ 0,84 (0,71–0,99). Одобрение FDA 19 апреля 2019 г.

2019 · Пересмотр · Неходжкинские лимфомы (диффузная В-крупноклеточная и фолликулярная лимфомы)

DA-EPOCH-R не лучше R-CHOP: CALGB/Alliance 50303 (2019)

В межгрупповом исследовании США 491 подходящий взрослый с ранее не леченной диффузной В-крупноклеточной лимфомой получал либо R-CHOP, либо более интенсивный режим с длительными инфузиями DA-EPOCH-R. Выживаемость без прогрессирования и общая выживаемость значимо не различались. DA-EPOCH-R был токсичнее, с более выраженным поражением нервов (19 из 100 человек против 3 из 100).

Alliance/CALGB 50303 (фаза III, по шесть циклов): зарегистрировано 524, в окончательном анализе 491 подходящий пациент. Медиана наблюдения 5 лет: ОР для ВБП 0,93 (95% ДИ 0,68–1,27; p = 0,65), 2-летняя ВБП 78,9% (DA-EPOCH-R) против 75,5% (R-CHOP); ОР для ОВ 1,09 (0,75–1,59; p = 0,64), 2-летняя ОВ 86,5% против 85,7%. Фебрильная нейтропения 3–4-й степени 35,0% против 17,7%; нейропатия 18,6% против 3,3%. Смерти, связанные с лечением, по 2,1% в каждой группе.

2019 · Лечение · Неходжкинские лимфомы (диффузная В-крупноклеточная и фолликулярная лимфомы)

Полатузумаб ведотин с бендамустином и ритуксимабом: FDA 2019

В небольшом рандомизированном исследовании людей с рецидивирующей или рефрактерной диффузной В-крупноклеточной лимфомой, которым нельзя было провести трансплантацию стволовых клеток, добавление полатузумаба ведотина к бендамустину и ритуксимабу повысило частоту полного ответа примерно с 18 из 100 до 40 из 100. FDA предоставило ускоренное одобрение в июне 2019 г.

GO29365, рандомизированная когорта фазы 2 (80 пациентов, по 40 в группе) при рецидивирующей или рефрактерной ДВККЛ у пациентов, не подходящих для трансплантации, pola-BR против BR. Полный ответ в конце лечения по оценке IRC (первичная конечная точка): 40,0% против 17,5% (p = 0,026). Медиана ВБП 9,5 против 3,7 мес. (ОР 0,36; 95% ДИ 0,21–0,63); медиана ОВ 12,4 против 4,7 мес. (ОР 0,42; 0,24–0,75; медиана наблюдения 22,3 мес.). Одногрупповая когорта pola-BG (n=27): полный ответ 29,6%.

2019 · Лечение · Меланома

E1609: адъювантный ипилимумаб против высокодозного интерферона (2019)

В крупном исследовании после операции при меланоме высокого риска ипилимумаб в меньшей дозе (3 мг/кг) был связан с более продолжительной общей выживаемостью, чем высокодозный интерферон, и с меньшим числом тяжелых побочных эффектов. Для одобренной более высокой дозы (10 мг/кг) преимущество перед интерфероном не показано, и больше пациентов прекращали ее из-за побочных эффектов.

Исследование III фазы, три группы; резецированная меланома IIIB, IIIC, M1a или M1b по AJCC-7 (N=1 670): ипилимумаб 3 мг/кг (n=523), высокодозный интерферон альфа-2b (n=636), ипилимумаб 10 мг/кг (n=511). Ипилимумаб 3 мг/кг против интерферона (n=1 051, одновременная рандомизация): ОР для ОВ 0,78 (95,6% повторный ДИ 0,61–0,99; p=0,044); ОР для ВБР 0,85 (99,4% ДИ 0,66–1,09; p=0,065). Ипилимумаб 10 мг/кг против интерферона не достиг значимости.

2019 · Лечение · Злокачественная мезотелиома

TTFields с химиотерапией: STELLAR и HDE FDA

В исследовании с одной группой, 80 человек с ранее не леченной нерезектабельной плевральной мезотелиомой, к химиотерапии пеметрекседом с платиной добавили устройство, создающее электрические поля на грудной клетке. Медиана выживаемости составила около 18 месяцев; группы сравнения не было. В мае 2019 г. FDA одобрило устройство по пути гуманитарного исключения для медицинских изделий (HDE).

STELLAR (одногрупповое исследование II фазы, 12 европейских центров): TTFields 150 кГц на грудную клетку с пеметрекседом плюс цисплатин или карбоплатин до шести циклов, затем поддерживающие TTFields, при ранее не леченной нерезектабельной MPM (n=80). Первичная точка ОВ (ITT): медиана 18,2 мес. (95% ДИ 12,1–25,8); медиана наблюдения 12,5 мес. FDA HDE H180002 одобрено 23 мая 2019 г.: путь для медицинских изделий, основание — обоснованная уверенность в безопасности и вероятная польза.

2019 · Лечение · Злокачественная мезотелиома

Блокада PD-1 после химиотерапии: MAPS2, PROMISE-meso и CONFIRM

Три отдельных исследования проверяли иммунотерапию PD-1 после химиотерапии. В MAPS2 (125 человек, без сравнения групп) контроль заболевания через 12 недель наблюдали у 40% на ниволумабе. PROMISE-meso (144) не выявило выигрыша в выживаемости по сравнению с химиотерапией. CONFIRM (332) сначала говорило в пользу ниволумаба против плацебо, но итоговое сравнение выживаемости статистически значимым не было.

MAPS2 (рандомизированное несравнительное исследование II фазы, n=125): контроль заболевания через 12 недель 40% (95% ДИ 28–52) при ниволумабе, 52% (39–64) при добавлении ипилимумаба (ITT). PROMISE-meso (III фаза против химиотерапии, n=144): ОР по BICR-ВБП 1,06 (0,73–1,53); ОР по ОВ 1,12 (0,74–1,69). CONFIRM (плацебо-контролируемая III фаза, n=332): предварительное ОР по ОВ 0,69 (0,52–0,91); итоговая ОВ 9,49 против 6,77 мес., ОР 0,81 (0,64–1,04), p=0,096. Не объединены.

2019 · Лечение · Множественная миелома

Четыре препарата до трансплантации: CASSIOPEIA, GRIFFIN, PERSEUS

У людей с впервые выявленной миеломой, которым можно было провести трансплантацию стволовых клеток, в трех исследованиях даратумумаб добавили к многокомпонентным режимам до и после трансплантации. Доля самых глубоких ответов выросла в каждом, а в исследовании, где основным исходом было прогрессирование, риск прогрессирования или смерти оказался ниже.

Даратумумаб добавлен вокруг аутоТГСК. CASSIOPEIA (D-VTd, n=1085): sCR на 100-й день 29% против 20%, ОШ 1,60 (95% ДИ 1,21–2,12). GRIFFIN (D-RVd, n=207, зарегистрированная фаза 2): sCR 42,4% против 32,0% при первичном анализе. PERSEUS (D-VRd, n=709): 48-месячная ВБП 84,3% против 67,7%, ОР 0,42 (0,30–0,59); негативность по МОБ 75,2% против 47,5%.

2019 · Лечение · Множественная миелома

Изатуксимаб: ICARIA-MM, IKEMA, HD7 и IMROZ

Изатуксимаб — второе антитело к CD38. В сочетании с помалидомидом или карфилзомибом при рецидиве он увеличил время без прогрессирования. При впервые выявленной миеломе он повысил долю людей с неопределяемой остаточной болезнью перед трансплантацией, а у людей без трансплантации снизил риск прогрессирования или смерти.

Изатуксимаб, рандомизированная фаза 3. ICARIA-MM (Isa-Pd против Pd, n=307): медиана ВБП 11,5 против 6,5 мес., ОР 0,596 (95% ДИ 0,44–0,81). IKEMA (Isa-Kd против Kd, n=302): ОР 0,53 (99% ДИ 0,32–0,89). GMMG-HD7, часть 1 (n=660): негативность по МОБ после индукции 50% против 36%. IMROZ (Isa-VRd против VRd, n=446): 60-месячная ВБП 63,2% против 45,2%, ОР 0,60 (98,5% ДИ 0,41–0,88).

2019 · Лечение · Нейробластома и опухоль Вильмса

Тандемная и одиночная аутотрансплантация: нейробластома высокого риска

В рандомизированном исследовании дети и молодые взрослые с нейробластомой высокого риска, которым выполнили две трансплантации стволовых клеток, через три года чаще были свободны от рецидива, прогрессирования, второй опухоли или смерти, чем перенесшие одну: примерно шесть из десяти против примерно пяти из десяти. Рандомизировали лишь около половины подходящих пациентов, поэтому результаты могут не быть обобщаемыми.

COG ANBL0532 (III фаза, 142 центра): 652 подходящих пациента в возрасте до 30 лет, 355 рандомизированы на тандемную трансплантацию (тиотепа/циклофосфамид, затем карбоплатин/этопозид/мелфалан в сниженной дозе; n=176) или одиночную (карбоплатин/этопозид/мелфалан; n=179). 3-летняя БСВ от рандомизации 61,6% (95% ДИ 54,3–68,9) против 48,4% (41,0–55,7); односторонний лог-ранговый P=0,006. Авторы отмечают низкую долю рандомизированных.

2019 · Пересмотр · Рак яичников

GOG-252: внутрибрюшинные схемы и бевацизумаб, ВБП без значимого роста

У 1 560 женщин с впервые диагностированным распространенным раком яичников, получавших бевацизумаб, внутрибрюшинные схемы с карбоплатином или цисплатином значимо не увеличили выживаемость без прогрессирования по сравнению с внутривенным карбоплатином. Медиана выживаемости без прогрессирования составила около 25 месяцев при внутривенном лечении и 26–27 месяцев при двух внутрибрюшинных схемах.

GOG-252 (N=1560, наблюдение 84,8 мес.; бевацизумаб во всех группах): медиана ВБП 24,9 (IV карбоплатин), 27,4 (IP карбоплатин), 26,2 мес. (IP цисплатин); ОР относительно IV 0,925 (95% ДИ 0,802–1,07) и 0,977 (0,847–1,13), не значимо. Стадии II/III, остаточная опухоль ≤1 см (n=1380): 26,9, 28,7, 27,8. Медиана ОВ в том же порядке: 75,5, 78,9, 72,9. Индекс исхода исследования (Trial Outcome Index) FACT-O хуже при IP цисплатине во время химиотерапии.

2019 · Лечение · Рак яичников

PRIMA: поддерживающий нирапариб в первой линии не только при BRCA

В PRIMA нирапариб или плацебо давали как поддерживающую терапию после химиотерапии первой линии людям с высоким риском рецидива независимо от статуса HRD опухоли. Выживаемость без прогрессирования была больше при нирапарибе, причем наибольший выигрыш наблюдался при HRD-положительных опухолях. Итоговые результаты по выживаемости после примерно шести лет наблюдения не показали различий между группами.

PRIMA (N=733, 2:1): медиана ВБП 21,9 против 10,4 мес. при опухолях с HRD (ОР 0,43, 95% ДИ 0,31–0,59) и 13,8 против 8,2 мес. в целом (ОР 0,62, 0,50–0,76). Итоговая ОВ при медиане наблюдения 73,9 мес.: ОР 1,01 (0,84–1,23) в целом и 0,95 (0,70–1,29) при HRd; 37,8% пациенток группы плацебо и 11,7% получавших нирапариб позже получили ингибитор PARP.

2019 · Лечение · Рак яичников

PAOLA-1: олапариб с бевацизумабом при HRD-положительном раке

В PAOLA-1 олапариб добавили к поддерживающей терапии бевацизумабом после химиотерапии первой линии. Выживаемость без прогрессирования была больше в целом, а наибольший выигрыш — примерно двадцать месяцев по медиане — отмечен при HRD-положительных опухолях. Общая выживаемость у всех участниц явно не увеличилась, но поисковый анализ в HRD-положительной группе говорил в пользу олапариба.

PAOLA-1 (N=806; все получали бевацизумаб): медиана ВБП 22,1 против 16,6 мес., ОР 0,59 (95% ДИ 0,49–0,72); HRD-положительные 37,2 против 17,7 мес., ОР 0,33 (0,25–0,45). Итоговая ОВ: ITT 56,5 против 51,6 мес., ОР 0,92 (0,76–1,12); поисковый анализ HRD-положительных, ОР 0,62 (0,45–0,85), 5-летняя ОВ 65,5% против 48,4%.

2019 · Деэскалация · Рак яичников

LION: лимфаденэктомия не связана с большей выживаемостью

В 2019 г. в рандомизированном исследовании 647 женщин с распространенным раком яичников, у которых видимая опухоль была удалена полностью, а лимфатические узлы выглядели нормальными, сравнивали удаление тазовых и парааортальных лимфатических узлов с их сохранением. Выживаемость при удалении узлов не была больше, а серьезные осложнения возникали чаще.

LION: 647 рандомизированных интраоперационно (IIB–IV по FIGO, макроскопически полная резекция, нормальные узлы до и во время операции). Медиана общей выживаемости 69,2 мес. без лимфаденэктомии против 65,5 мес. с ней (ОР смерти при лимфаденэктомии 1,06, 95% ДИ 0,83–1,34; p = 0,65); медиана выживаемости без прогрессирования 25,5 мес. в обеих группах (ОР 1,11, 0,92–1,34). Повторная лапаротомия 12,4% против 6,5%; летальность в течение 60 дней 3,1% против 0,9% (с лимфаденэктомией против без нее).

2019 · Лечение · Рак яичников

Вторичная циторедукция в первом рецидиве: GOG-213, SOC-1, DESKTOP III

В трех рандомизированных исследованиях проверяли, помогает ли операция при первом рецидиве, до химиотерапии препаратами платины, женщинам с рецидивом не ранее чем через шесть месяцев после лечения платиной. В DESKTOP III и SOC-1, где пациенток отбирали по балльным системам, выживаемость или выживаемость без прогрессирования была больше; в GOG-213, где опирались на суждение исследователей, выигрыша в выживаемости не было.

Платиночувствительный первый рецидив, операция + химиотерапия против одной химиотерапии. DESKTOP III (407 пациенток): медиана ОВ 53,7 против 46,0 мес., ОР 0,75 (95% ДИ 0,59–0,96). SOC-1 (357): медиана ВБП 17,4 против 11,9 мес., ОР 0,58 (0,45–0,74); промежуточная ОВ, ОР 0,82 (0,57–1,19). GOG-213 (485): медиана ОВ 50,6 против 64,7 мес., ОР 1,29 (0,97–1,72).

2019 · Лечение · Рак поджелудочной железы

POLO: поддерживающий олапариб при герминальной мутации BRCA

У 154 человек с распространившимся раком поджелудочной железы и наследственным изменением BRCA, у которых болезнь не прогрессировала на платиносодержащей химиотерапии, таблетки олапариба сдерживали болезнь: медиана составила около 7 месяцев против около 4 месяцев при плацебо. В итоговом анализе четкой разницы в выживаемости не обнаружено.

POLO, двойное слепое исследование фазы 3: 154 пациента с метастатическим раком поджелудочной железы и герминальной мутацией BRCA1/2, без прогрессирования на платиносодержащей терапии первой линии; поддерживающий олапариб (92) против плацебо (62). Медиана ВБП (BICR) 7,4 против 3,8 мес., ОР 0,53 (95% ДИ 0,35–0,82; P = 0,004). Итоговая ОВ 19,0 против 19,2 мес., ОР 0,83 (0,56–1,22; P = 0,3487); расчетная 3-летняя выживаемость 33,9% против 17,8%.

2019 · Лечение · Рак предстательной железы

Ингибиторы AR с АДТ при мГЧРПЖ (TITAN, ARCHES, ENZAMET)

В 2019 году три исследования, TITAN, ARCHES и ENZAMET, добавили ингибитор андрогенового рецептора к гормональной терапии метастатического гормоночувствительного рака предстательной железы, каждое со своим контролем. Во всех трех сообщалось о более длительной выживаемости без прогрессирования или более длительной общей выживаемости. В TITAN через два года были живы 82,4% мужчин, получавших апалутамид, против 73,5% на плацебо.

TITAN (n=1052; апалутамид против плацебо, плюс АДТ): 24-месячная рВБП 68,2% против 47,5% (ОР 0,48; 95% ДИ 0,39–0,60), промежуточный анализ ОВ — ОР 0,67 (0,51–0,89), окончательный — ОР 0,65 (0,53–0,79). ARCHES (n=1150; энзалутамид против плацебо): ОР по рВБП 0,39 (0,30–0,50); окончательный анализ ОВ — ОР 0,66 (0,53–0,81). ENZAMET (n=1125; открытое; контроль — стандартный антиандроген): ОР по ОВ 0,67 (0,52–0,86); плановый анализ — ОР 0,70 (0,58–0,84).

2019 · Лечение · Рак прямой кишки

CAO/ARO/AIO-12: индукционная и консолидирующая химиотерапия в TNT

Немецкие исследователи проводили одинаковые химиотерапию и химиолучевую терапию в двух последовательностях перед операцией при раке прямой кишки: сначала химиотерапия либо сначала химиолучевая терапия, а затем химиотерапия. В удаленном препарате опухоли не осталось у 17 из 100 человек при начале с химиотерапии и у 25 из 100 при химиотерапии в конце. Выживаемость и рецидивы через три и пять лет были сходными.

Рандомизированное исследование II фазы по дизайну «выбор победителя» (306 оцененных; гипотеза: pCR 25% против 15% при стандартной химиолучевой терапии): индукционный FOLFOX перед химиолучевой терапией (A) против химиолучевой терапии с последующей консолидирующей химиотерапией (B). pCR 17% против 25%; гипотезе соответствовала только B (p < 0,001; A p = 0,210). 3-летняя БРВ 73% в обеих группах (ОР 0,95; 95% ДИ 0,63–1,45). 5-летняя ОВ 85,8% против 84,2%. Параллельного контроля нет.

2019 · Лечение · Рак прямой кишки

Трансанальная ТМЭ: сигнал рецидива в Норвегии и РКИ

Исследование национального регистра Норвегии показало более частые местные рецидивы после трансанальной ТМЭ, чем в национальной группе сравнения, и методику там приостановили. Позднее рандомизированное исследование (TaLaR) достигло границы не меньшей эффективности по трехлетней безрецидивной выживаемости, а другое (COLOR III) сообщило о сходной краткосрочной безопасности; его основной результат по контролю рака пока не получен.

Норвежская регистровая когорта (157 пациентов с TaTME, 2014–2018): расчетный местный рецидив через 2,4 года 11,6% (95% ДИ 6,6–19,9) против 2,4% (1,4–4,3) в национальной когорте регистра колоректального рака (p < 0,001); в названии отчета указано, что TaTME в Норвегии приостановлена. TaLaR (рандомизированное, 1115 пациентов): 3-летняя БРВ 82,1% при трансанальной против 79,4% при лапароскопической ТМЭ (граница не меньшей эффективности −10 процентных пунктов). COLOR III, краткосрочные результаты: конверсия 1% против 17%; 3-летний местный рецидив пока не приведен.

2019 · Пересмотр · Саркомы и гастроинтестинальные стромальные опухоли (ГИСО)

Оларатумаб: преимущество в выживаемости не подтверждено в ANNOUNCE

В рандомизированном исследовании II фазы у 133 человек сообщили о медиане выживаемости 26,5 месяца при оларатумабе с доксорубицином против 14,7 месяца при одном доксорубицине, и в 2016 г. препарат получил ускоренное одобрение в США. В исследовании III фазы ANNOUNCE у 509 человек различий не нашли (20,4 против 19,7 месяца), и в 2019 г. разрешение в Европе аннулировали.

II фаза (N=133 рандомизированы): медиана ОВ 26,5 против 14,7 месяца (ОР 0,46; 95% ДИ 0,30–0,71); ОР ВБП 0,67 (95% ДИ 0,44–1,02; p = 0,0615). III фаза ANNOUNCE (N=509; доксорубицин плюс оларатумаб против доксорубицина плюс плацебо): медиана ОВ 20,4 против 19,7 месяца (ОР 1,05; 95% ДИ 0,84–1,30; p = 0,69); лейомиосаркома 21,6 против 21,9 (ОР 0,95). Ускоренное одобрение FDA 19 октября 2016 г.; аннулирование ЕК 22 июля 2019 г.; в перечне FDA отзыв 25 февраля 2020 г.

2019 · Выявление · Герминогенные опухоли яичка

Проспективное исследование сывороточной miR-371a-3p при ГОЯ

В 2019 г. многоцентровое исследование измерило небольшую молекулу РНК, микроРНК-371a-3p, в крови 616 мужчин с герминогенными опухолями яичка и 258 мужчин контрольной группы. Тест превзошел установленные маркеры крови, а маркер экспрессировался при всех типах опухолей, кроме тератомы. Авторы призвали к дальнейшей валидации перед клиническим внедрением.

Dieckmann KP et al., J Clin Oncol 2019: проспективное многоцентровое исследование, 616 пациентов с ГОЯ (359 семином, 257 несемином) и 258 мужчин контрольной группы; сывороточная miR-371a-3p методом qPCR (тест M371). Первичная диагностика, дооперационные образцы 522 пациентов против контроля: чувствительность 90,1%, специфичность 94,0%, AUC 0,966; ППЦ 97,2% (четыре учреждения). Чувствительность АФП, β-ХГЧ и ЛДГ при семиноме ниже 50%. Тератома маркер не экспрессировала. Авторы: рассмотреть после дальнейшей валидации.