Перейти к содержимому
Bending the Curve Trial by Trial
?EN

аналоги пуринаПрименяетсяПроизводное более раннего препаратаТребует проверки

Флударабин

Другие названия: флударабина фосфат, Fludara, 2-фтор-ара-A

Аналог пуринового нуклеозида, устойчивый к аденозиндезаминазе, применяется в виде флударабина фосфата. В американской инструкции по применению указан В-клеточный хронический лимфоцитарный лейкоз, не ответивший на схему с алкилирующим агентом или прогрессировавший на ней.

От открытия до одобрения

  1. 1969 · Первое описание

    В обзоре 2013 г. и описании случая 2015 г. сказано, что флударабин был первоначально синтезирован Монтгомери и Хьюсоном в 1969 г., со ссылкой на их статью «Nucleosides of 2-fluoroadenine» (только заглавие; аннотации нет). Самая ранняя найденная статья, где назван этот препарат, — исследование 1977 г. 9-бета-D-арабинофуранозил-2-фторадениина (только заглавие).[2][3][4][5][6]

  2. 1991-04-18 · FDA: обычное одобрение · 22 года после первого описания

    Fludara (флударабина фосфат, лиофилизат для инъекций), NDA 020038, первичное одобрение; в истории Drugs@FDA отнесено к новым молекулярным соединениям с приоритетным рассмотрением. Первоначальные инструкция и письмо там недоступны, поэтому показание на момент одобрения здесь не приводится. Тип «regular» — вывод: формулировок об ускоренном одобрении не найдено. Инструкция июля 2010 года указывает В-клеточный хронический лимфоцитарный лейкоз, не отвечающий по меньшей мере на один режим с алкилирующим препаратом или прогрессирующий на его фоне.[7]

  3. 2008-12-18 · FDA: ускоренное одобрение · 39 лет после первого описания

    Взрослые пациенты с В-клеточным ХЛЛ, у которых заболевание не ответило на лечение или прогрессировало во время или после лечения как минимум одним стандартным режимом, содержащим алкилирующее средство (одобрено в рамках правил ускоренного одобрения, 21 CFR 314.510)[8]

  4. 2011-12-31 · FDA: отозвано · 42 года после первого описания

    Ускоренное одобрение при В-клеточном ХЛЛ после режима с алкилирующим средством, указанное как отозванное (в перечне FDA дата отзыва определена как дата вступления в силу в Federal Register или дата обновления инструкции — в зависимости от того, что наступило раньше)[9]

Механизм действия

Флударабина фосфат превращается в 2-фтор-ара-A, а затем внутри клеток фосфорилируется до активного трифосфата, который, по-видимому, ингибирует ДНК-полимеразу альфа, рибонуклеотидредуктазу и ДНК-примазу. В инструкции сказано, что механизм охарактеризован не полностью.[1]

Происхождение и причины поиска

В сообщении об исследовании I фазы 1986 г. флударабина фосфат описан как устойчивый к аденозиндезаминазе аналог ара-A, вступивший в клинические исследования. В заглавии 1977 г. нуклеозид назван метаболически стабильным аналогом ара-A.

Виды рака

  • В-клеточный хронический лимфоцитарный лейкоз

    В рандомизированном исследовании 509 нелеченых пациентов флударабин обеспечил более высокую частоту ответа и более длительную ремиссию и выживаемость без прогрессирования, чем хлорамбуцил; общая выживаемость значимо не различалась.[10]

  • Острый лейкоз

    В исследовании I и II фазы при рецидивирующем или рефрактерном лейкозе 4 из 9 пациентов на более высоких дозах достигли полной ремиссии, но тяжёлая отсроченная токсичность для ЦНС развилась у 5 пациентов на двух самых высоких уровнях доз.[11]

Родственные препараты и партнёры по схемам

Производные от него препараты: Клофарабин

Применяется в схемах:

  • FCR (2005)[15]: другие препараты схемы: Циклофосфамид. Флударабин и циклофосфамид в сочетании с антителом anti-CD20 ритуксимабом (здесь не внесен в список препаратов) в качестве первого лечения хронического лимфолейкоза. Год — самое раннее найденное проиндексированное сообщение, одногрупповое исследование 2005 г. у 224 пациентов; рандомизированное сравнение с одним флударабином и циклофосфамидом в 2010 г. проверило добавление ритуксимаба.

Что ещё важно знать

  • Из 33 пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом, получавших флударабин в монотерапии, у 11 (33%) была полная ремиссия, а общая частота ответа составила 79%; авторы называют его самым циторедуктивным из изученных к тому времени препаратов в монотерапии при ХЛЛ.[12]
  • В рандомизированном сравнении полная ремиссия составила 20% при флударабине и 4% при хлорамбуциле, а медиана выживаемости без прогрессирования — 20 против 14 месяцев.[10]
  • В генерической американской инструкции по применению указано, что дозы примерно в четыре раза выше рекомендуемой при ХЛЛ (96 мг/м²/сут в течение 5–7 дней) были связаны с отсроченной слепотой, комой и смертью и что у 13 из 36 пациентов (36%) на этих дозах развилась эта тяжёлая нейротоксичность.[13]
  • В обзоре 2006 г. флударабин, кладрибин и клофарабин объединены как препараты, которым преимущественно требуется фосфорилирование по путям реутилизации дезоксинуклеозидов, в отличие от пентостатина, которому фосфорилирование не нужно.[14]
  • В исследовании I фазы 1986 г. при остром лейкозе максимальная переносимая доза составила 40 мг/м²/сут при 5-дневной инфузии, а выше этой дозы возникала смертельная нейротоксичность.[4]

На этом сайте

Список литературы

  1. U.S. Food and Drug Administration. Fludara (fludarabine phosphate) for injection, prescribing information, NDA 020038/S-033 (action date 29 July 2010). Источник
  2. Brockman RW, Schabel FM Jr, Montgomery JA. Biologic activity of 9-beta-D-arabinofuranosyl-2-fluoroadenine, a metabolically stable analog of 9-beta-D-arabinofuranosyladenine. Biochem Pharmacol. 1977;26(22):2193-6. PubMedDOI
  3. Montgomery JA, Hewson K. Nucleosides of 2-fluoroadenine. J Med Chem. 1969;12(3):498-504. PubMedDOI
  4. Spriggs DR, Stopa E, Mayer RJ, Schoene W, Kufe DW. Fludarabine phosphate (NSC 312878) infusions for the treatment of acute leukemia: phase I and neuropathological study. Cancer Res. 1986;46(11):5953-8. PubMed
  5. Lee MW, Parker WB, Xu B. New insights into the synergism of nucleoside analogs with radiotherapy. Radiat Oncol. 2013;8:223. PubMedDOI
  6. Annaloro C, Costa A, Fracchiolla NS, Mometto G, Artuso S, Saporiti G, et al. Severe fludarabine neurotoxicity after reduced intensity conditioning regimen to allogeneic hematopoietic stem cell transplantation: a case report. Clin Case Rep. 2015;3(7):650-5. PubMedDOI
  7. U.S. Food and Drug Administration. Drugs@FDA: Approval date(s) and history, NDA 020038 (Fludara, fludarabine phosphate). Accessed 20 October 2026. Источник
  8. U.S. Food and Drug Administration. Approval letter, NDA 22-273, fludarabine phosphate 10 mg tablets (Oforta), Antisoma. 18 December 2008. Источник
  9. FDA. Withdrawn | Cancer Accelerated Approvals. Listing, content current as of 5 October 2026 (accessed 19 October 2026). Источник
  10. Rai KR, Peterson BL, Appelbaum FR, Kolitz J, Elias L, Shepherd L, et al. Fludarabine compared with chlorambucil as primary therapy for chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med. 2000;343(24):1750-7. PubMedDOI
  11. Warrell RP Jr, Berman E. Phase I and II study of fludarabine phosphate in leukemia: therapeutic efficacy with delayed central nervous system toxicity. J Clin Oncol. 1986;4(1):74-9. PubMedDOI
  12. Keating MJ, Kantarjian H, O'Brien S, Koller C, Talpaz M, Schachner J, et al. Fludarabine: a new agent with marked cytoreductive activity in untreated chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol. 1991;9(1):44-9. PubMedDOI
  13. Fresenius Kabi USA, LLC. Fludarabine phosphate injection: prescribing information. DailyMed, set ID cf5255cc-91fd-4132-973b-764dba142eae, published 21 October 2024. Read 26 October 2026. Источник
  14. Robak T, Lech-Maranda E, Korycka A, Robak E. Purine nucleoside analogs as immunosuppressive and antineoplastic agents: mechanism of action and clinical activity. Curr Med Chem. 2006;13(26):3165-89. PubMedDOI
  15. Keating MJ, O'Brien S, Albitar M, Lerner S, Plunkett W, Giles F, et al. Early results of a chemoimmunotherapy regimen of fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab as initial therapy for chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol. 2005;23(18):4079-88. PubMedDOI
  16. Hallek M, Fischer K, Fingerle-Rowson G, Fink AM, Busch R, Mayer J, et al. Addition of rituximab to fludarabine and cyclophosphamide in patients with chronic lymphocytic leukaemia: a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2010;376(9747):1164-74. PubMedDOI