Перейти к содержимому
Bending the Curve Trial by Trial
?EN

Кровь и костный мозг

Хронический миелоидный лейкоз

Как лечение ХМЛ прошло путь от ранних описаний случаев и филадельфийской хромосомы до ингибиторов BCR::ABL1 и попыток прекратить лечение.

Пятилетняя относительная выживаемость · США, регистры SEER 8

17,99%→72,39%

с 1975 (наблюдаемое значение; первый год в таблице) по 2018 (наблюдаемое значение; последний наблюдаемый год в таблице). Читайте эти данные вместе с оговорками в разделе «Тогда и сейчас».Источник

28 вех, по десятилетиям

  • В октябре 1845 г. эдинбургский медицинский журнал опубликовал два описания случаев (Дэвид Крейги и Джон Хьюз Беннетт) пациентов, умерших с очень увеличенной селезенкой и гноеподобным веществом в крови. Более поздние исторические работы относят эти описания к ранним описаниям лейкоза; сама статья трактует находки как гной, и в ее тексте в открытом доступе слово «лейкоз» не употребляется.
  • По данным регистров на странице SEER Cancer Stat Facts наблюдаемая пятилетняя относительная выживаемость при хроническом миелоидном лейкозе составляла 17,99% в 1975 г. и 72,39% в 2018 г. (серия SEER 8; на странице не сказано, является ли год годом установления диагноза), тогда как стандартизованный по возрасту показатель смертности в США снизился с 1,00 на 100 000 в 1975 г. до 0,65 в 2000 г. и 0,29 в 2024 г. Значения выживаемости за отдельные годы в серии колеблются, и на странице не сказано, какая часть изменения отражает лечение, определение случая или другие факторы.
  • EURO-SKI — нерандомизированное исследование, в котором люди с ХМЛ в хронической фазе, принимавшие ингибитор тирозинкиназы (ИТК) не менее 3 лет и имевшие подтвержденный глубокий молекулярный ответ не менее 1 года, прекращали лечение; в предварительно запланированном промежуточном анализе у 755 людей, подлежащих оценке, выживаемость без молекулярного рецидива составила 61% (95% ДИ 57–64) через 6 месяцев и 50% (46–54) через 24 месяца. В рекомендациях European LeukemiaNet 2025 г. сказано, что около 40–50% людей в исследованиях прекращения лечения остаются без терапии.

Данные актуальны по состоянию на октябрь 2026 г. · Сверено с первоисточниками, насколько это возможно

Пошаговый обзор ключевых вех (всего 12). Его можно приостановить или пройти самостоятельно.

Фильтр вехпоказаны все (28)
Вид лечения
Клиническая ситуация

Анатомы и хирурги

  1. 1845 · Истоки · Понимание болезни1845 г.: ранние описания случаев, позднее признанных лейкозомВ октябре 1845 г. в эдинбургском медицинском журнале были напечатаны два описания случаев, принадлежащие Дэвиду Крейги и Джону Хьюзу Беннету, — мужчин с очень большой селезенкой и гноевидным веществом в крови. Более поздние исторические работы относят их к ранним описаниям лейкоза наряду с наблюдениями Рудольфа Вирхова того же года.Два описания случаев с аутопсией (случай 1 — Craigie, случай 2 — Bennett): мужчины с очень большой селезенкой и гноевидной на вид венозной кровью. У пациента 2 также были резко увеличенная печень и увеличенные лимфатические узлы; Bennett счел клетки гноем. Подсчет клеток крови не приведен; слово «лейкоз» в статье не употребляется. Трактовка как лейкоза, термины leucocythemia (Bennett, 1845) и leukämie (Virchow, 1847) приведены по Kampen 2012.

Химиотерапия

  1. 1953 · Лечение · ХимиотерапияБусульфан (Myleran) при хроническом миелоидном лейкозе31 января 1953 г. в Lancet опубликованы результаты лечения хронического миелоидного лейкоза бусульфаном (Myleran), полученные Д. А. Галтоном, вместе со статьей о химии препарата. В сообщении 1961 г. это описано как первое применение бусульфана при этом заболевании и как вызов лучевой терапии, бывшей стандартом до тех пор.Galton DA, Lancet, 31 января 1953 г.: результаты лечения бусульфаном (Myleran) при хроническом миелоидном лейкозе, опубликованные вместе с сопутствующей статьей Haddow и Timmis. В PubMed нет аннотации ни для одной из статей, а полные тексты не читали, поэтому числа пациентов и данных об ответе не приводится. В серии из 25 пациентов из Белфаста 1961 г. указано, что Galton первым применил бусульфан при хроническом гранулоцитарном лейкозе.
  2. 1960 · Понимание · Понимание болезни⚑ требует проверкиФиладельфийская хромосома: постоянная малая хромосомаВ 1960 г. Питер Новелл и Дэвид Хангерфорд, работавшие в Филадельфии, сообщили об исследовании хромосом лейкозных клеток. В статье 1961 г. сходную укороченную хромосому нашли у девяти из десяти пациентов с хроническим гранулоцитарным (ныне миелоидным) лейкозом, и авторы назвали это постоянным изменением при определенном виде рака человека. Позднее ее назвали филадельфийской хромосомой.Цитогенетика до эры бэндинга. JNCI, 1960: у 2 больных хроническим гранулоцитарным лейкозом аномалия, вероятно, затрагивала Y-хромосому. Тезисы Science, 1960 (не открывались): семь случаев по Radich 2022; Nowell 2007 приводит иное. Тезисы JNCI, 1961: 10 больных, сходная аномалия у 9 (потеря около половины длинного плеча малой акроцентрической хромосомы). Транслокация 9;22 была показана в 1970-х гг. (Nowell 2007).
  3. 1973 · Понимание · Понимание болезниРоули: бэндинг указывает на транслокацию 9;22 при ХМЛ (1973)В 1973 г. Джанет Роули изучила клетки девяти последовательных пациентов с хроническим миелоидным лейкозом с помощью новых методов окрашивания хромосом. Филадельфийская хромосома у всех девяти оказалась укороченной хромосомой 22, а на конце одной из хромосом 9 во всех клетках появился дополнительный материал. Она предположила, что между двумя хромосомами произошел обмен материалом, то есть транслокация.Письмо в Nature, 1973 (аннотация на сайте издателя): 9 последовательных пациентов с ХМЛ, флуоресценция с хинакрином и дифференциальное окрашивание по Гимзе. Ph1 — делеция 22q- у всех 9; во всех клетках добавочный материал на длинном плече одной из хромосом 9 (9q+), примерно равный утраченному с 22q-. Автор предположила ранее не выявленную транслокацию 22q;9q. Более поздние источники описывают доказанную реципрокную t(9;22) (Radich 2022; Minciacchi 2021).

Молекулярные истоки

  1. 1979 · Лечение · Клеточная терапия и трансплантацияПересадка костного мозга при ХМЛ: идентичные близнецы, затем сиблингиВ 1979 г. врачи сообщили о четырех людях с ХМЛ, получивших после интенсивного лечения костный мозг от здорового однояйцевого близнеца; Ph-положительных лейкозных клеток у них позднее не нашли. В 1986 г. в более крупной серии из семидесяти человек с костным мозгом от совместимых братьев и сестер, примерно семь из десяти пациентов в хронической фазе были живы через два года.Fefer 1979: четверо пациентов (длительность хронического гранулоцитарного лейкоза 12, 10, 11 и 106 мес.) получили диметилбусульфан, циклофосфамид и тотальное облучение тела 920 рад, затем сингенный костный мозг; Ph1-положительных клеток после этого не было; гематологически нормальны 22–31 мес. Goldman 1986: аллотрансплантации от HLA-идентичных сиблингов (февраль 1981 г. – декабрь 1984 г.). Хроническая фаза (n=52): актуарная 2-летняя выживаемость 72%, риск рецидива 7%. Продвинутая фаза (n=18): 18% и 42%.
  2. 1982 · Понимание · Понимание болезниBCR-ABL: от перемещенного гена к лейкозу у мышей (1982–1990)В 1982–1990 гг. лаборатории проследили связь филадельфийской хромосомы с вовлеченными генами. Ген ABL перемещается с хромосомы 9 на хромосому 22 рядом с областью BCR, оба гена считываются как единая слитая РНК, а в 1990 г. у мышей, получивших костный мозг со слитым геном, развились несколько видов рака крови, в том числе очень похожий на ХМЛ в хронической фазе.Лабораторные исследования, данных испытаний нет. 1982: последовательности c-abl перемещены с хромосомы 9 на 22q- (соматические клеточные гибриды). 1983: положение точки разрыва Ph варьирует; у одного пациента непосредственно в 5'-области c-abl или внутри него. 1984: точки разрыва в пределах до 5,8 кб (bcr) у 17 из 19 пациентов (у остальных 2 Ph отсутствовала). 1985: специфичная для ХМЛ РНК размером 8 кб показана как слитый транскрипт abl-bcr. 1990: P210bcr/abl в костном мозге мышей вызывал миелопролиферативный синдром, похожий на ХМЛ в хронической фазе.
  3. 1983 · Лечение · ИммунотерапияИнтерферон альфа при ХМЛ: первые клинические сообщения, 1983 и 1986В 1983 г. группа сообщила о введении человеческого лейкоцитарного интерферона семи людям с хроническим миелоидным лейкозом; у пяти наступила гематологическая ремиссия. В 1986 г. в сообщении о семнадцати людях, получавших рекомбинантный интерферон, ответ наблюдался у четырнадцати; у шести Ph-положительные клетки не определялись хотя бы в одном исследовании. Авторы назвали данные предварительными.Talpaz 1983 (Blood): частично очищенный человеческий лейкоцитарный интерферон альфа, 9–15 млн ЕД в сутки внутримышечно, 7 пациентов; гематологическая ремиссия у 5. Talpaz 1986 (NEJM): рекомбинантный интерферон альфа A (Roferon-A), 5 млн ЕД на квадратный метр в сутки, 17 Ph-положительных пациентов; ответ у 14 (13 гематологических ремиссий, 1 частичный); полное подавление Ph-клеток хотя бы однократно у 6 пациентов. Авторы: предварительные данные.
  4. 1984 · Понимание · Понимание болезниПрогностические шкалы при ХМЛ: Sokal, Hasford и ELTSШкалы риска используют возраст, размер селезенки и показатели крови, чтобы оценить, как, вероятно, будет протекать ХМЛ у конкретного человека. Шкала Sokal (1984) создана на основе пациентов, получавших химиотерапию, шкала Hasford (1998) — на основе пациентов, получавших интерферон, а шкала ELTS (2016) — на основе пациентов, получавших иматиниб. Сравнение 2020 г. показало, что ELTS лучше разделяет группы по выживаемости, чем Sokal.Sokal 1984: 813 Ph-положительных пациентов из шести серий, медиана выживаемости 47 мес.; модель Кокса (бласты, размер селезенки, тромбоциты, возраст). Hasford 1998: данные о 1573 пациентах из 14 исследований интерферона; медиана выживаемости 98, 65 и 42 мес. в трех группах риска. Pfirrmann 2016: 2290 пациентов, получавших иматиниб, 8-летняя ОВ 89%, 44% из 208 смертей обусловлены ХМЛ; шкала долгосрочной выживаемости. Pfirrmann 2020: низкий риск по ELTS 60% против 40% по Sokal (5154 пациента).
  5. 1990 · Лечение · Клеточная терапия и трансплантация⚑ требует проверкиТрансфузия донорских лейкоцитов при рецидиве после ТГСК (1990)В 1990 г. одна группа сообщила о трех людях, у которых ХМЛ вернулся после пересадки костного мозга; после лечения интерфероном и лейкоцитами их донора у всех троих наступила полная ремиссия длительностью от 32 до 91 недели, а у двух развилась реакция «трансплантат против хозяина». В европейской серии 1995 г., включавшей 84 пациента с ХМЛ, сообщили о 54 полных ремиссиях.Kolb 1990: 3 пациента с гематологическим рецидивом ХМЛ после пересадки костного мозга получали интерферон альфа и лейкоцитарную пленку донора; у всех полная гематологическая и цитогенетическая ремиссия длительностью 32–91 нед.; РТПХ у 2. Kolb 1995 (рабочая группа EBMT; 135 пациентов, 84 с ХМЛ): полная ремиссия у 54 пациентов с ХМЛ (опубликовано как 73%; знаменатель не подтвержден); вероятность ремиссии 87% через 3 года в хронической фазе; РТПХ 2-й степени и выше у 52 (41%).
  6. 1993 · Лечение · ХимиотерапияГидроксикарбамид против бусульфана: German CML Study GroupВ рандомизированном исследовании 441 человека с ХМЛ в хронической фазе German CML Study Group сравнивала гидроксикарбамид с бусульфаном. Среди Ph-положительных пациентов медиана выживаемости составила около 58 месяцев при приеме гидроксикарбамида и 45 месяцев при приеме бусульфана. Авторы заключили, что гидроксикарбамид должен быть первым применяемым препаратом.German CML Study Group, рандомизированное многоцентровое исследование (n=441, июль 1983 г. – январь 1991 г.; 90,7% Ph-положительных; риск по шкале Sokal: 25,7% низкий, 38,2% промежуточный, 36,2% высокий). Медиана выживаемости Ph-положительных пациентов: бусульфан 45,4 мес., гидроксикарбамид 58,2 мес. (p = 0,008); преимущество во всех группах риска. Меньше нежелательных реакций при приеме гидроксикарбамида. Авторы: гидроксикарбамид в первой линии; бусульфан как вторичная терапия.
  7. 1994 · Лечение · ИммунотерапияРандомизированные исследования интерферона альфа при ХМЛ, 1994–1997В трех рандомизированных исследованиях интерферон альфа проверяли при ХМЛ в хронической фазе. В Италии медиана выживаемости составила 72 месяца при приеме интерферона и 52 при стандартной химиотерапии. В Германии выживаемость была больше при приеме интерферона, чем бусульфана, но не значимо больше, чем гидроксикарбамида. Во Франции добавление цитарабина повысило трехлетнюю выживаемость примерно с 79 до 86 процентов.ICSG (n=322): интерферон альфа-2a против гидроксикарбамида/бусульфана, медиана выживаемости 72 против 52 мес. (p = 0,002); кариотипический ответ 30% против 5%. German CML Study Group (n=513): медиана выживаемости 5,5 года при приеме интерферона, 3,8 при бусульфане (p = 0,008), 4,7 при гидроксикарбамиде (p = 0,44). Французское исследование: интерферон с цитарабином против интерферона, 3-летняя выживаемость 85,7% против 79,1%, относительный риск смерти 0,64 (95% ДИ 0,44–0,93).
  8. 1996 · Понимание · Таргетная терапияСелективный ингибитор киназы Abl подавляет Bcr-Abl+ клеткиВ 1996 г. в лабораторной работе сообщили, что соединение, созданное для блокады фермента Abl, не давало Bcr-Abl-положительным клеткам размножаться и образовывать опухоли в тестовых системах. В образцах крови или костного мозга людей с ХМЛ оно сокращало число колоний Bcr-Abl более чем на девять из десяти, не подавляя нормальные колонии. В аннотации статьи соединение не названо.Доклиническое исследование: соединение, созданное для специфического ингибирования протеинтирозинкиназы Abl, специфически подавляло клеточную пролиферацию и образование опухолей клетками, экспрессирующими Bcr-Abl; в анализах колониеобразования на периферической крови или костном мозге пациентов с ХМЛ число колоний bcr-abl снижалось на 92–98%, а образование нормальных колоний не подавлялось. Онкоген bcr-abl присутствует у 95% пациентов с ХМЛ (аннотация).

Таргетная терапия

  1. 2001 · Лечение · Таргетная терапия⚑ требует проверкиSTI571/иматиниб: первые клинические результаты и одобрение FDAВ 2001 г. исследование подбора дозы STI571 (позднее иматиниб), препарата против фермента BCR-ABL, показало нормализацию показателей крови у 53 из 54 людей с ХМЛ в хронической фазе, переставших отвечать на интерферон и принимавших 300 мг в сутки или более. Побочные эффекты были легкими. Регулятор США одобрил иматиниб в мае 2001 г. на основании частоты ответа, а не выживаемости.Исследование I фазы с эскалацией дозы (83 пациента, хроническая фаза, неэффективность интерферона альфа): полный гематологический ответ у 53 из 54 пациентов при 300 мг в сутки и более; большой цитогенетический ответ 31%, полная цитогенетическая ремиссия у 7 из 54. Сопутствующее пилотное исследование (58 пациентов, бластный криз или Ph-положительный ОЛЛ): ответы 55% (миелоидный) и 70% (лимфоидный или ОЛЛ), почти все пациенты с лимфоидным вариантом и ОЛЛ рецидивировали. Ускоренное одобрение FDA 10 мая 2001 г. на основании частоты ответа.
  2. 2001 · Понимание · Понимание болезниРезистентность к иматинибу: мутация или амплификация BCR-ABLВ 2001 г. в статье в Science изучали людей, у которых лейкоз перестал отвечать на первый препарат, блокирующий BCR-ABL. У шести из девяти человек резистентные клетки несли одну аминокислотную замену в ферменте-мишени препарата. У трех человек число копий гена BCR-ABL было намного больше. Во всех изученных случаях сигнал BCR-ABL снова включился.Анализ клинического материала пациентов с рецидивом на STI-571: резистентность была связана с реактивацией сигнальной трансдукции BCR-ABL во всех изученных случаях; у 6 из 9 пациентов — с одиночной аминокислотной заменой остатка треонина в киназном домене Abl, образующего критическую водородную связь с препаратом (треонин на изолейцин, достаточная для резистентности, как показано в эксперименте по реконструкции); у 3 пациентов — с прогрессирующей амплификацией гена BCR-ABL.
  3. 2002 · Лечение · Таргетная терапияIRIS: иматиниб против интерферона с цитарабином, первая линияВ конце 2002 г. иматиниб был одобрен в США при впервые выявленном хроническом миелоидном лейкозе. В исследовании IRIS его сравнивали с интерфероном альфа и низкими дозами цитарабина у 1 106 человек. Через 18 месяцев у 76,2% получавших иматиниб в костном мозге не было клеток с филадельфийской хромосомой, против 14,5%. Через десять лет, по оценкам, были живы около 83% начавших иматиниб.IRIS, открытое рандомизированное исследование III фазы (n=1106; иматиниб 553 против интерферона альфа с низкими дозами цитарабина 553; перекрест разрешен). Через 18 мес. (медиана наблюдения 19 мес.): MCyR 87,1% против 34,7%, CCyR 76,2% против 14,5% (оба p < 0,001); отсутствие прогрессирования до фазы акселерации или бластного криза 96,7% против 91,5% (p < 0,001). При медиане наблюдения 10,9 года 10-летняя ОВ при приеме иматиниба составила 83,3%; 65,6% группы контроля перешли на иматиниб, поэтому корректного сравнения ОВ между группами нет.
  4. 2003 · Понимание · Понимание болезниМониторинг транскриптов BCR-ABL1 и международная шкалаВ 2003 г. в субисследовании IRIS измерили РНК BCR-ABL в крови и обнаружили, что снижение не менее чем на три log (в тысячу раз) к 12 месяцам чаще наблюдалось при приеме иматиниба и сопровождалось очень низким риском прогрессирования. В 2006 г. совещание экспертов предложило сообщать такие результаты по единой международной шкале и использовать повторные анализы крови для наблюдения за лечением.Субисследование IRIS: при полной цитогенетической ремиссии транскрипты BCR-ABL снизились не менее чем на 3 log через 12 мес. у 57% группы иматиниба против 24% группы интерферона с цитарабином (p = 0,003); оценочно 39% против 2% всех пациентов (p < 0,001). При CCyR и снижении на 3 log через 12 мес. вероятность отсутствия прогрессирования через 24 мес. 100% против 95% (CCyR, снижение менее 3 log) и 85% (нет CCyR) (p < 0,001). Консенсус 2006 г.: международная шкала; серийная RQ-PCR.
  5. 2006 · Лечение · Таргетная терапия⚑ требует проверкиДазатиниб и нилотиниб при резистентности или непереносимости иматинибаВ 2006 г. два исследования ранних фаз сообщили о гематологических и цитогенетических ответах на дазатиниб и нилотиниб у многих людей, у которых ХМЛ перестал отвечать на иматиниб; в исследование дазатиниба также включали людей, не переносивших иматиниб. Регулятор США одобрил дазатиниб в июне 2006 г., а нилотиниб — в октябре 2007 г., оба в рамках правил ускоренного одобрения.Дазатиниб, I фаза (15–240 мг в сутки): полный гематологический ответ у 37 из 40 в хронической фазе; MCyR 45% (хроническая фаза) и 25% (акселерация, бластный криз или Ph-положительный ОЛЛ); ответы при генотипах BCR-ABL, кроме T315I. Нилотиниб, I фаза (n=119): полная гематологическая ремиссия у 11 из 12 в хронической фазе; гематологический ответ у 33 из 46 в фазе акселерации и у 13 из 33 в бластной фазе. Ускоренные одобрения FDA: дазатиниб 28 июня 2006 г., нилотиниб 29 октября 2007 г.
  6. 2010 · Лечение · Таргетная терапияDASISION и ENESTnd: ИТК второго поколения в первой линииВ 2010 г. два рандомизированных исследования сравнили дазатиниб и нилотиниб с иматинибом как первое лечение ХМЛ в хронической фазе. Через 12 месяцев у большего числа людей, получавших любой новый препарат, в костном мозге не было клеток с филадельфийской хромосомой и у большего числа был большой молекулярный ответ. В том же году регулятор США одобрил оба препарата при впервые выявленном ХМЛ.DASISION (n=519): подтвержденный CCyR к 12 мес. 77% при приеме дазатиниба 100 мг в сутки против 66% при приеме иматиниба 400 мг (p = 0,007); БМО 46% против 28% (p < 0,0001). ENESTnd (n=846): БМО через 12 мес. (первичная точка) 44% (нилотиниб 300 мг дважды в сутки), 43% (400 мг дважды в сутки) против 22% (иматиниб), p < 0,001; CCyR к 12 мес. 80%, 78% против 65%. Отдельные исследования с разными первичными конечными точками, друг с другом не сравниваются.
  7. 2010 · Деэскалация · Таргетная терапияSTIM: отмена иматиниба после устойчивого молекулярного ответаВ 2010 г. французские исследователи сообщили, что происходило, когда 100 человек с ХМЛ, у которых болезнь не определялась не менее двух лет, прекратили прием иматиниба. Из 69 наблюдавшихся в течение года примерно двое из пяти оставались в ремиссии без лечения; почти все рецидивы возникли в течение шести месяцев, и у всех рецидивировавших ответ восстановился при возобновлении иматиниба.STIM (NCT00478985): проспективное нерандомизированное исследование в 19 французских учреждениях; иматиниб отменен у 100 пациентов с неопределяемыми транскриптами BCR-ABL после более чем 2 лет лечения. Промежуточный анализ (69 пациентов, наблюдение 12 мес.): сохранение полной молекулярной ремиссии через 12 мес. — 41% (95% ДИ 29–52); рецидив у 42, у 40 — до 6 мес.; у всех ответ на возобновление иматиниба. Итоговый анализ (медиана 77 мес.): выживаемость без молекулярного рецидива 38% (95% ДИ 29–47) через 60 мес.

Иммунотерапия

  1. 2012 · Лечение · Таргетная терапияБозутиниб: от недостигнутой точки первой линии (BELA) к BFOREВ BELA при впервые выявленном ХМЛ в хронической фазе бозутиниб не превзошел иматиниб по главной цели, полному цитогенетическому ответу через 12 месяцев. В BFORE, где главной целью был большой молекулярный ответ, показатели при приеме бозутиниба были выше (около 47% против 37%). FDA одобрило его в 2012 г. для ранее леченных людей и в 2017 г. для впервые выявленного ХМЛ.BELA (n=502): CCyR через 12 мес. 70% (95% ДИ 64–76) при приеме бозутиниба 500 мг против 68% (62–74) при приеме иматиниба 400 мг, p = 0,601 (первичная конечная точка не достигнута); БМО 41% против 27% (p < 0,001). BFORE (n=536; популяция эффективности 246 против 241): БМО через 12 мес. (первичная) 47,2% против 36,9% (p = 0,02); CCyR к 12 мес. 77,2% против 66,4% (p = 0,0075). Повышение АЛТ 3-й степени и выше 19,0% против 1,5%.
  2. 2012 · Лечение · Таргетная терапия⚑ требует проверкиПонатиниб: активность против T315I (PACE)Понатиниб был одобрен в США в декабре 2012 г. для людей, у которых ХМЛ или Ph-положительный ОЛЛ перестал отвечать на другие ингибиторы киназ либо эти ингибиторы не переносились. В исследовании PACE большой цитогенетический ответ получили 56% людей с ХМЛ в хронической фазе, в том числе 70% людей с мутацией T315I. Серьезные артериальные тромботические события возникли у 9% всех участников.PACE, одногрупповое исследование II фазы (449 многократно леченных пациентов; понатиниб 45 мг в сутки; медиана наблюдения 15 мес.). Хроническая фаза (267 оцениваемых): MCyR 56% (51% при резистентности или непереносимости; 70% при T315I), CCyR 46%, БМО 34%. Серьезные артериальные тромботические события 9% (3% связаны с лечением). Итоговый анализ (56,8 мес.): MCyR 60%, БМО 40%, 5-летняя ОВ 73%, кумулятивные артериальные окклюзионные события 31%. OPTIC (n=283): BCR-ABL1 IS ≤1% через 12 мес. 44,1%, 29,0%, 23,1% по стартовой дозе 45/30/15 мг.
  3. 2013 · Пересмотр · Таргетная терапияМаркетинг понатиниба приостановлен из-за артериальных окклюзийВ октябре 2013 г. производитель понатиниба добровольно приостановил его маркетинг в США после сообщений и данных исследований, указывавших на более серьезные закупорки сосудов. 20 декабря 2013 г. регулятор США одобрил новые предупреждения и программу управления рисками и заявил, что приостановка перестанет быть оправданной, когда эта программа будет полностью работать.Письмо FDA от 20 декабря 2013 г. (S-007 и S-008) отмечает добровольную приостановку маркетинга спонсором с 31 октября 2013 г. после сообщений в постмаркетинговом периоде и данных последующего наблюдения в исследованиях, показавших повышенную частоту серьезных сосудистых окклюзионных событий, одобряет пересмотренную инструкцию и REMS и требует постмаркетинговых исследований. В PACE серьезные артериальные тромботические события отмечены у 9% пациентов (3% связаны с лечением); при итоговом анализе кумулятивные артериальные окклюзионные события в хронической фазе составили 31%.
  4. 2015 · Понимание · Понимание болезниПродолжительность жизни при ХМЛ близка к показателю общей популяцииДва анализа эпохи ИТК показали, что выживаемость при ХМЛ приблизилась к выживаемости в общей популяции. В когорте MD Anderson из 483 участников исследований с ХМЛ в хронической фазе пятилетняя выживаемость составила около 95% от таковой в сопоставимой общей популяции. В Швеции для людей с диагнозом, установленным в 2013 г., прогнозировали потерю менее трех лет жизни.Sasaki 2015: 483 пациента с впервые диагностированным ХМЛ-ХФ в шести последовательных исследованиях ИТК в одном учреждении (2000–2012): 5-летняя относительная выживаемость 94,7% (95% ДИ 92,1–97,4) по сравнению с сопоставимой общей популяцией. Bower 2016: Шведский регистр рака, 2 662 пациента с диагнозом в 1973–2013 гг.; модельная оценка лет жизни, потерянных из-за ХМЛ, для пациентов всех возрастов с диагнозом в 2013 г. <3. Разные дизайны; значения не объединяются.
  5. 2017 · Деэскалация · Таргетная терапияDESTINY: снижение дозы ИТК перед отменойВ 2017 г. британское исследование проверяло, можно ли безопасно принимать половинную обычную дозу ИТК людям с хорошим ответом на лечение. За 12 месяцев молекулярный рецидив возник примерно у одного из четырнадцати, и у всех ответ вернулся в течение четырех месяцев после возвращения к полной дозе. Рецидивы были заметно реже у людей с более глубоким ответом на момент включения.DESTINY (NCT01804985): нерандомизированное исследование II фазы, 20 больниц Великобритании, 174 пациента получали половинную дозу ИТК в течение 12 мес. Промежуточный анализ: молекулярный рецидив (утрата БМО в двух последовательных образцах) у 12 пациентов (7%), у всех БМО восстановился в течение 4 мес. после возобновления полной дозы (медиана 77 дней). Рецидив 2% (3/121, подлежащих оценке) в когорте MR4 против 19% (9/48) в когорте БМО; отношение рисков 0,12 (90% ДИ 0,04–0,37; p = 0,0007).
  6. 2017 · Деэскалация · Таргетная терапияПрекращение ИТК, инструкция: EURO-SKI, ENESTfreedom, ENESTop, DASFREEЧетыре исследования отмены ИТК после длительного глубокого ответа сообщили каждое собственные результаты. В EURO-SKI у половины из 755 оцененных человек большой молекулярный ответ не был утрачен через два года после отмены. Критерии включения и определения рецидива различались, поэтому проценты сравнивать нельзя. В 2017 г. инструкция к нилотинибу в США позволила рассматривать возможность отмены у подходящих пациентов.Одногрупповые исследования с разными критериями включения и определениями рецидива; показатели несопоставимы. EURO-SKI (758 включено): выживаемость без молекулярного рецидива (утрата БМО) 61% через 6 мес., 50% через 24 мес. ENESTfreedom (190 в фазе TFR): 51,6% с БМО или лучше через 48 нед. ENESTop: 57,9% через 48 нед., 42,9% через 5 лет. DASFREE (84 пациента): 46% через 2 года, 44% через 5 лет. Дополнение FDA к инструкции нилотиниба от 22 декабря 2017 г.

Прецизионная и инженерная терапия

  1. 2021 · Лечение · Таргетная терапияАсциминиб одобрен после ASCEMBL в сравнении с бозутинибомВ 2021 г. в исследовании с участием 233 человек с ХМЛ, уже получавших два ИТК или более, асциминиб, действующий на другом участке BCR-ABL1, сравнили с бозутинибом. К 24-й неделе большой молекулярный ответ имели около одного из четырех получавших асциминиб и около одного из восьми получавших бозутиниб. FDA предоставило ускоренное одобрение в октябре 2021 г.ASCEMBL (NCT03106779): открытое исследование III фазы, 233 пациента с ХМЛ-ХФ после 2 или более ИТК, асциминиб 40 мг дважды в сутки против бозутиниба 500 мг один раз в сутки (2:1). БМО на 24-й неделе: 25,5% против 13,2% (скорректированная разность 12,2%, 95% ДИ 2,19–22,30; p = 0,029). 96-я неделя: 37,6% против 15,8% (разность 21,7%, 95% ДИ 10,53–32,95). Нежелательные явления 3-й степени и выше 50,6% против 60,5% при первичном анализе. Ускоренное одобрение FDA 29 октября 2021 г.
  2. 2024 · Лечение · Таргетная терапияASC4FIRST: асциминиб при впервые выявленном ХМЛ в хронической фазеВ 2024 г. в исследовании с участием 405 взрослых с впервые выявленным ХМЛ в хронической фазе асциминиб, действующий на BCR-ABL1 в другом месте, чем прежние препараты, сравнили с ИТК, выбранным лечащим врачом. К 48-й неделе большой молекулярный ответ имели около двух из трех получавших асциминиб и около половины получавших препараты сравнения. Одобрение в США ускоренное, ожидает подтверждения.ASC4FIRST (NCT04971226): открытое исследование III фазы, 405 взрослых, асциминиб 80 мг в сутки или ИТК по выбору исследователя (1:1). БМО на 48-й неделе: 67,7% против 49,0% (разность 18,9 процентного пункта, 95% ДИ 9,6–28,2; p < 0,001); в страте иматиниба 69,3% против 40,2%. Страта ИТК второго поколения: 66,0% против 57,8% (разность 8,2, 95% ДИ от –5,1 до 21,5), не была первичной задачей. 96-я неделя: 74,1% против 52,0%.
  3. 2025 · Сегодня · Таргетная терапияРекомендации European LeukemiaNet, 2006–2025European LeukemiaNet — сеть специалистов по ХМЛ — выпустила пять версий рекомендаций по лечению; в этой записи рассматриваются версии 2006, 2013, 2020 и 2025 гг. Они отражают переход от одного иматиниба, оцениваемого в основном по анализам крови и хромосом, к выбору из нескольких препаратов, молекулярному мониторингу и, для отдельных людей, плановой попытке прекратить лечение.Рекомендации экспертной группы ELN. 2006: иматиниб 400 мг в сутки — предпочтительное начальное лечение; неудача определялась по гематологическому и цитогенетическому ответу. 2013: иматиниб, нилотиниб или дазатиниб; вехи по Международной шкале BCR-ABL1 через 3, 6 и 12 мес. 2020: бозутиниб указан в первой линии; шкала ELTS; можно рассматривать прекращение лечения. 2025: снижение дозы вместо смены препарата при токсичности; рекомендации по прекращению лечения; шесть ИТК одобрены в первой линии.

Тогда и сейчас

  • 5-летняя относительная выживаемость · США, регистры SEER 8

    • 17,99%

      1975 (наблюдаемое значение; первый год в таблице)

    Люди с хроническим миелоидным лейкозом, все расы, оба пола (примечание к графику); серия пятилетней относительной выживаемости SEER 8, 1975–2018, на странице CML в SEER Cancer Stat Facts. Возрастной диапазон и распределение по фазам заболевания для этой серии не указаны, и на странице сказано, что стандартной системы стадирования лейкозов нет.

    Относительная выживаемость не учитывает смерти от других причин. «Observed» — обозначение фактического годового значения в таблице, в отличие от модельного значения тренда в соседнем столбце (24,32% для 1975 г.). Столбец таблицы озаглавлен «Year», а график назван «SEER 8 5-Year Relative Survival Percent from 1975-2018»; ни то, ни другое не обозначает год как год установления диагноза. SEER 8 охватывает ограниченный набор регистров, и значения за отдельные годы колеблются (например, 17,72% в 1979 г. и 23,50% в 1976 г. в той же серии). На странице не указано, какие гистологические коды или определение случая используются для ХМЛ и оставалось ли это определение прежним в 1975–2018 гг.; опубликованная таблица перекодировки локализаций SEER (ICD-O-3/WHO 2008) относит гистологические коды 9863, 9875–9876 и 9945–9946 к категории «Chronic Myeloid Leukemia», а обозначения этих кодов для данной страницы не проверялись. На странице изменение в этой серии не связывается ни с лечением, ни с другой причиной. Сравнивать следует только с другими значениями из той же серии SEER 8.

    Источник

  • 5-летняя относительная выживаемость · США, регистры SEER 8

    • 47,15%

      2000 (наблюдаемое значение)

    Люди с хроническим миелоидным лейкозом, все расы, оба пола (примечание к графику); серия пятилетней относительной выживаемости SEER 8, 1975–2018, на странице CML в SEER Cancer Stat Facts. Возрастной диапазон и распределение по фазам заболевания для этой серии не указаны, и на странице сказано, что стандартной системы стадирования лейкозов нет.

    Относительная выживаемость не учитывает смерти от других причин. «Observed» — обозначение фактического годового значения в таблице, в отличие от модельного значения тренда в соседнем столбце (46,53% для 2000 г.). Столбец таблицы озаглавлен «Year», а график назван «SEER 8 5-Year Relative Survival Percent from 1975-2018»; ни то, ни другое не обозначает год как год установления диагноза. SEER 8 охватывает ограниченный набор регистров, и значения за отдельные годы колеблются (например, 17,72% в 1979 г. и 23,50% в 1976 г. в той же серии). На странице не указано, какие гистологические коды или определение случая используются для ХМЛ и оставалось ли это определение прежним в 1975–2018 гг.; опубликованная таблица перекодировки локализаций SEER (ICD-O-3/WHO 2008) относит гистологические коды 9863, 9875–9876 и 9945–9946 к категории «Chronic Myeloid Leukemia», а обозначения этих кодов для данной страницы не проверялись. На странице изменение в этой серии не связывается ни с лечением, ни с другой причиной. Сравнивать следует только с другими значениями из той же серии SEER 8.

    Источник

  • 5-летняя относительная выживаемость · США, регистры SEER 8

    • 71,32%

      2010 (наблюдаемое значение)

    Люди с хроническим миелоидным лейкозом, все расы, оба пола (примечание к графику); серия пятилетней относительной выживаемости SEER 8, 1975–2018, на странице CML в SEER Cancer Stat Facts. Возрастной диапазон и распределение по фазам заболевания для этой серии не указаны, и на странице сказано, что стандартной системы стадирования лейкозов нет.

    Относительная выживаемость не учитывает смерти от других причин. «Observed» — обозначение фактического годового значения в таблице, в отличие от модельного значения тренда в соседнем столбце (70,64% для 2010 г.). Столбец таблицы озаглавлен «Year», а график назван «SEER 8 5-Year Relative Survival Percent from 1975-2018»; ни то, ни другое не обозначает год как год установления диагноза. SEER 8 охватывает ограниченный набор регистров, и значения за отдельные годы колеблются (например, 17,72% в 1979 г. и 23,50% в 1976 г. в той же серии). На странице не указано, какие гистологические коды или определение случая используются для ХМЛ и оставалось ли это определение прежним в 1975–2018 гг.; опубликованная таблица перекодировки локализаций SEER (ICD-O-3/WHO 2008) относит гистологические коды 9863, 9875–9876 и 9945–9946 к категории «Chronic Myeloid Leukemia», а обозначения этих кодов для данной страницы не проверялись. На странице изменение в этой серии не связывается ни с лечением, ни с другой причиной. Сравнивать следует только с другими значениями из той же серии SEER 8.

    Источник

  • 5-летняя относительная выживаемость · США, регистры SEER 8

    • 72,39%

      2018 (наблюдаемое значение; последний наблюдаемый год в таблице)

    Люди с хроническим миелоидным лейкозом, все расы, оба пола (примечание к графику); серия пятилетней относительной выживаемости SEER 8, 1975–2018, на странице CML в SEER Cancer Stat Facts. Возрастной диапазон и распределение по фазам заболевания для этой серии не указаны, и на странице сказано, что стандартной системы стадирования лейкозов нет.

    Относительная выживаемость не учитывает смерти от других причин. «Observed» — обозначение фактического годового значения в таблице, в отличие от модельного значения тренда в соседнем столбце (71,33% для 2018 г.). Столбец таблицы озаглавлен «Year», а график назван «SEER 8 5-Year Relative Survival Percent from 1975-2018»; ни то, ни другое не обозначает год как год установления диагноза. SEER 8 охватывает ограниченный набор регистров, и значения за отдельные годы колеблются (например, 17,72% в 1979 г. и 23,50% в 1976 г. в той же серии). На странице не указано, какие гистологические коды или определение случая используются для ХМЛ и оставалось ли это определение прежним в 1975–2018 гг.; опубликованная таблица перекодировки локализаций SEER (ICD-O-3/WHO 2008) относит гистологические коды 9863, 9875–9876 и 9945–9946 к категории «Chronic Myeloid Leukemia», а обозначения этих кодов для данной страницы не проверялись. На странице изменение в этой серии не связывается ни с лечением, ни с другой причиной. После 2018 г. в таблице приведены только модельные значения тренда (от 71,15% для 2019 г. до 70,45% для 2023 г.). Наблюдаемые значения за 2010–2018 гг. колеблются от 65,99% (2014 г.) до 77,96% (2011 г.). Сравнивать следует только с другими значениями из той же серии SEER 8.

    Источник

  • 5-летняя относительная выживаемость · США, SEER 21 (без IL)

    • 71,1%

      2016–2022

    Люди с хроническим миелоидным лейкозом; основной показатель пятилетней относительной выживаемости на странице CML в SEER Cancer Stat Facts (SEER 21, без IL). Раса, пол и возрастной диапазон рядом с показателем не указаны, и на странице сказано, что стандартной системы стадирования лейкозов нет.

    Другой набор регистров и другой период по сравнению с серией SEER 8, поэтому это не продолжение значений 1975–2018 гг., и значение нельзя вычитать из них. На странице период обозначен как «2016-2022», и не сказано, является ли он годом установления диагноза. Относительная выживаемость не учитывает смерти от других причин. На странице не указано, какие гистологические коды или определение случая используются для ХМЛ и оставалось ли это определение прежним в 1975–2018 гг.; опубликованная таблица перекодировки локализаций SEER (ICD-O-3/WHO 2008) относит гистологические коды 9863, 9875–9876 и 9945–9946 к категории «Chronic Myeloid Leukemia», а обозначения этих кодов для данной страницы не проверялись. На странице нет разбивки этого показателя по возрасту, полу, расе или фазе заболевания.

    Источник

  • 5-летняя относительная выживаемость · Великобритания (Cancer Research UK)

    • 81,8%

      2010–2019

    Люди с диагнозом хронического миелоидного лейкоза в Великобритании; основной показатель на странице Cancer Research UK о выживаемости при CML для специалистов здравоохранения. На странице не указаны возрастной диапазон и пол, а за данными о выживаемости читателю предлагается обратиться на сайт HMRN.

    Другая страна, другой источник данных и другой период по сравнению с серией SEER: не сравнивать и не вычитать. На странице показатель сформулирован как доля тех, кто «survive their disease for five years or more (2010-2019)», а в другом месте страницы он назван пятилетней относительной выживаемостью; не сказано, является ли период периодом установления диагноза и как получена оценка. На странице указано, что тенденции выживаемости отражают сочетание изменений в лечении и распределении по стадиям, которые различаются по возрасту, полу и уровню депривации. Определение случая ХМЛ на странице не приведено.

    Источник

  • Смертность, стандартизованная по возрасту · США

    • 1на 100 000

      1975 (наблюдаемое значение)

    • 0,86на 100 000

      1995 (наблюдаемое значение)

    • 0,58на 100 000

      2001 (наблюдаемое значение)

    • 0,31на 100 000

      2010 (наблюдаемое значение)

    Люди всех рас и обоих полов в США; стандартизованный по возрасту показатель смертности по данным о смертности в США (не регистры SEER), столбец «Death Rate - U.S.» таблицы на странице CML в SEER Cancer Stat Facts (примечание к графику: данные о смертях взяты из U.S. Mortality; все расы, оба пола; показатели стандартизованы по возрасту).

    Наблюдаемое значение из таблицы; соседний столбец модельного тренда не используется. Показатели смертности описывают все население США и не отсчитываются от даты установления диагноза, поэтому не являются мерой выживаемости. Смерти приписываются по кодированию причин смерти; на странице не сказано, как определялся ХМЛ в разные годы и как пересмотры кодирования влияют на серию, а изменение показателя не связывается ни с лечением, ни с другой причиной. На странице не рассматривается скрининг, поэтому сопоставление со смертностью, связанной со скринингом, здесь не делается.

    Источник

  • Смертность, стандартизованная по возрасту · США

    • 0,29на 100 000

      2024 (наблюдаемое значение; последний год в таблице)

    Люди всех рас и обоих полов в США; стандартизованный по возрасту показатель смертности по данным о смертности в США (не регистры SEER), столбец «Death Rate - U.S.» таблицы на странице CML в SEER Cancer Stat Facts (примечание к графику: данные о смертях взяты из U.S. Mortality; все расы, оба пола; показатели стандартизованы по возрасту).

    Наблюдаемое значение из таблицы; соседний столбец модельного тренда не используется. Показатели смертности описывают все население США и не отсчитываются от даты установления диагноза, поэтому не являются мерой выживаемости. Смерти приписываются по кодированию причин смерти; на странице не сказано, как определялся ХМЛ в разные годы и как пересмотры кодирования влияют на серию, а изменение показателя не связывается ни с лечением, ни с другой причиной. В заголовке страницы приведено 0,3 на 100 000 для смертей в 2020–2024 гг. и снижение в среднем на 0,7% в год в 2015–2024 гг.; использовать следует либо одно, либо другое, но не оба. На странице не рассматривается скрининг, поэтому сопоставление со смертностью, связанной со скринингом, здесь не делается.

    Источник

На показатели выживаемости влияют более раннее выявление (опережение диагностики, lead time) и гипердиагностика, а также изменения в том, у кого устанавливают диагноз. При раке, для которого проводится скрининг, их следует оценивать вместе со смертностью.

Цепочки доказательств

Цепочка прослеживает одну определённую популяцию и клиническую ситуацию: каждое новое исследование сравнивается с тем, что считалось стандартом в тот момент. Сравнивайте данные только внутри цепочки и воспринимайте любое сравнение как иллюстративное.

Впервые диагностированная хроническая фаза, первая линия: большой молекулярный ответ

Взрослые с впервые диагностированным ХМЛ в хронической фазе, начинающие лечение первой линии · Любая клиническая ситуация · конечная точка: MMR

Результаты разных исследований нельзя сравнивать между собой.

Эпохи, препараты сравнения и сроки оценки различаются. Самое раннее значение получено в подисследовании IRIS, где измеряли трехлогарифмическое снижение транскриптов BCR-ABL через 12 месяцев в сравнении с интерфероном + цитарабином; авторы оценили его для всех леченных пациентов по частоте цитогенетического ответа, поэтому это модельная оценка, а не наблюдаемая доля. В DASISION, BELA и BFORE более новый препарат сравнивают с иматинибом через 12 месяцев; в ENESTnd на графике показана группа нилотиниба 300 мг два раза в сутки (группа 400 мг не показана), а в BFORE оценивали пациентов с типичными транскриптами. В ASC4FIRST ответ оценивали на 48-й неделе, а контрольная группа получала ИТК по выбору лечащего врача (иматиниб или ИТК второго поколения), а не только иматиниб. Сравнивать следует только две группы внутри каждого исследования.

Каждая пара — одно исследование: его контрольная и экспериментальная группы. Вчерашняя экспериментальная группа нередко становится сегодняшним контролем. Популяции, определения и сроки наблюдения различаются.

020406080100MMR (%)200320102010201220122024IRIS molecular substudyDASISIONENESTndBELABFOREASC4FIRST
  • экспериментальная группа
  • контрольная группа
  • конечная точка отличается от конечной точки линии сравнения
  • ступенчатая линия через значения экспериментальных групп
MMR, доля. В этой линии сравнения 6 исследований. IRIS molecular substudy (2003): эксперимент 39% против контроля 2%; DASISION (2010): эксперимент 46% против контроля 28%; ENESTnd (2010): эксперимент 44% против контроля 22%; BELA (2012): эксперимент 41% против контроля 27%; BFORE (2012): эксперимент 47,2% против контроля 36,9%; ASC4FIRST (2024): эксперимент 67,7% против контроля 49%
Таблица данных
ИсследованиеГодКонечная точкаКонтроль (%)Эксперимент (%)
IRIS molecular substudy2003MMR2%39%
DASISION2010MMR28%46%
ENESTnd2010MMR22%44%
BELA2012MMR27%41%
BFORE2012MMR36,9%47,2%
ASC4FIRST2024MMR49%67,7%

Хроническая фаза до появления ИТК: общая выживаемость

Люди с ХМЛ в хронической фазе, преимущественно с филадельфийской хромосомой, получавшие химиотерапию или интерферон альфа · Любая клиническая ситуация · конечная точка: OS

Результаты разных исследований нельзя сравнивать между собой.

Эти рандомизированные исследования проводились с 1980-х по 1990-е гг. с разными препаратами сравнения. В немецком исследовании гидроксикарбамида и бусульфана приведены только пациенты с филадельфийской хромосомой, а в немецком исследовании интерферона на графике показана контрольная группа гидроксикарбамида (группа бусульфана не показана). В итальянском исследовании интерферон альфа-2a сравнивали с гидроксикарбамидом или бусульфаном вместе. Во французском исследовании сравнивали интерферон + цитарабин с одним интерфероном и приведена 3-летняя выживаемость в процентах, а не медиана, поэтому оно указано в списке, но не нанесено на ось медиан. Анализируемые популяции и длительность наблюдения различаются. Сравнивать следует только группы внутри каждого исследования. Для вехи о бусульфане значений из исследований нет.

Каждая пара — одно исследование: его контрольная и экспериментальная группы. Вчерашняя экспериментальная группа нередко становится сегодняшним контролем. Популяции, определения и сроки наблюдения различаются.

020406080OS, медиана (мес.)199319941994german-cml-hu-vs-busulfan-1993icsg-ifn-vs-chemo-1994german-cml-ifn-vs-bu-hu-1994
  • экспериментальная группа
  • контрольная группа
  • конечная точка отличается от конечной точки линии сравнения
  • ступенчатая линия через значения экспериментальных групп
OS, медиана. В этой линии сравнения 3 исследования. german-cml-hu-vs-busulfan-1993 (1993): эксперимент 58,2 мес. против контроля 45,4 мес.; icsg-ifn-vs-chemo-1994 (1994): эксперимент 72 мес. против контроля 52 мес.; german-cml-ifn-vs-bu-hu-1994 (1994): эксперимент 66 мес. против контроля 56,400000000000006 мес.
Таблица данных
ИсследованиеГодКонечная точкаКонтроль (мес.)Эксперимент (мес.)
german-cml-hu-vs-busulfan-19931993OS45,4 мес.58,2 мес.
icsg-ifn-vs-chemo-19941994OS52 мес.72 мес.
german-cml-ifn-vs-bu-hu-19941994OS56,400000000000006 мес.66 мес.
french-cml-ifn-arac-19971994OS (не показано на графике: другой показатель или момент времени)79,1%85,7%

Хроническая фаза после двух и более ИТК: большой молекулярный ответ

Взрослые с ХМЛ в хронической фазе, ранее получавшие два и более ИТК · Рецидив / рефрактерное течение · конечная точка: MMR

Результаты разных исследований нельзя сравнивать между собой.

В виде пары можно показать только ASCEMBL, где асциминиб и босутиниб сравнивали рандомизированно на 24-й неделе; в него не включали пациентов с мутациями T315I или V299L. PACE (одногрупповое исследование, включавшее T315I) и OPTIC (три когорты с разными начальными дозами понатиниба) не имеют контрольной группы, поэтому не показаны. Предшествующая терапия, мутационный статус и конечные точки в трех исследованиях различаются, и результаты разных исследований не следует сравнивать между собой.

Каждая пара — одно исследование: его контрольная и экспериментальная группы. Вчерашняя экспериментальная группа нередко становится сегодняшним контролем. Популяции, определения и сроки наблюдения различаются.

020406080100MMR (%)2021ASCEMBL
  • экспериментальная группа
  • контрольная группа
  • конечная точка отличается от конечной точки линии сравнения
  • ступенчатая линия через значения экспериментальных групп
MMR, доля. В этой линии сравнения 1 исследование. ASCEMBL (2021): эксперимент 25,5% против контроля 13,2%
Таблица данных
ИсследованиеГодКонечная точкаКонтроль (%)Эксперимент (%)
ASCEMBL2021MMR13,2%25,5%

Прекращение или снижение дозы ИТК: ремиссия без лечения

Взрослые с ХМЛ в хронической фазе и устойчивым глубоким молекулярным ответом, прекратившие прием ИТК или снизившие его дозу · Поддерживающая терапия · конечная точка: TFR

Для этой линии сравнения пока нет сопоставимых значений для построения графика.

Стандарт лечения: тогда и сейчас

Как менялась обычная последовательность лечения в одной клинической ситуации. Выберите момент времени; каждый шаг ведёт к вехе, на которой он основан.

ХМЛ в хронической фазе: терапия первой линии

Взрослые с впервые диагностированным ХМЛ в хронической фазе · Любая клиническая ситуация

  1. Таргетная терапия11-я линия: иматинибIRIS: иматиниб против интерферона с цитарабином, первая линия (2002)
  2. Таргетная терапия21-я линия: дазатиниб или нилотинибDASISION и ENESTnd: ИТК второго поколения в первой линии (2010)
  3. Таргетная терапия31-я линия: босутинибБозутиниб: от недостигнутой точки первой линии (BELA) к BFORE (2012)
  4. Таргетная терапия41-я линия: асциминибASC4FIRST: асциминиб при впервые выявленном ХМЛ в хронической фазе (2024)
Сегодня. Только по исследованиям, указанным в каждом шаге. Босутиниб одобрен при впервые установленном диагнозе в 2017 г.; асциминиб имеет в США ускоренное одобрение для этого применения, ожидающее подтверждения.
Текстовая версия
  • 1994: Гидроксикарбамид или бусульфан → Интерферон альфа в сравнении с химиотерапией → Трансплантация КМ от совместимого сиблинга
  • 2002: 1-я линия: иматиниб
  • 2010: 1-я линия: иматиниб → 1-я линия: дазатиниб или нилотиниб
  • Сегодня: 1-я линия: иматиниб → 1-я линия: дазатиниб или нилотиниб → 1-я линия: босутиниб → 1-я линия: асциминиб

ХМЛ после иматиниба: резистентность или непереносимость

Люди с ХМЛ, у которых заболевание перестало отвечать на предшествующие ИТК или которые не переносили их · Рецидив / рефрактерное течение

  1. Таргетная терапия1После иматиниба: дазатиниб или нилотинибДазатиниб и нилотиниб при резистентности или непереносимости иматиниба (2006)
  2. Таргетная терапия2После других ИТК или T315I: понатинибПонатиниб: активность против T315I (PACE) (2012)
  3. Таргетная терапия3После двух и более ИТК: асциминибАсциминиб одобрен после ASCEMBL в сравнении с бозутинибом (2021)
2021. Только по исследованиям, указанным в каждом шаге. Асциминиб сравнивали с босутинибом у людей, ранее получавших два и более ИТК, и в октябре 2021 г. он получил ускоренное одобрение в США.
Текстовая версия
  • 2006: После иматиниба: дазатиниб или нилотиниб
  • 2012: После иматиниба: дазатиниб или нилотиниб → После других ИТК или T315I: понатиниб
  • 2021: После иматиниба: дазатиниб или нилотиниб → После других ИТК или T315I: понатиниб → После двух и более ИТК: асциминиб

Пересмотры и тупиковые пути

Подходы, от которых отказались или которые были отозваны, и исследования, чьи результаты позднее поставили под сомнение, — тоже часть истории.

  • 2013

    Маркетинг понатиниба приостановлен из-за артериальных окклюзий

    В октябре 2013 г. производитель понатиниба добровольно приостановил его маркетинг в США после сообщений и данных исследований, указывавших на более серьезные закупорки сосудов. 20 декабря 2013 г. регулятор США одобрил новые предупреждения и программу управления рисками и заявил, что приостановка перестанет быть оправданной, когда эта программа будет полностью работать.

    Письмо FDA от 20 декабря 2013 г. (S-007 и S-008) отмечает добровольную приостановку маркетинга спонсором с 31 октября 2013 г. после сообщений в постмаркетинговом периоде и данных последующего наблюдения в исследованиях, показавших повышенную частоту серьезных сосудистых окклюзионных событий, одобряет пересмотренную инструкцию и REMS и требует постмаркетинговых исследований. В PACE серьезные артериальные тромботические события отмечены у 9% пациентов (3% связаны с лечением); при итоговом анализе кумулятивные артериальные окклюзионные события в хронической фазе составили 31%.

Сегодня и завтра

Стандарт лечения сегодня

Любая клиническая ситуация

Впервые диагностированный Ph+ ХМЛ в хронической фазе; регуляторные решения, прочитанные для этой страницы. FDA:

  • иматиниб — ускоренное одобрение 20 декабря 2002 г. (в письме отмечено, что наблюдение ограничено)
  • нилотиниб — ускоренное одобрение 17 июня 2010 г
  • дазатиниб — ускоренное одобрение 28 октября 2010 г
  • босутиниб — ускоренное одобрение 19 декабря 2017 г., с обычным одобрением показания при впервые диагностированном ХМЛ в хронической фазе 14 мая 2021 г. (дополнение S-020, которое также выполнило требования пострегистрационного периода)
  • асциминиб — ускоренное одобрение 29 октября 2024 г., с завершением ASC4FIRST (NCT04971226) в качестве подтверждающего требования. В инструкции Scemblix на DailyMed (версия SPL 13
  • время вступления документа в силу 22 сентября 2026 г.) по-прежнему сказано, что показание при впервые диагностированном заболевании одобрено в порядке ускоренного одобрения на основании частоты большого молекулярного ответа. Были ли показания первой линии для иматиниба, нилотиниба и дазатиниба позднее преобразованы в обычное одобрение, по прочитанным документам установить не удалось. EMA: на страницах EPAR препаратов Glivec (страница обновлена 12 ноября 2025 г.), Sprycel (2 октября 2026 г.), Tasigna (19 декабря 2025 г.) и Bosulif (12 января 2026 г.) указан впервые диагностированный ХМЛ в хронической фазе. На странице EPAR препарата Scemblix (обновлена 7 августа 2026 г.) показание сформулировано как Ph+ ХМЛ в хронической фазе у взрослых без уточнения предшествующего лечения и описано исследование у взрослых с впервые диагностированным заболеванием
  • в пресс-релизе Novartis от 17 октября 2025 г. сообщается о положительном заключении CHMP, охватывающем все линии. Дата решения Европейской комиссии об этом расширении на прочитанных страницах не указана
US Food and Drug Administration 2002US Food and Drug Administration 2010US Food and Drug Administration 2010US Food and Drug Administration 2017US Food and Drug Administration 2021US Food and Drug Administration 2024DailyMed 2026European Medicines Agency 2001European Medicines Agency 2006European Medicines Agency 2007European Medicines Agency 2013European Medicines Agency 2022Novartis 2025
Любая клиническая ситуация

Впервые диагностированная хроническая фаза; прочитан текст клинических рекомендаций:

  • в рекомендациях European LeukemiaNet 2025 г. (текст в открытом доступе) иматиниб, дазатиниб, нилотиниб, босутиниб, асциминиб (в некоторых странах) и радотиниб (в Южной Корее) перечислены как ИТК, одобренные для первой линии. В них сообщается, что рандомизированные сравнения иматиниба с ИТК второго поколения показывают более высокую частоту ответа и меньшую трансформацию в продвинутую фазу при применении более новых препаратов, но без различий в общей выживаемости
  • выбор ИТК первой линии описан как зависящий от цели лечения (выживаемость или ремиссия без лечения), риска по шкале ELTS, сопутствующих заболеваний и стоимости. По асциминибу кратко изложено исследование ASC4FIRST и указано, что данных о долгосрочной выживаемости пока нет
  • рутинное добавление интерферона не рекомендуется. Все в этой записи лишь пересказывает текст ELN и не является ранжированием вариантов
Apperley JF, Milojkovic D, Cross NCP, Hjorth-Hansen H, Hochhaus A, Kantarjian H, et al 2025
Любая клиническая ситуация
Другие документы клинических рекомендаций по этой теме приведены только по идентификаторам, без изложения рекомендаций: NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology, Chronic Myeloid Leukemia, Version 2.2024 (J Natl Compr Canc Netw 2024;22(1):43-69; на сайте NCCN может быть актуальна более новая версия, которая не проверялась) и клинические рекомендации ESMO по хроническому миелолейкозу (Ann Oncol 2017;28 suppl 4:iv41-iv51).
Клинические рекомендации: Shah NP, Bhatia R, Altman JK, Amaya M, Begna KH, Berman E, et al 2024Клинические рекомендации: Hochhaus A, Saussele S, Rosti G, Mahon FX, Janssen JJWM, Hjorth-Hansen H, et al 2017
Рецидив / рефрактерное течение

Хроническая фаза ХМЛ после предшествующей терапии ИТК; прочитанные решения FDA:

  • понатиниб — дополнение, одобренное 18 декабря 2020 г., добавившее ХМЛ в хронической фазе с резистентностью или непереносимостью как минимум двух предшествующих ингибиторов киназ и обновившее показания при акселерации или бластном кризе и при заболевании с T315I
  • еще одно дополнение от 15 февраля 2022 г. обновило маркировку по итоговому отчету OPTIC и выполнило пострегистрационное требование. Асциминиб — ускоренное одобрение 29 октября 2021 г. при Ph+ ХМЛ в хронической фазе, ранее леченном двумя и более ИТК
  • в письме о дополнении, одобренном 12 октября 2022 г. на основании ASCEMBL с наблюдением 96 недель, сказано, что оно выполняет обязательства по 21 CFR 314.510
  • дополнение от 29 октября 2024 г. изменило показание на ранее леченный Ph+ ХМЛ в хронической фазе. Текст ELN 2025: при токсичности у отвечающих на лечение людей снижение дозы описано как первый подход, а смена препарата — при серьезных событиях, таких как рецидивирующий плевральный выпот, легочная гипертензия или артериальные и венозные окклюзии
  • после иматиниба — любой подходящий ИТК второго поколения
  • при резистентности к ИТК второго поколения без специфической мутации — раннее назначение понатиниба или асциминиба (асциминиб не разрешен во второй линии во всех странах)
  • поиск донора при резистентности к ИТК второго поколения и направление на трансплантацию при резистентности к понатинибу или асциминибу для подходящих людей
US Food and Drug Administration 2020US Food and Drug Administration 2022US Food and Drug Administration 2021US Food and Drug Administration 2022US Food and Drug Administration 2024Apperley JF, Milojkovic D, Cross NCP, Hjorth-Hansen H, Hochhaus A, Kantarjian H, et al 2025
Поддерживающая терапия

Ремиссия без лечения. FDA:

  • дополнение, одобренное 22 декабря 2017 г., обновило инструкцию нилотиниба так, что людей с впервые диагностированным Ph+ ХМЛ в хронической фазе и тех, у кого есть резистентность или непереносимость иматиниба, которые принимали нилотиниб не менее 3 лет и у которых сохраняется стойкий МО 4,5, можно рассматривать для прекращения лечения. На странице EPAR препарата Tasigna сказано, что взрослые с хорошо контролируемым ХМЛ могут прекратить лечение при регулярных обследованиях (дата этой формулировки не указана). ELN 2025, таблица 6: прекращение возможно только в первой хронической фазе, у мотивированных людей, имеющих доступ к мониторингу с контролем качества по международной шкале
  • минимальные критерии — первая линия терапии (или вторая линия после непереносимости либо мутационно-чувствительной резистентности), типичные транскрипты e13a2 или e14a2, прием ИТК более 5 лет (более 4 лет для ИТК второго поколения) и глубокий молекулярный ответ более 2 лет
  • оптимальные критерии — более 5 лет приема ИТК и более 3 лет МО 4 или более 2 лет МО 4,5. После прекращения мониторинг проводят каждые 6–8 недель в течение 6 месяцев, каждые 2 месяца на 6–12-м месяцах и далее каждые 3–6 месяцев, а ИТК возобновляют при утрате БМО. В тексте сказано, что около 40–50% людей остаются без лечения
US Food and Drug Administration 2017European Medicines Agency 2007Apperley JF, Milojkovic D, Cross NCP, Hjorth-Hansen H, Hochhaus A, Kantarjian H, et al 2025Saussele S, Richter J, Guilhot J, Gruber FX, Hjorth-Hansen H, Almeida A, et al 2018
Рецидив / рефрактерное течение
Акселерация или бластный криз и трансплантация. FDA: дополнение к понатинибу от 18 декабря 2020 г. обновило показания при ХМЛ или Ph+ ОЛЛ в фазе акселерации или бластного криза, когда другие ингибиторы киназ не показаны, и при ХМЛ или Ph+ ОЛЛ с T315I. Текст ELN 2025: авторы описывают лечение бластного криза у подходящих людей как интенсивную комбинированную химиотерапию с ИТК, предпочтительно дазатинибом или понатинибом, с последующей аллогенной трансплантацией стволовых клеток; трансплантация остается важной при ХМЛ в хронической фазе, резистентном к ИТК последних поколений или с непереносимостью всех доступных ИТК, а также у людей, у которых бластный криз присутствует или развивается, при этом трансплантация при резистентном бластном кризе вне исследования не рекомендуется. В тексте ELN также отмечено, что классификация ВОЗ 2022 г. не выделяет фазу акселерации и определяет бластный криз как более 20% бластов, что отличается от определений ELN 2013 и MD Anderson, используемых в исследованиях.
US Food and Drug Administration 2020Apperley JF, Milojkovic D, Cross NCP, Hjorth-Hansen H, Hochhaus A, Kantarjian H, et al 2025
Скрининг
На странице CML в SEER Cancer Stat Facts скрининг не обсуждается, и указано, что стандартной системы стадирования лейкозов нет (заболевание описывается как не леченное, в ремиссии или рецидивирующее). Рекомендации по скринингу здесь не приводятся, и сопоставление смертности, связанной со скринингом, не проводится.
National Cancer Institute, Surveillance, Epidemiology, and End Results Program 2026

Исследования, за которыми стоит следить

  • POLARIS-2 NCT06423911

    При ХМЛ в хронической фазе, ранее леченном как минимум двумя одобренными ИТК, отличается ли олверембатиниб (HQP1351) от босутиниба по частоте большого молекулярного ответа через 24 недели (часть A, рандомизированная), и какой частоты большого молекулярного ответа через 24 недели достигает олверембатиниб у людей с мутацией T315I, ранее леченных как минимум одним одобренным ИТК (часть B, одногрупповая)? Статус в регистре: набор идет.

  • Poitiers TKI discontinuation study NCT05753384

    У взрослых с ХМЛ в хронической фазе, типичным транскриптом BCR::ABL1 и глубоким молекулярным ответом на ИТК не менее 1 года изменяет ли снижение дозы ИТК на 50% на 12 месяцев перед прекращением по сравнению с продолжением той же дозы на 12 месяцев перед прекращением долю людей в ремиссии без лечения (БМО или лучше) через 24 месяца после прекращения? Статус в регистре: активное, набор завершен.

  • Radotinib after TKI failure or intolerance NCT03459534

    Какая частота большого цитогенетического ответа наблюдается при применении радотиниба 400 мг два раза в сутки у взрослых с Ph+ ХМЛ в хронической фазе при неудаче или непереносимости предшествующих ИТК, включая иматиниб, в одногрупповом международном исследовании с указанным периодом лечения 12 месяцев? Статус в регистре: набор идет.

  • TGRX-678 NCT07489755

    При ХМЛ в хронической фазе с непереносимостью или неудачей как минимум трех ИТК улучшает ли TGRX-678 бессобытийную выживаемость по сравнению с ИТК по выбору исследователя? Статус в регистре: набор еще не начат.

Первопроходцы

  • Дэвид Крейги

    Врач, автор случая 1 в журнальной статье 1845 года о заболевании селезёнки

  • Джон Хьюз Беннетт

    Лектор по практике внутренней медицины и клинической медицине; патологоанатом Royal Infirmary

  • Питер Новелл

    Исследователь, преподаватель Пенсильванского университета с 1956 года

  • Дэвид Хангерфорд

    Аспирант на момент открытия

  • Джанет Роули

    1925-2013 · Автор письма 1973 года в Nature о постоянной хромосомной аномалии при хроническом миелолейкозе

Источники

Показать все источники (127)

Загрузка источников… Открыть список отдельной страницей

Каждая цифра сверена с первоисточником, насколько это возможно. То, что не удалось подтвердить полностью, отмечено «требует проверки». Образовательная история медицины, не медицинская консультация.

Сообщить об ошибке

Ссылки ведут к первоисточнику. Пометка ⚑ требует проверки означает, что значение или утверждение пока не подтверждено независимо.

2003ПониманиеПонимание болезни

важноеЛюбая клиническая ситуация

Мониторинг транскриптов BCR-ABL1 и международная шкала

В 2003 г. в субисследовании IRIS измерили РНК BCR-ABL в крови и обнаружили, что снижение не менее чем на три log (в тысячу раз) к 12 месяцам чаще наблюдалось при приеме иматиниба и сопровождалось очень низким риском прогрессирования. В 2006 г. совещание экспертов предложило сообщать такие результаты по единой международной шкале и использовать повторные анализы крови для наблюдения за лечением.

Субисследование IRIS: при полной цитогенетической ремиссии транскрипты BCR-ABL снизились не менее чем на 3 log через 12 мес. у 57% группы иматиниба против 24% группы интерферона с цитарабином (p = 0,003); оценочно 39% против 2% всех пациентов (p < 0,001). При CCyR и снижении на 3 log через 12 мес. вероятность отсутствия прогрессирования через 24 мес. 100% против 95% (CCyR, снижение менее 3 log) и 85% (нет CCyR) (p < 0,001). Консенсус 2006 г.: международная шкала; серийная RQ-PCR.

Стандарт до этого

Ответ оценивали по гематологическим и цитогенетическим критериям в конечных точках исследований, а в консенсусе 2006 г. описано, что лаборатории использовали разные методы измерения транскриптов BCR-ABL.

Что изменилось

Консенсус 2006 г. (предварительный) предложил гармонизированное измерение BCR-ABL с коэффициентом пересчета к международно согласованной шкале, серийную RQ-PCR вместо цитогенетики костного мозга или FISH для мониторинга и сообщение о мутациях киназного домена. Группа European LeukemiaNet 2006 г. определила неудачу через 12 месяцев как менее чем частичный цитогенетический ответ (Ph+ более 35%), а субоптимальный ответ через 18 месяцев — как менее чем большой молекулярный ответ.

Почему это важно

Субисследование 2003 г. связало ранний молекулярный ответ с вероятностью отсутствия прогрессирования в рамках IRIS, а консенсус 2006 г. и рекомендации European LeukemiaNet сместили оценку ответа в сторону стандартизованного молекулярного мониторинга с определенными сроками оценки ответа. Показатели молекулярного ответа позднее стали конечными точками исследований первой линии (БМО в ENESTnd и BFORE).

Оговорки

  • В статье 2003 г. уровни транскриптов выражали относительно медианного уровня у 30 нелеченых пациентов, а не по международной шкале; снижение на 3 log — собственное определение этой статьи и не совпадает с определением БМО по международной шкале.
  • Консенсус 2006 г. называет собственные рекомендации предварительными. Метод коэффициента пересчета и референсное значение, определяющие международную шкалу, в прочитанной аннотации не приведены.
  • Значения 39% и 2% — оценки, которые авторы вывели из частоты полной цитогенетической ремиссии 68% и 7% через 12 месяцев, а не наблюдаемые доли.