Перейти к содержимому
Bending the Curve Trial by Trial
?EN

противоопухолевые средства, воздействующие на микротрубочкиПрименяетсяПроизводное более раннего препарата

Доцетаксел

Другие названия: Taxotere, RP 56976, NSC 628503

Полусинтетический таксан для инфузионного введения, получаемый из предшественника, извлекаемого из игл тиса. В американской инструкции указаны рак молочной железы, немелкоклеточный рак легкого, рак предстательной железы, рак желудка и рак головы и шеи.

От открытия до одобрения

  1. 1991 · Самое раннее найденное сообщение

    Доцетаксел (RP 56976, Taxotere) получен полусинтезом из 10-дезацетилбаккатина III — нецитотоксичного предшественника, извлекаемого из игл европейского тиса Taxus baccata. Самые ранние найденные работы — три отчёта 1991 г.; ни один прочитанный источник не датирует первый синтез.[2][3][4][5][6][7][8][9][10][11]

  2. 1995-11-27 · EMA: обычное одобрение

    Разрешение на маркетинг выдано 27 ноября 1995 года (EMEA/H/C/000073). На странице EPAR перечислены текущие показания при раке молочной железы, немелкоклеточном раке лёгкого, раке предстательной железы, раке желудка и раке головы и шеи; первоначальная формулировка 1995 года там не приведена. На странице не упоминается условное разрешение или разрешение в исключительных обстоятельствах; тип «regular» — вывод из этого отсутствия.[12]

  3. 1996-05-14 · FDA: ускоренное одобрение

    Местнораспространённый или метастатический рак молочной железы, прогрессировавший на фоне терапии на основе антрациклинов или рецидивировавший на фоне адъювантной терапии на основе антрациклинов. В письме сказано, что заявка рассматривалась в соответствии с правилами ускоренного одобрения и была одобрена по 21 CFR 314.510, и подтверждено обязательство спонсора завершить четыре контролируемых клинических исследования для подтверждения и описания клинической пользы. Письмо датировано 14 мая 1996 года, одобрение вступает в силу в этот же день.[9]

  4. 1998-06-22 · FDA: преобразовано в полное одобрение

    Лечение пациентов с местнораспространённым или метастатическим раком молочной железы после неэффективности предшествующей химиотерапии (NDA 20-449/S-005); S-006, одобренное в том же письме, изменяет инструкцию на трёхдневную схему премедикации кортикостероидами. В письме сказано, что NDA была одобрена по 21 CFR 314.510 и что одобрение S-005 выполняет обязательства, взятые по этому правилу; слово «converted» в нём не используется.[11]

  5. 2002-11-27 · FDA: обычное одобрение

    В комбинации с цисплатином — нерезектабельный местнораспространённый или метастатический немелкоклеточный рак лёгкого у пациентов, ранее не получавших химиотерапию по поводу этого заболевания (NDA 20-449/S-018). Тип «regular» — вывод: формулировок об ускоренном одобрении не найдено.[13]

  6. 2004-05-19 · FDA: обычное одобрение

    В комбинации с преднизоном — андроген-независимый (гормонорефрактерный) метастатический рак предстательной железы; письмо датировано по электронной подписи (5/19/04), и в нем сказано, что одобрение действует с даты письма. В письме нет формулировок об ускоренном одобрении (subpart H); тип «regular» — вывод из этого отсутствия.[14]

  7. 2004-08-18 · FDA: обычное одобрение

    В комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом — адъювантное лечение пациентов с операбельным раком молочной железы с поражением лимфатических узлов (NDA 20-449/S-029); письмо датировано по электронной подписи (8/18/04). Тип «regular» — вывод: формулировок об ускоренном одобрении не найдено.[15]

Механизм действия

В инструкции сказано, что доцетаксел нарушает сеть микротрубочек: связывает свободный тубулин, способствует сборке стабильных микротрубочек и подавляет их разборку, что приводит к образованию нефункциональных пучков микротрубочек и подавлению митоза. Его связывание не меняет число протофиламентов в микротрубочках.[1]

Происхождение и причины поиска

В обзоре 1994 г. сказано, что извлечение таксола из коры тиса дорого, трудно и наносит вред деревьям, поэтому изучали альтернативные источники. Обзор 1993 г. добавляет, что доклинический профиль показал более высокую противоопухолевую активность, чем у таксола, при сопоставимой токсичности.

Доцетаксел входил в число соединений, полученных из возобновляемого таксанового предшественника в ходе поиска альтернатив извлечению из коры. В обзоре 1994 г. сказано, что извлечение таксола из коры тиса дорого, трудно и наносит вред деревьям, а одной из самых перспективных альтернатив был полусинтез из 10-дезацетилбаккатина III — возобновляемого предшественника, содержащегося в иглах европейского тиса Taxus baccata [6].

В исследовании аналогов таксола 1991 г. N-debenzoyl-N-tert-butoxycarbonyl-10-deacetyltaxol, названный Taxotere, оказался одним из самых активных в подавлении разборки микротрубочек и в отношении клеток мышиного лейкоза P388 и был выбран для оценки как потенциальное противоопухолевое средство [2]. Второй отчёт 1991 г. показал, что, как и таксол, он способствовал сборке микротрубочек in vitro [3], а третий выявил активность в 9 из 11 протестированных моделей перевиваемых опухолей у мышей [4].

Исследования I фазы были опубликованы в 1992 и 1993 гг. [7] [8]. 14 мая 1996 г. FDA одобрило доцетаксел по правилам ускоренного одобрения для местнораспространённого или метастатического рака молочной железы, прогрессировавшего во время терапии на основе антрациклинов или рецидивировавшего после неё [9]. В письме FDA от 22 июня 1998 г. сказано, что одобрение дополнения к заявке для рака молочной железы после неэффективности предшествующей химиотерапии выполнило обязательства, принятые в рамках этого положения [11].

Виды рака

  • Рак молочной железы

    В американской инструкции указаны местнораспространённый или метастатический рак молочной железы после неэффективности предшествующей химиотерапии и, с доксорубицином и циклофосфамидом, адъювантное лечение операбельного рака молочной железы с поражением лимфатических узлов.[1]

  • Немелкоклеточный рак легкого

    В инструкции указаны монотерапия после неэффективности химиотерапии на основе платины и лечение с цисплатином нерезектабельного, местнораспространённого или метастатического заболевания, ранее не получавшего химиотерапии.[1]

  • Рак предстательной железы

    В инструкции указано лечение метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы с преднизоном.[1]

  • Аденокарцинома желудка

    В инструкции указано лечение с цисплатином и фторурацилом распространённой аденокарциномы желудка, включая пищеводно-желудочный переход, у пациентов, ранее не получавших лечения по поводу распространённого заболевания.[1]

  • Рак головы и шеи

    В инструкции указано индукционное лечение с цисплатином и фторурацилом местнораспространённого плоскоклеточного рака головы и шеи.[1]

Родственные препараты и партнёры по схемам

Произошёл от: Паклитаксел

Применяется в схемах:

  • TPF (1998)[17]: другие препараты схемы: Цисплатин, Фторурацил (5-ФУ). Доцетаксел, цисплатин и фторурацил в виде индукционной химиотерапии при плоскоклеточном раке головы и шеи. Год — самое раннее найденное сообщение, исследование I/II фазы 1998 г. с этими тремя препаратами и лейковорином (названное TPFL5) с поддержкой ростовыми факторами; название TPF появляется в многоцентровом исследовании 2001 г., рандомизированное сравнение с цисплатином и фторурацилом последовало в 2007 г.
  • FLOT (2008)[20]: другие препараты схемы: Фторурацил (5-ФУ), Оксалиплатин. Доцетаксел, добавленный к схеме фторурацила, лейковорина и оксалиплатина раз в две недели (лейковорин не имеет записи о препарате). Исследование II фазы 2008 г. при метастатическом заболевании — первое найденное сообщение под названием FLOT; китайская серия с теми же четырьмя препаратами в других дозах опубликована в апреле 2008 г. Периоперационное исследование FLOT4 (2019) — отдельная клиническая ситуация.

Что ещё важно знать

  • У мышей доцетаксел обеспечил гибель 3,0 log10 опухолевых клеток при меланоме B16 в максимально переносимой дозе против 1,1 log10 у таксола в том же исследовании, по данным авторов исследования 1991 г.[4]
  • Отчёт 1991 г. показал, что доцетаксел в 2,5 раза активнее таксола как ингибитор репликации клеток в двух клеточных линиях и как минимум в 5 раз активнее в клетках, устойчивых к таксолу.[3]
  • В письме FDA 1996 г. доцетаксел одобрен по правилам ускоренного одобрения и принято к сведению обязательство спонсора завершить четыре контролируемых исследования при раке молочной железы, чтобы подтвердить и описать клиническую пользу.[9]
  • Обзор 1995 г. сообщает, что в исследованиях I фазы дозолимитирующей токсичностью доцетаксела была нейтропения, а рекомендуемая доза для II фазы составила 100 мг/м2 в виде 1-часовой инфузии каждые 3 недели.[16]
  • The label notes that docetaxel's binding to microtubules does not alter the number of protofilaments, a feature it says differs from most spindle poisons in clinical use.[1]

На этом сайте

Список литературы

  1. Mylan Institutional LLC. Docetaxel injection: prescribing information. DailyMed, set ID 2fb017fd-e55e-43ef-9024-07f2d412b37b, published 5 October 2026. Источник
  2. Guéritte-Voegelein F, Guénard D, Lavelle F, Le Goff MT, Mangatal L, Potier P. Relationships between the structure of taxol analogues and their antimitotic activity. J Med Chem. 1991;34(3):992-8. PubMedDOI
  3. Ringel I, Horwitz SB. Studies with RP 56976 (taxotere): a semisynthetic analogue of taxol. J Natl Cancer Inst. 1991;83(4):288-91. PubMedDOI
  4. Bissery MC, Guénard D, Guéritte-Voegelein F, Lavelle F. Experimental antitumor activity of taxotere (RP 56976, NSC 628503), a taxol analogue. Cancer Res. 1991;51(18):4845-52. PubMed
  5. Lavelle F, Gueritte-Voegelein F, Guenard D. [Taxotere: from yew's needles to clinical practice]. Bull Cancer. 1993;80(4):326-38. PubMed
  6. Guéritte-Voegelein F, Guénard D, Dubois J, Wahl A, Potier P. [Chemical and biological studies on Taxol (Paclitaxel) and Taxotere (Docetaxel), new antineoplastic agents]. J Pharm Belg. 1994;49(3):193-205. PubMed
  7. Pazdur R, Newman RA, Newman BM, Fuentes A, Benvenuto J, Bready B, et al. Phase I trial of Taxotere: five-day schedule. J Natl Cancer Inst. 1992;84(23):1781-8. PubMedDOI
  8. Burris H, Irvin R, Kuhn J, Kalter S, Smith L, Shaffer D, et al. Phase I clinical trial of taxotere administered as either a 2-hour or 6-hour intravenous infusion. J Clin Oncol. 1993;11(5):950-8. PubMedDOI
  9. U.S. Food and Drug Administration. Taxotere (docetaxel) for injection concentrate, NDA 20-449: approval letter of 14 May 1996 within the historical CDER review file posted on Drugs@FDA. Источник
  10. Wani MC, Horwitz SB. Nature as a remarkable chemist: a personal story of the discovery and development of Taxol. Anticancer Drugs. 2014;25(5):482-7. PubMedDOI
  11. U.S. Food and Drug Administration. Supplemental NDA approval letter, Taxotere (docetaxel) for Injection Concentrate, NDA 20-449/S-005 and S-006, Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals, Inc.; letter dated June 22, 1998. Источник
  12. European Medicines Agency. Taxotere (docetaxel): EPAR product page (EMEA/H/C/000073); page shows last update 22 October 2026. Read 2026-10-29. Источник
  13. U.S. Food and Drug Administration. Supplemental NDA approval letter, Taxotere (docetaxel), NDA 20-449/S-018, Aventis Pharmaceuticals; electronic signature dated 11/27/02. Источник
  14. US Food and Drug Administration. Supplemental NDA approval letter, Taxotere (docetaxel), NDA 20-449/S-028, Aventis Pharmaceuticals; electronic signature dated 5/19/04. Источник
  15. U.S. Food and Drug Administration. Supplemental NDA approval letter, Taxotere (docetaxel), NDA 20-449/S-029, Aventis Pharmaceuticals; electronic signature dated 8/18/04. Источник
  16. Cortes JE, Pazdur R. Docetaxel. J Clin Oncol. 1995;13(10):2643-55. PubMedDOI
  17. Colevas AD, Busse PM, Norris CM, Fried M, Tishler RB, Poulin M, et al. Induction chemotherapy with docetaxel, cisplatin, fluorouracil, and leucovorin for squamous cell carcinoma of the head and neck: a phase I/II trial. J Clin Oncol. 1998;16(4):1331-9. PubMedDOI
  18. Posner MR, Glisson B, Frenette G, Al-Sarraf M, Colevas AD, Norris CM, et al. Multicenter phase I-II trial of docetaxel, cisplatin, and fluorouracil induction chemotherapy for patients with locally advanced squamous cell cancer of the head and neck. J Clin Oncol. 2001;19(4):1096-104. PubMedDOI
  19. Vermorken JB, Remenar E, van Herpen C, Gorlia T, Mesia R, Degardin M, et al. Cisplatin, fluorouracil, and docetaxel in unresectable head and neck cancer. N Engl J Med. 2007;357(17):1695-704. PubMedDOI
  20. Al-Batran SE, Hartmann JT, Hofheinz R, Homann N, Rethwisch V, Probst S, et al. Biweekly fluorouracil, leucovorin, oxaliplatin, and docetaxel (FLOT) for patients with metastatic adenocarcinoma of the stomach or esophagogastric junction: a phase II trial of the Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie. Ann Oncol. 2008;19(11):1882-7. PubMedDOI
  21. Al-Batran SE, Homann N, Pauligk C, Goetze TO, Meiler J, Kasper S, et al. Perioperative chemotherapy with fluorouracil plus leucovorin, oxaliplatin, and docetaxel versus fluorouracil or capecitabine plus cisplatin and epirubicin for locally advanced, resectable gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (FLOT4): a randomised, phase 2/3 trial. Lancet. 2019;393(10184):1948-1957. PubMedDOI