Перейти к содержимому
Bending the Curve Trial by Trial
?EN

аналоги пиримидина и фторпиримидиныПрименяется в нескольких странахПроизводное более раннего препаратаТребует проверки

Доксифлуридин

Другие названия: 5'-deoxy-5-fluorouridine, 5'-DFUR, 5'-dFUrd

Пероральное пролекарство фторурацила, 5'-deoxy-5-fluorouridine, которое также является промежуточным метаболитом капецитабина. Изучался при раке желудка, колоректальном раке и раке молочной железы; в сообщении 2023 г. сказано, что его применяли при различных солидных опухолях.

От открытия до одобрения

  1. ок. 1978 · Самое раннее найденное сообщение

    Самая ранняя найденная работа — синтез 5'-deoxy-5-fluorouridine из 5-фторуридина 1978 г. в Nucleic Acids Research (реферат прочитан). Далее следуют работа 1979 г. в J Med Chem о 5'-дезокси-5-фторпиримидиновых нуклеозидах (только название) и отчёт 1980 г. об ингибирующем опухоль действии этого «new fluorouracil derivative» (только название). Работы 1998 г. о капецитабине идентифицируют соединение как доксифлуридин.[2][1][3][4][5]

  2. На этом сайте одобрение не зарегистрировано.

Механизм действия

Под действием тимидинфосфорилазы, уровень которой высок во многих солидных опухолях, он превращается во фторурацил; образующийся фторурацил разрушается дигидропиримидиндегидрогеназой. Эффективность в ксенотрансплантатах коррелировала с соотношением этих двух ферментов.[1]

Происхождение и причины поиска

Ни один прочитанный источник не указывает, почему он был создан. Работа 1998 г. о капецитабине показывает его свойство превращаться во фторурацил под действием тимидинфосфорилазы в опухолях, которое затем использовали для создания капецитабина как его пролекарства.

Виды рака

  • Рак желудка

    В исследовании III фазы 2013 г. (855 пациентов) сравнили адъювантный митомицин-C с краткосрочным доксифлуридином и более длительный режим доксифлуридина с цисплатином после гастрэктомии D2; в ретроспективном исследовании 2023 г. с подбором по склонности (propensity-matched) адъювантный доксифлуридин сравнили с S-1.[6]

  • Колоректальный рак

    В исследовании II фазы с участием 60 пациентов с метастатическим колоректальным раком иринотекан сочетали с пероральным доксифлуридином.[7]

  • Рак желудка, колоректальный рак и рак молочной железы (II фаза)

    В отчёте на японском языке проанализирована выживаемость в исследовании II фазы 5'-DFUR при раке желудка, колоректальном раке и раке молочной железы.[8]

Родственные препараты и партнёры по схемам

Произошёл от: Фторурацил (5-ФУ)

Что ещё важно знать

  • В отчёте об исследовании II фазы 2008 г. доксифлуридин назван промежуточной формой капецитабина; в исследовании ксенотрансплантатов 1998 г. сказано, что капецитабин превращается во фторурацил через этот промежуточный продукт.[7]
  • В 24 линиях ксенотрансплантатов раковых опухолей человека 5'-dFUrd (доксифлуридин) подавлял рост опухоли более чем на 50% в 15 линиях, капецитабин — в 18, тогда как фторурацил — в 1, а тегафур с урацилом — в 5.[1]
  • В исследовании III фазы 2013 г. 5-летняя выживаемость без рецидива составила 61,1% при краткосрочном режиме доксифлуридина и 57,9% при интенсифицированном режиме (ОР 1,10; 95% ДИ 0,89–1,35; p = 0,39).[6]
  • В ретроспективном анализе 2023 г. с подбором по склонности (по 48 пациентов в группе) 5-летняя общая выживаемость составила 77,1% при доксифлуридине и 75,0% при S-1 (p = 0,729).[9]

Список литературы

  1. Ishikawa T, Sekiguchi F, Fukase Y, Sawada N, Ishitsuka H. Positive correlation between the efficacy of capecitabine and doxifluridine and the ratio of thymidine phosphorylase to dihydropyrimidine dehydrogenase activities in tumors in human cancer xenografts. Cancer Res. 1998;58(4):685-90. PubMed
  2. Bollag W, Hartmann HR. Tumor inhibitory effects of a new fluorouracil derivative: 5'-deoxy-5-fluorouridine. Eur J Cancer (1965). 1980;16(4):427-32. PubMedDOI
  3. Ishitsuka H. Capecitabine: preclinical pharmacology studies. Invest New Drugs. 2000;18(4):343-54. PubMedDOI
  4. Hrebabecký H, Beránek J. 5'-Halogeno-2',3'-cyclic sulphite isomers in the preparation of 5'-halogeno nucleosides. Synthesis of 5'-deoxyuridine and 5'-deoxy-5-fluorouridine. Nucleic Acids Res. 1978;5(3):1029-39. PubMedDOI
  5. Cook AF, Holman MJ, Kramer MJ, Trown PW. Fluorinated pyrimidine nucleosides. 3. Synthesis and antitumor activity of a series of 5'-deoxy-5-fluoropyrimidine nucleosides. J Med Chem. 1979;22(11):1330-5. PubMedDOI
  6. Kang YK, Chang HM, Yook JH, Ryu MH, Park I, Min YJ, et al. Adjuvant chemotherapy for gastric cancer: a randomised phase 3 trial of mitomycin-C plus either short-term doxifluridine or long-term doxifluridine plus cisplatin after curative D2 gastrectomy (AMC0201). Br J Cancer. 2013;108(6):1245-51. PubMedDOI
  7. Kato T, Mishima H, Ikenaga M, Murata K, Ishida H, Fukunaga M, et al. A phase II study of irinotecan in combination with doxifluridine, an intermediate form of capecitabine, in patients with metastatic colorectal cancer. Cancer Chemother Pharmacol. 2008;61(2):275-81. PubMedDOI
  8. Taguchi T. [Survival and changes of clinical laboratory data in phase II study with 5'-DFUR]. Gan To Kagaku Ryoho. 1996;23(8):1019-29. PubMed
  9. Jeong JY, Seo SH, Kim KH, An MS, Baik H, Kang SH, et al. Doxifluridine versus Tegafur/Gimeracil/Oteracil (S-1) as adjuvant chemotherapy for patients with gastric cancer after gastrectomy: A propensity score-matched analysis. Asian J Surg. 2023;46(9):3656-3662. PubMedDOI
  10. Calabresi F, Repetto M. Doxifluridine in advanced colorectal cancer. J Surg Oncol Suppl. 1991;2:124-8. PubMedDOI