Перейти к содержимому
Bending the Curve Trial by Trial
?EN

антифолаты (антагонисты фолиевой кислоты)УстарелРациональный дизайнТребует проверки

Аминоптерин

Другие названия: 4-аминоптероилглутаминовая кислота

Антагонист фолиевой кислоты, впервые назначенный ребёнку с острым лейкозом в декабре 1947 г. В обзоре 2012 г. сказано, что метотрексат, который в одном из обзоров назван его метильным производным, сопоставим по эффективности, но вызывает меньше нежелательных явлений.

От открытия до одобрения

  1. 1947 · Первое описание

    В комментарии 2022 г. для недавно синтезированного антифолата аминоптерина приведена ссылка на статью Сигера, Смита и Хултквиста 1947 г. «Antagonist for pteroylglutamic acid» (только заглавие). В обзоре 2012 г. сказано, что Фарбер попросил группу Йеллапрагады Суббарао в American Cyanamid разработать антифолаты, включая аминоптерин.[2][3][4][5][6]

  2. 1947 · Первое применение у человека

    В обзоре 2012 г. сказано, что группа Фарбера начала ежедневное введение аминоптерина 16 декабря 1947 г. восьмилетнему мальчику с острым лейкозом; серия из 16 детей была опубликована в 1948 г.[2]

  3. На этом сайте одобрение не зарегистрировано.

Механизм действия

В лабораторном сравнении 1998 г. с другими аналогами антифолатов показано, что аминоптерин ингибирует дигидрофолатредуктазу, транспортируется в клетки системой транспорта восстановленных фолатов и является субстратом фолилполиглутаматсинтетазы.[1]

Происхождение и причины поиска

Фарбер назначал пациентам с лейкозом конъюгаты фолиевой кислоты и наблюдал ускорение заболевания, клинически и при вскрытии. В обзоре 2012 г. сказано, что он предположил, что снижение уровня фолатов может подавлять злокачественные клетки и восстанавливать нормальный костный мозг, и запросил антагонисты фолиевой кислоты.

Сидни Фарбер с коллегами в Бостоне назначили фолиевую кислоту 90 пациентам с поздними стадиями рака, включая острый лейкоз; в обзоре 2012 г. сказано, что фолиевая кислота ускоряла лейкозный процесс с внезапной смертностью у всех пациентов [2]. В комментарии 2022 г. добавлено, что ускорение наблюдалось как клинически, так и при вскрытии [3]. Фарбер предположил, что снижение уровня фолатов может подавлять злокачественные клетки [2].

По его просьбе группа под руководством Йеллапрагады Суббарао в American Cyanamid Company разработала антагонисты фолиевой кислоты, включая аминоптерин [2]. 16 декабря 1947 г. группа Фарбера начала ежедневное введение аминоптерина восьмилетнему мальчику с острым лейкозом и температурой 106 градусов по Фаренгейту; через четыре месяца о нём сообщили как о находящемся в клинической и гематологической ремиссии [2].

Затем группа лечила 16 тяжелобольных детей: у 10 наступили ремиссии, у 2 — нет, а 4 умерли в течение нескольких месяцев; в статье 1948 г. описаны пятеро из десяти [2]. Ремиссии были временными и сопровождались серьёзной токсичностью, включая изъязвление слизистой рта, внутренние кровотечения и истощение костного мозга [2]. При последующем наблюдении в 1949 г. примерно за 60 детьми, получавшими аминоптерин или родственные антифолаты, более чем у половины были значимые ремиссии, но Фарбер оставался осторожным и призывал к поиску менее токсичных родственных соединений [2].

Виды рака

  • Острый лейкоз у детей

    По данным обзора 2012 г., в серии Фарбера 1948 г. у десяти из 16 тяжелобольных детей наступили временные ремиссии.[2]

  • Рефрактерный острый лейкоз у взрослых и детей

    В исследовании II фазы еженедельного перорального аминоптерина у 46 пациентов с рефрактерным острым лейкозом сообщено о клинически значимых ответах у 6 из 22 детей с острым лимфобластным лейкозом.[7]

Родственные препараты и партнёры по схемам

Производные от него препараты: Метотрексат, Пралатрексат

Что ещё важно знать

  • Эксперимент Фарбера с фолиевой кислотой у пациентов с поздними стадиями рака ускорил течение лейкоза; в обзоре 2012 г. сказано, что это побудило его искать антагонисты фолиевой кислоты.[2]
  • В комментарии 2022 г. сообщается, что в серии Фарбера 1948 г. аминоптерин получали 16 детей, у 10 наступили транзиторные ремиссии, а самая длительная полная ремиссия после прекращения терапии составила 47 дней.[3]
  • В статье 2013 г. сказано, что антифолаты были первым классом антиметаболитов, вошедшим в клинику, с введением аминоптерина в 1947 г. и вскоре после этого метотрексата.[6]
  • В исследовании II фазы 2005 г. еженедельного перорального аминоптерина сделан вывод, что он заслуживает дальнейшего изучения как альтернатива метотрексату, с указанием на более надёжную биодоступность и большее клеточное накопление и метаболизм.[7]
  • В обзоре 2012 г. сказано, что метотрексат сопоставим по эффективности, но вызывает меньше нежелательных явлений, чем аминоптерин, и остаётся стандартным компонентом лечения острого лимфобластного лейкоза.[2]

На этом сайте

Список литературы

  1. Sirotnak FM, DeGraw JI, Colwell WT, Piper JR. A new analogue of 10-deazaaminopterin with markedly enhanced curative effects against human tumor xenografts in mice. Cancer Chemother Pharmacol. 1998;42(4):313-8. PubMedDOI
  2. Spain PD, Kadan-Lottick N. Observations of unprecedented remissions following novel treatment for acute leukemia in children in 1948. J R Soc Med. 2012;105(4):177-81. PubMedDOI
  3. Izraeli S. The first achievement of complete remission in childhood leukemia by treatment with the folic acid antagonist aminopterin. Haematologica. 2022;107(4):782. PubMedDOI
  4. SEEGER DR, SMITH JM Jr, HULTQUIST ME. Antagonist for pteroylglutamic acid. J Am Chem Soc. 1947;69(10):2567. PubMedDOI
  5. Farber S, Diamond LK, Mercer RD, Sylvester RF Jr, Wolff JA. Temporary remissions in acute leukemia in children produced by folic acid antagonist, 4-aminopteroyl-glutamic acid (aminopterin). N Engl J Med. 1948;238(23):787-93. PubMedDOI
  6. Visentin M, Unal ES, Zhao R, Goldman ID. The membrane transport and polyglutamation of pralatrexate: a new-generation dihydrofolate reductase inhibitor. Cancer Chemother Pharmacol. 2013;72(3):597-606. PubMedDOI
  7. Cole PD, Drachtman RA, Smith AK, Cate S, Larson RA, Hawkins DS, et al. Phase II trial of oral aminopterin for adults and children with refractory acute leukemia. Clin Cancer Res. 2005;11(22):8089-96. PubMedDOI