Перейти к содержимому
Bending the Curve Trial by Trial
?EN

соединения платиныПрименяетсяПроизводное более раннего препаратаТребует проверки

Оксалиплатин

Другие названия: Eloxatin

Препарат платины семейства диаминоциклогексана (DACH), вводимый инфузией с фторурацилом и фолиниевой кислотой. Одобрения FDA охватывают распространённый колоректальный рак и адъювантное лечение рака ободочной кишки III стадии.

От открытия до одобрения

  1. 1985 · Самое раннее найденное сообщение

    Самая ранняя найденная статья, где назван оксалиплатин, как l-OHP (оксалатный комплекс транс-l-изомера диаминоциклогексана), — исследование 1985 г. на мышах, в котором этот изомер назван недавно выделенным из смеси, уже активной в опухолях мышей. В аннотации статьи Кидани 1978 г. о родственных комплексах платины с диаминоциклогексаном оксалиплатин не назван.[2][3][4][1][5][6]

  2. 2002-08-09 · FDA: ускоренное одобрение

    В комбинации с инфузионным 5-ФУ/лейковорином — метастатическая карцинома ободочной или прямой кишки, рецидивировавшая или прогрессировавшая во время или в течение 6 месяцев после первой линии с болюсным 5-ФУ/лейковорином плюс иринотекан. В инструкции сказано, что одобрение основано на частоте ответа и промежуточном анализе времени до рентгенологического прогрессирования; в письме от января 2004 года сказано, что одобрение было дано в соответствии с правилами ускоренного одобрения.[7]

  3. 2004-01-09 · FDA: преобразовано в полное одобрение

    В комбинации с инфузионным 5-ФУ/лейковорином у пациентов, ранее не получавших лечения по поводу распространённого колоректального рака. В письме сказано, что это одобрение выполняет Обязательство № 3, принятое по 21 CFR 314.510; слово «converted» в нём не используется.[7]

  4. 2004-11-04 · FDA: обычное одобрение

    В комбинации с инфузионным 5-ФУ/лейковорином — адъювантное лечение рака ободочной кишки стадии III после полной резекции первичной опухоли на основании улучшения безрецидивной выживаемости при отсутствии продемонстрированной пользы для общей выживаемости после медианы наблюдения 4 года. Тип «regular» — вывод: в письме нет формулировок об ускоренном одобрении.[8]

Механизм действия

В организме оксалатная группа замещается, образуя реакционноспособные формы платина-DACH, которые создают сшивки внутри цепей ДНК и между ними, главным образом по основаниям гуанина и аденина. Они блокируют репликацию и транскрипцию ДНК во всех фазах клеточного цикла.[1]

Происхождение и причины поиска

Группа Кидани в 1978 г. для родственных комплексов платины с диаминоциклогексаном заключила, что для поиска лучших противоопухолевых комплексов платины важно менять как неуходящую, так и уходящую группу. Позднейшие обзоры описывают комплексы платины DACH как обходящие некоторые формы приобретённой резистентности к цисплатину в доклинических моделях.

Виды рака

Родственные препараты и партнёры по схемам

Произошёл от: Цисплатин

Применяется в схемах:

  • FOLFOX (1997)[10]: другие препараты схемы: Фторурацил (5-ФУ). Оксалиплатин с лейковорином и инфузионным фторурацилом каждые две недели (лейковорин не имеет записи о препарате). Год — исследование II фазы 1997 г., в котором назван FOLFOX2 при предлеченном заболевании; рандомизированное исследование 2000 г. назначало оксалиплатин с LV5FU2 в первой линии. Те же три препарата вводились в виде пятидневных хрономодулированных инфузий с 1992 г.
  • CAPOX / XELOX (2001)[13]: другие препараты схемы: Капецитабин. Пероральный капецитабин с внутривенным оксалиплатином каждые три недели. Самое раннее найденное сообщение — исследование подбора доз 2001 г. у 25 предлеченных пациентов; исследование I фазы 2002 г. при смешанных солидных опухолях рекомендовало дозу, использованную позднее. Название XELOX появляется в исследовании первой линии 2004 г., но не в резюме 2001 г.
  • FOLFOXIRI (2002)[15]: другие препараты схемы: Фторурацил (5-ФУ), Иринотекан. Оксалиплатин и иринотекан с инфузионным фторурацилом и лейковорином каждые две недели (лейковорин не имеет записи о препарате). Исследование II фазы первой линии (Souglakos) в июне 2002 г. применило те же препараты в других дозах; пилотное исследование октября 2002 г. у 42 пациентов задало дозы, позднее названные FOLFOXIRI; название есть в заглавии исследования III фазы 2007 г., не 2002 г.
  • FOLFIRINOX (2003)[18]: другие препараты схемы: Фторурацил (5-ФУ), Иринотекан. Оксалиплатин, иринотекан, лейковорин и фторурацил каждые две недели. Исследование I фазы 2003 г. определило рекомендуемые дозы при распространенных солидных опухолях; исследование 2005 г. при раке поджелудочной железы — первое найденное резюме, где используется название Folfirinox. Те же четыре препарата были описаны в 2002 г. как FOLFOXIRI в других дозах.
  • FLOT (2008)[21]: другие препараты схемы: Фторурацил (5-ФУ), Доцетаксел. Доцетаксел, добавленный к схеме фторурацила, лейковорина и оксалиплатина раз в две недели (лейковорин не имеет записи о препарате). Исследование II фазы 2008 г. при метастатическом заболевании — первое найденное сообщение под названием FLOT; китайская серия с теми же четырьмя препаратами в других дозах опубликована в апреле 2008 г. Периоперационное исследование FLOT4 (2019) — отдельная клиническая ситуация.

Что ещё важно знать

  • В обзоре 2001 г. сказано, что за предыдущие 30 лет было синтезировано около 3000 аналогов цисплатина и что оксалиплатин был единственным препаратом платины DACH, вошедшим в клиническую разработку и получившим разрешение на продажу.[4]
  • В исходной американской инструкции 2002 г. сказано, что одобрение основано на частоте ответа и промежуточном анализе, показавшем улучшение времени до рентгенологического прогрессирования, и что результатов, показывающих клиническую пользу, такую как улучшение симптомов или выживаемость, пока нет.[1]
  • В письме FDA от января 2004 г. указано, что заявка была одобрена по правилам ускоренного одобрения (21 CFR 314 Subpart H) и что одобрение комбинированного применения в первой линии выполнило одно из обязательств.[7]
  • В обзоре 1993 г. сообщалось, что соединения DACH, включая оксалиплатин, были единственной серией, находившейся тогда в клинических испытаниях на основе обхода приобретённой резистентности к цисплатину в некоторых, главным образом мышиных, доклинических моделях.[3]
  • В обзоре 2026 г. сказано, что оксалиплатин вышел на рынок в Европе и США в конце 1990-х и начале 2000-х гг., и он описан как первый препарат платины, показанный при колоректальном раке.[9]

На этом сайте

Список литературы

  1. U.S. Food and Drug Administration. Eloxatin (oxaliplatin for injection): label revised 9 August 2002 (NDA 021492, original approval). Источник
  2. Kidani Y, Inagaki K, Iigo M, Hoshi A, Kuretani K. Antitumor activity of 1,2-diaminocyclohexane--platinum complexes against sarcoma-180 ascites form. J Med Chem. 1978;21(12):1315-8. PubMedDOI
  3. Kelland LR. New platinum antitumor complexes. Crit Rev Oncol Hematol. 1993;15(3):191-219. PubMedDOI
  4. Laadem A, Cvitkovic E. [Oxaliplatin: a first DACH-platinum in oncology]. Bull Cancer. 2001;88 Spec No:S9-13. PubMed
  5. Mathé G, Kidani Y, Noji M, Maral R, Bourut C, Chenu E. Antitumor activity of l-OHP in mice. Cancer Lett. 1985;27(2):135-43. PubMedDOI
  6. Mathé G, Kidani Y, Triana K, Brienza S, Ribaud P, Goldschmidt E, et al. A phase I trial of trans-1-diaminocyclohexane oxalato-platinum (l-OHP). Biomed Pharmacother. 1986;40(10):372-6. PubMed
  7. U.S. Food and Drug Administration. Approval letter, NDA 21-492/S-002, Eloxatin (oxaliplatin for injection), signed 9 January 2004. Источник
  8. U.S. Food and Drug Administration. Approval letter, NDA 21-492/S-004 and S-005, Eloxatin (oxaliplatin for injection), signed 4 November 2004. Источник
  9. Kamusheva MS, Varbanov HP. Current clinical applications and future developments of platinum-based anticancer drugs. J Biol Inorg Chem. 2026;31(6):469-488. PubMedDOI
  10. de Gramont A, Vignoud J, Tournigand C, Louvet C, André T, Varette C, et al. Oxaliplatin with high-dose leucovorin and 5-fluorouracil 48-hour continuous infusion in pretreated metastatic colorectal cancer. Eur J Cancer. 1997;33(2):214-9. PubMedDOI
  11. de Gramont A, Figer A, Seymour M, Homerin M, Hmissi A, Cassidy J, et al. Leucovorin and fluorouracil with or without oxaliplatin as first-line treatment in advanced colorectal cancer. J Clin Oncol. 2000;18(16):2938-47. PubMedDOI
  12. Lévi F, Misset JL, Brienza S, Adam R, Metzger G, Itzakhi M, et al. A chronopharmacologic phase II clinical trial with 5-fluorouracil, folinic acid, and oxaliplatin using an ambulatory multichannel programmable pump. High antitumor effectiveness against metastatic colorectal cancer. Cancer. 1992;69(4):893-900. PubMedDOI
  13. Zeuli M, Di Costanzo E, Sdrobolini A, Gasperoni S, Paoloni FP, Carpi A, et al. Capecitabine and oxaliplatin in advanced colorectal cancer: a dose-finding study. Ann Oncol. 2001;12(12):1737-41. PubMedDOI
  14. Cassidy J, Tabernero J, Twelves C, Brunet R, Butts C, Conroy T, et al. XELOX (capecitabine plus oxaliplatin): active first-line therapy for patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol. 2004;22(11):2084-91. PubMedDOI
  15. Falcone A, Masi G, Allegrini G, Danesi R, Pfanner E, Brunetti IM, et al. Biweekly chemotherapy with oxaliplatin, irinotecan, infusional Fluorouracil, and leucovorin: a pilot study in patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol. 2002;20(19):4006-14. PubMedDOI
  16. Souglakos J, Mavroudis D, Kakolyris S, Kourousis Ch, Vardakis N, Androulakis N, et al. Triplet combination with irinotecan plus oxaliplatin plus continuous-infusion fluorouracil and leucovorin as first-line treatment in metastatic colorectal cancer: a multicenter phase II trial. J Clin Oncol. 2002;20(11):2651-7. PubMedDOI
  17. Falcone A, Ricci S, Brunetti I, Pfanner E, Allegrini G, Barbara C, et al. Phase III trial of infusional fluorouracil, leucovorin, oxaliplatin, and irinotecan (FOLFOXIRI) compared with infusional fluorouracil, leucovorin, and irinotecan (FOLFIRI) as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: the Gruppo Oncologico Nord Ovest. J Clin Oncol. 2007;25(13):1670-6. PubMedDOI
  18. Ychou M, Conroy T, Seitz JF, Gourgou S, Hua A, Mery-Mignard D, et al. An open phase I study assessing the feasibility of the triple combination: oxaliplatin plus irinotecan plus leucovorin/ 5-fluorouracil every 2 weeks in patients with advanced solid tumors. Ann Oncol. 2003;14(3):481-9. PubMedDOI
  19. Conroy T, Paillot B, François E, Bugat R, Jacob JH, Stein U, et al. Irinotecan plus oxaliplatin and leucovorin-modulated fluorouracil in advanced pancreatic cancer--a Groupe Tumeurs Digestives of the Federation Nationale des Centres de Lutte Contre le Cancer study. J Clin Oncol. 2005;23(6):1228-36. PubMedDOI
  20. Conroy T, Desseigne F, Ychou M, Bouché O, Guimbaud R, Bécouarn Y, et al. FOLFIRINOX versus gemcitabine for metastatic pancreatic cancer. N Engl J Med. 2011;364(19):1817-25. PubMedDOI
  21. Al-Batran SE, Hartmann JT, Hofheinz R, Homann N, Rethwisch V, Probst S, et al. Biweekly fluorouracil, leucovorin, oxaliplatin, and docetaxel (FLOT) for patients with metastatic adenocarcinoma of the stomach or esophagogastric junction: a phase II trial of the Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie. Ann Oncol. 2008;19(11):1882-7. PubMedDOI
  22. Al-Batran SE, Homann N, Pauligk C, Goetze TO, Meiler J, Kasper S, et al. Perioperative chemotherapy with fluorouracil plus leucovorin, oxaliplatin, and docetaxel versus fluorouracil or capecitabine plus cisplatin and epirubicin for locally advanced, resectable gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (FLOT4): a randomised, phase 2/3 trial. Lancet. 2019;393(10184):1948-1957. PubMedDOI