Перейти к содержимому
Bending the Curve Trial by Trial
?EN

ингибиторы топоизомеразПрименяетсяПроизводное более раннего препарата

Иринотекан

Другие названия: CPT-11, Camptosar

Полусинтетическое водорастворимое производное камптотецина для инъекционного введения. В американской инструкции по применению указана терапия первой линии с фторурацилом и лейковорином, а также применение после начальной терапии на основе фторурацила при метастатическом колоректальном раке.

От открытия до одобрения

  1. 1987 · Самое раннее найденное сообщение

    Кунимото с соавторами сообщили о CPT-11 в 1987 г. как о новом водорастворимом производном камптотецина с активностью против широкого круга опухолей у мышей. Во второй статье 1987 г. (на японском, с англоязычной аннотацией) описано получение многих производных камптотецина; два активных из них, 7-этилкамптотецин и SN-38, были нерастворимы, а CPT-11 был получен как растворимое производное.[2][3][4][5][1]

  2. 1996-06-14 · FDA: ускоренное одобрение

    Лечение пациентов с метастатической карциномой ободочной или прямой кишки, у которых заболевание прогрессировало после терапии на основе 5-ФУ. В письме об одобрении сказано, что заявка рассматривалась в соответствии с правилами ускоренного одобрения и была одобрена по 21 CFR 314.510 с требованием подтвердить клиническую пользу в контролируемом исследовании. Штамп с датой на письме читается как JUN 14 1996 (плохо различим на скане); Drugs@FDA указывает 06/14/1996, а в письме от 22 октября 1998 года упоминается письмо об одобрении от 14 июня 1996 года.[6]

  3. 1998-10-22 · FDA: преобразовано в полное одобрение

    Метастатическая карцинома ободочной или прямой кишки, при которой заболевание рецидивировало или прогрессировало после терапии на основе 5-FU. В письме сказано, что NDA было одобрено в рамках правил ускоренного одобрения (21 CFR 314.510) и что одобрение этого дополнения выполняет эти обязательства; слово «converted» в нем не используется. Письмо имеет штамп с датой 22 октября 1998 г. (это также целевая дата по закону о сборах с заявителей, указанная в нем, и дата, которую указывает письмо от апреля 2000 г. для этого письма об одобрении).[7]

  4. 2000-04-20 · FDA: обычное одобрение

    В составе терапии первой линии в комбинации с 5-фторурацилом и лейковорином у пациентов с метастатической карциномой ободочной или прямой кишки (в письме нет формулировок об ускоренном одобрении, поэтому тип — вывод).[8]

Механизм действия

В инструкции сказано, что иринотекан и его активный метаболит SN-38 связываются с комплексом топоизомеразы I и ДНК и препятствуют повторному лигированию однонитевых разрывов; цитотоксичность, как считается, обусловлена двухнитевыми повреждениями во время синтеза ДНК, которые клетки не способны эффективно репарировать.[1]

Происхождение и причины поиска

Заявленной целью были водорастворимые аналоги камптотецина с более высокой активностью и меньшей токсичностью. В обзоре 2006 г. сказано, что водорастворимая натриевая соль камптотецина, использованная в ранних исследованиях в 1960-х гг., была высокотоксична для животных, а иринотекан и топотекан не вызывали геморрагического цистита.

Виды рака

  • Колоректальный рак

    В американской инструкции по применению 2022 г. указана терапия первой линии с фторурацилом и лейковорином при метастатической карциноме ободочной или прямой кишки, а также применение после рецидива или прогрессирования на начальной терапии на основе фторурацила.[1]

  • Мелкоклеточный рак лёгкого

    В многоцентровом исследовании III фазы при распространённом мелкоклеточном раке лёгкого иринотекан с цисплатином дал медиану выживаемости 12,8 мес. против 9,4 мес. при этопозиде с цисплатином (P = 0,002); набор прекращён досрочно на 154 пациентах после промежуточного анализа.[9]

  • Немелкоклеточный рак лёгкого

    В исследовании I фазы 1991 г. еженедельного CPT-11 у 17 пациентов с распространённым немелкоклеточным раком лёгкого у двух ранее не лечившихся пациентов наблюдались частичные ответы.[10]

Родственные препараты и партнёры по схемам

Произошёл от: Камптотецин

Применяется в схемах:

  • FOLFIRI (1999)[14]: другие препараты схемы: Фторурацил (5-ФУ). Иринотекан, добавленный к лейковорину раз в две недели и фторурацилу болюсно и в виде инфузии (лейковорин не имеет записи о препарате). Исследование 1999 г. у 33 интенсивно предлеченных пациентов содержит это название в заглавии; исследование подбора доз той же схемы появилось в том же месяце. Рандомизированное исследование 2004 г. сравнило FOLFIRI, затем FOLFOX6, с обратной последовательностью.
  • FOLFOXIRI (2002)[17]: другие препараты схемы: Фторурацил (5-ФУ), Оксалиплатин. Оксалиплатин и иринотекан с инфузионным фторурацилом и лейковорином каждые две недели (лейковорин не имеет записи о препарате). Исследование II фазы первой линии (Souglakos) в июне 2002 г. применило те же препараты в других дозах; пилотное исследование октября 2002 г. у 42 пациентов задало дозы, позднее названные FOLFOXIRI; название есть в заглавии исследования III фазы 2007 г., не 2002 г.
  • FOLFIRINOX (2003)[20]: другие препараты схемы: Фторурацил (5-ФУ), Оксалиплатин. Оксалиплатин, иринотекан, лейковорин и фторурацил каждые две недели. Исследование I фазы 2003 г. определило рекомендуемые дозы при распространенных солидных опухолях; исследование 2005 г. при раке поджелудочной железы — первое найденное резюме, где используется название Folfirinox. Те же четыре препарата были описаны в 2002 г. как FOLFOXIRI в других дозах.

Что ещё важно знать

  • В обзоре 2006 г. иринотекан назван пролекарством, которое должно превращаться в SN-38, и сказано, что пациенты с синдромом Жильбера и другими формами дефицита глюкуронидирования подвержены более высокому риску нейтропении и диареи.[5]
  • В обзоре 2025 г. сказано, что иринотекан был впервые одобрен в Японии в 1994 г., а затем в США в 1996 г.; японские регуляторные документы не читались.[11]
  • В рандомизированном исследовании после неэффективности фторурацила годичная выживаемость составила 36,2% при иринотекане и поддерживающей терапии против 13,8% при одной поддерживающей терапии.[12]
  • В рандомизированном исследовании в сравнении с фторурацилом в виде непрерывной инфузии после неэффективности фторурацила медиана выживаемости составила 10,8 мес. при иринотекане и 8,5 мес. при фторурациле (P = 0,035).[13]

На этом сайте

Список литературы

  1. U.S. Food and Drug Administration. Camptosar (irinotecan hydrochloride injection), prescribing information, NDA 020571 supplement 053 (action date 27 January 2022; Initial U.S. Approval 1996). Источник
  2. Kunimoto T, Nitta K, Tanaka T, Uehara N, Baba H, Takeuchi M, et al. Antitumor activity of 7-ethyl-10-[4-(1-piperidino)-1-piperidino]carbonyloxy-camptothec in, a novel water-soluble derivative of camptothecin, against murine tumors. Cancer Res. 1987;47(22):5944-7. PubMed
  3. Nitta K, Yokokura T, Sawada S, Kunimoto T, Tanaka T, Uehara N, et al. [Antitumor activity of new derivatives of camptothecin]. Gan To Kagaku Ryoho. 1987;14(3 Pt 2):850-7. PubMed
  4. Sawada S, Okajima S, Aiyama R, Nokata K, Furuta T, Yokokura T, et al. Synthesis and antitumor activity of 20(S)-camptothecin derivatives: carbamate-linked, water-soluble derivatives of 7-ethyl-10-hydroxycamptothecin. Chem Pharm Bull (Tokyo). 1991;39(6):1446-50. PubMedDOI
  5. Hartmann JT, Lipp HP. Camptothecin and podophyllotoxin derivatives: inhibitors of topoisomerase I and II - mechanisms of action, pharmacokinetics and toxicity profile. Drug Saf. 2006;29(3):209-30. PubMedDOI
  6. U.S. Food and Drug Administration. Approval letter, NDA 20-571, Camptosar (irinotecan hydrochloride) Injection, The Upjohn Company, date stamp JUN 14 1996 (page 6 of FDA's historical file for the application; the stamp is degraded in the scan but readable, and the 22 October 1998 supplement letter refers to the approval letter dated June 14, 1996). Источник
  7. US Food and Drug Administration. Supplement approval letter, Camptosar (irinotecan hydrochloride injection), NDA 20-571/S-008, Pharmacia & Upjohn; letter dated 22 October 1998 (date stamp on the scanned letter; the letter also gives 22 October 1998 as the user-fee goal date). Источник
  8. US Food and Drug Administration. Supplement approval letter, Camptosar (irinotecan hydrochloride injection), NDA 20-571/S-009, Pharmacia & Upjohn; letter dated 20 April 2000. Источник
  9. Noda K, Nishiwaki Y, Kawahara M, Negoro S, Sugiura T, Yokoyama A, et al. Irinotecan plus cisplatin compared with etoposide plus cisplatin for extensive small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2002;346(2):85-91. PubMedDOI
  10. Negoro S, Fukuoka M, Masuda N, Takada M, Kusunoki Y, Matsui K, et al. Phase I study of weekly intravenous infusions of CPT-11, a new derivative of camptothecin, in the treatment of advanced non-small-cell lung cancer. J Natl Cancer Inst. 1991;83(16):1164-8. PubMedDOI
  11. Gong J, Zhang W, Balthasar JP. Camptothein-Based Anti-Cancer Therapies and Strategies to Improve Their Therapeutic Index. Cancers (Basel). 2025;17(6). PubMedDOI
  12. Cunningham D, Pyrhönen S, James RD, Punt CJ, Hickish TF, Heikkila R, et al. Randomised trial of irinotecan plus supportive care versus supportive care alone after fluorouracil failure for patients with metastatic colorectal cancer. Lancet. 1998;352(9138):1413-8. PubMedDOI
  13. Rougier P, Van Cutsem E, Bajetta E, Niederle N, Possinger K, Labianca R, et al. Randomised trial of irinotecan versus fluorouracil by continuous infusion after fluorouracil failure in patients with metastatic colorectal cancer. Lancet. 1998;352(9138):1407-12. PubMedDOI
  14. André T, Louvet C, Maindrault-Goebel F, Couteau C, Mabro M, Lotz JP, et al. CPT-11 (irinotecan) addition to bimonthly, high-dose leucovorin and bolus and continuous-infusion 5-fluorouracil (FOLFIRI) for pretreated metastatic colorectal cancer. GERCOR. Eur J Cancer. 1999;35(9):1343-7. PubMedDOI
  15. Ducreux M, Ychou M, Seitz JF, Bonnay M, Bexon A, Armand JP, et al. Irinotecan combined with bolus fluorouracil, continuous infusion fluorouracil, and high-dose leucovorin every two weeks (LV5FU2 regimen): a clinical dose-finding and pharmacokinetic study in patients with pretreated metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol. 1999;17(9):2901-8. PubMedDOI
  16. Tournigand C, André T, Achille E, Lledo G, Flesh M, Mery-Mignard D, et al. FOLFIRI followed by FOLFOX6 or the reverse sequence in advanced colorectal cancer: a randomized GERCOR study. J Clin Oncol. 2004;22(2):229-37. PubMedDOI
  17. Falcone A, Masi G, Allegrini G, Danesi R, Pfanner E, Brunetti IM, et al. Biweekly chemotherapy with oxaliplatin, irinotecan, infusional Fluorouracil, and leucovorin: a pilot study in patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol. 2002;20(19):4006-14. PubMedDOI
  18. Souglakos J, Mavroudis D, Kakolyris S, Kourousis Ch, Vardakis N, Androulakis N, et al. Triplet combination with irinotecan plus oxaliplatin plus continuous-infusion fluorouracil and leucovorin as first-line treatment in metastatic colorectal cancer: a multicenter phase II trial. J Clin Oncol. 2002;20(11):2651-7. PubMedDOI
  19. Falcone A, Ricci S, Brunetti I, Pfanner E, Allegrini G, Barbara C, et al. Phase III trial of infusional fluorouracil, leucovorin, oxaliplatin, and irinotecan (FOLFOXIRI) compared with infusional fluorouracil, leucovorin, and irinotecan (FOLFIRI) as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: the Gruppo Oncologico Nord Ovest. J Clin Oncol. 2007;25(13):1670-6. PubMedDOI
  20. Ychou M, Conroy T, Seitz JF, Gourgou S, Hua A, Mery-Mignard D, et al. An open phase I study assessing the feasibility of the triple combination: oxaliplatin plus irinotecan plus leucovorin/ 5-fluorouracil every 2 weeks in patients with advanced solid tumors. Ann Oncol. 2003;14(3):481-9. PubMedDOI
  21. Conroy T, Paillot B, François E, Bugat R, Jacob JH, Stein U, et al. Irinotecan plus oxaliplatin and leucovorin-modulated fluorouracil in advanced pancreatic cancer--a Groupe Tumeurs Digestives of the Federation Nationale des Centres de Lutte Contre le Cancer study. J Clin Oncol. 2005;23(6):1228-36. PubMedDOI
  22. Conroy T, Desseigne F, Ychou M, Bouché O, Guimbaud R, Bécouarn Y, et al. FOLFIRINOX versus gemcitabine for metastatic pancreatic cancer. N Engl J Med. 2011;364(19):1817-25. PubMedDOI
  23. U.S. Food and Drug Administration. Drugs@FDA: Approval date(s) and history, letters, labels, reviews for NDA 020571 (Camptosar, irinotecan hydrochloride). Page read 2026-10-29. Источник