Перейти к содержимому
Bending the Curve Trial by Trial
?EN

противоопухолевые средства, воздействующие на микротрубочкиПрименяетсяПриродное вещество

Паклитаксел

Другие названия: Taxol, паклитаксел для инъекций

Таксан для инфузионного введения, впервые выделенный из коры тихоокеанского тиса. В генерической американской инструкции указаны рак яичников, рак молочной железы, немелкоклеточный рак легкого и саркома Капоши, связанная со СПИДом.

От открытия до одобрения

  1. 1971 · Первое описание

    Вани, Уолл и коллеги из Research Triangle Institute выделили таксол из коры тихоокеанского тиса и опубликовали его структуру в 1971 г. Уивер пишет, что к 1967 г. он был выделен и назван; Вани и Хорвиц сообщают, что первые образцы тиса поступили в институт в 1964 г.[2][3][4][5][6][7][8][1]

  2. 1992-12-29 · FDA: обычное одобрение · 21 год после первого описания

    Паклитаксел (Taxol), NDA 020262, первичное одобрение; в истории Drugs@FDA отнесено к новым молекулярным соединениям с приоритетным рассмотрением и статусом орфанного препарата. Первоначальные инструкция и письмо там недоступны, поэтому показание на момент одобрения в этом источнике не указано; в двух обзорах одобрение 1992 года описано как относящееся к рефрактерному раку яичника. Тип «regular» — вывод: формулировок об ускоренном одобрении не найдено.[8]

Механизм действия

В инструкции сказано, что он способствует сборке микротрубочек из димеров тубулина и стабилизирует их, препятствуя деполимеризации, что подавляет нормальную динамическую перестройку сети микротрубочек. Он также вызывает образование аномальных пучков микротрубочек на протяжении всего клеточного цикла.[1]

Происхождение и причины поиска

Тихоокеанский тис был одним из примерно 15 000 видов растений, отобранных в рамках программы скрининга Национального института рака и Министерства сельского хозяйства США, проходившей с 1960 по 1981 г. Экстракты коры тиса были цитотоксичны для культивируемых раковых клеток человека — химики просили проверить экстракты именно в этом тесте, поскольку он коррелировал с активностью против лейкоза у мышей.

В 1960 г. Национальный институт рака начал программу скрининга растений на противоопухолевые вещества под руководством Джонатана Хартвелла; образцы поставляло Министерство сельского хозяйства США [2]. В августе 1962 г. ботаник Артур Барклай с тремя студентами-помощниками собрал 650 образцов, включая тихоокеанский тис в штате Вашингтон [2]. Первые образцы тиса поступили в Research Triangle Institute в 1964 г., где Монро Уолл и Мансух Вани выделили около 0,5 грамма таксола из 12 килограммов высушенных стеблей и коры [2]. Структуру таксола они опубликовали в 1971 г. [4].

Поначалу интерес был ограниченным. Вани и Хорвиц пишут, что разработка почти десятилетие стояла из-за умеренной активности в моделях лейкоза, плохой растворимости в воде и ожидаемых проблем с поставками [2]. В 1977 г. Национальный институт рака поручил Сьюзен Хорвиц изучить, как действует таксол, а в 1979 г. её лаборатория сообщила, что он способствует сборке микротрубочек [2] [5].

Уивер относит первое исследование I фазы к 1984 г., тогда как Вани и Хорвиц описывают паузу в исследованиях с 1983 по 1988 г. после тяжёлых реакций гиперчувствительности, так что источники расходятся в том, когда начались испытания [3] [2]. Отчёты об исследованиях I фазы 1986 и 1987 гг. описывают реакции гиперчувствительности, ограничивавшие лечение, при 3-часовой схеме [9] и дозолимитирующую нейротоксичность и лейкопению при премедикации и 6-часовой инфузии [10]. Вани и Хорвиц добавляют, что Национальный институт рака заключил с Bristol-Myers Squibb соглашение о кооперативных исследованиях и разработках [2], а Уивер сообщает, что компания была выбрана в 1991 г. [3]. FDA одобрило Taxol при рефрактерном раке яичников 29 декабря 1992 г. [2] [8].

Виды рака

  • Рак яичников

    В генерической американской инструкции указаны последующая терапия распространённой карциномы яичника и терапия первой линии в сочетании с цисплатином.[1]

  • Рефрактерный к лекарственной терапии рак яичников (II фаза)

    В исследовании II фазы таксол вводили в виде 24-часовой инфузии 47 пациентам с рефрактерным к лекарственной терапии эпителиальным раком яичников; ответ получен у 12 из 40 пациентов, оценённых по ответу (30%).[11]

  • Рак молочной железы

    В инструкции указаны адъювантное лечение рака молочной железы с поражением лимфатических узлов после химиотерапии с доксорубицином и лечение рака молочной железы после неэффективности комбинированной химиотерапии по поводу метастатического заболевания или при рецидиве в течение 6 месяцев после адъювантной химиотерапии.[1]

  • Метастатический рак молочной железы (II фаза)

    В исследовании II фазы таксол в дозе 250 мг/м2 вводили в виде 24-часовой инфузии каждые 21 день 25 пациентам с метастатическим раком молочной железы; частота объективного ответа составила 56%, по данным авторов.[12]

  • Немелкоклеточный рак легкого

    В инструкции указано лечение первой линии в сочетании с цисплатином у пациентов, которым не подходят операция или лучевая терапия с потенциально излечивающей целью.[1]

  • Саркома Капоши, связанная со СПИДом

    В инструкции указано лечение второй линии саркомы Капоши, связанной со СПИДом.[1]

Родственные препараты и партнёры по схемам

Производные от него препараты: Доцетаксел, Паклитаксел, связанный с альбумином (nab-паклитаксел), Кабазитаксел

Применяется в схемах:

  • Carboplatin-paclitaxel (1994)[14]: другие препараты схемы: Карбоплатин. Карбоплатин с паклитакселом. Год — самое раннее найденное сообщение: пилотные исследования и исследования подбора доз 1994 г. при раке яичников и немелкоклеточном раке легкого. GOG-158 (2003) рандомизировало эту комбинацию против цисплатина с паклитакселом при оптимально резецированном раке яичников III стадии.
  • TIP (2000)[17]: другие препараты схемы: Ифосфамид, Цисплатин. Паклитаксел, ифосфамид и цисплатин как терапия спасения в стандартных дозах. В исследование 2000 г. (повышение доз и II фаза) вошли 30 пациентов с благоприятными признаками (первичная опухоль в яичке, ранее полный ответ). Сообщение 2005 г. о 46 пациентах с теми же критериями: стойкий полный ответ у 63%. Самое раннее найденное сообщение о герминогенных опухолях; TIP — в резюме 2000 г.

Что ещё важно знать

  • Уивер сообщает, что Национальный институт рака и Министерство сельского хозяйства США собрали и протестировали 115 000 экстрактов из 15 000 видов растений с 1960 по 1981 г.[3]
  • Вани и Хорвиц сообщают, что из 12 килограммов воздушно-сухих стеблей и коры тиса было выделено около 0,5 грамма таксола, то есть выход составил около 0,004%.[2]
  • Уивер пишет, что Bristol-Myers Squibb зарегистрировала название Taxol как товарный знак в 1992 г. и создала непатентованное название паклитаксел, хотя термин «таксол» встречался более чем в 600 рукописях за 20 лет.[3]
  • Обзор 1990 г. противопоставляет таксол колхицину и алкалоидам барвинка: те вызывают деполимеризацию микротрубочек, тогда как таксол индуцирует полимеризацию тубулина и образует чрезвычайно стабильные нефункциональные микротрубочки.[13]
  • Уивер пишет, что не менее 30 лабораторий мира соревновались в разработке полного синтеза таксола, который удался лишь в 1994 г. и требует примерно 40 реакционных стадий; стандартным способом получения стал более практичный полусинтетический путь.[3]

На этом сайте

Список литературы

  1. Hospira, Inc.. Paclitaxel injection: prescribing information. DailyMed, set ID ea28753a-8631-460a-bfdc-b101eb8ac84a, published 3 July 2026. Источник
  2. Wani MC, Horwitz SB. Nature as a remarkable chemist: a personal story of the discovery and development of Taxol. Anticancer Drugs. 2014;25(5):482-7. PubMedDOI
  3. Weaver BA. How Taxol/paclitaxel kills cancer cells. Mol Biol Cell. 2014;25(18):2677-81. PubMedDOI
  4. Wani MC, Taylor HL, Wall ME, Coggon P, McPhail AT. Plant antitumor agents. VI. The isolation and structure of taxol, a novel antileukemic and antitumor agent from Taxus brevifolia. J Am Chem Soc. 1971;93(9):2325-7. PubMedDOI
  5. Schiff PB, Fant J, Horwitz SB. Promotion of microtubule assembly in vitro by taxol. Nature. 1979;277(5698):665-7. PubMedDOI
  6. Oberlies NH, Kroll DJ. Camptothecin and taxol: historic achievements in natural products research. J Nat Prod. 2004;67(2):129-35. PubMedDOI
  7. Wall ME, Wani MC. Camptothecin and taxol: discovery to clinic--thirteenth Bruce F. Cain Memorial Award Lecture. Cancer Res. 1995;55(4):753-60. PubMed
  8. U.S. Food and Drug Administration. Drugs@FDA: Approval date(s) and history, letters, labels, reviews for NDA 020262 (paclitaxel; Taxol). Page read 2026-10-29. Источник
  9. Kris MG, O'Connell JP, Gralla RJ, Wertheim MS, Parente RM, Schiff PB, et al. Phase I trial of taxol given as a 3-hour infusion every 21 days. Cancer Treat Rep. 1986;70(5):605-7. PubMed
  10. Wiernik PH, Schwartz EL, Strauman JJ, Dutcher JP, Lipton RB, Paietta E. Phase I clinical and pharmacokinetic study of taxol. Cancer Res. 1987;47(9):2486-93. PubMed
  11. McGuire WP, Rowinsky EK, Rosenshein NB, Grumbine FC, Ettinger DS, Armstrong DK, et al. Taxol: a unique antineoplastic agent with significant activity in advanced ovarian epithelial neoplasms. Ann Intern Med. 1989;111(4):273-9. PubMedDOI
  12. Holmes FA, Walters RS, Theriault RL, Forman AD, Newton LK, Raber MN, et al. Phase II trial of taxol, an active drug in the treatment of metastatic breast cancer. J Natl Cancer Inst. 1991;83(24):1797-805. PubMedDOI
  13. Rowinsky EK, Cazenave LA, Donehower RC. Taxol: a novel investigational antimicrotubule agent. J Natl Cancer Inst. 1990;82(15):1247-59. PubMedDOI
  14. Ozols RF. Carboplatin and Taxol (paclitaxel) in advanced ovarian carcinoma. Ann Oncol. 1994;5 Suppl 6:S39-43. PubMed
  15. Giaccone G, Huizing M, ten Bokkel Huinink W, Koolen M, Postmus P, van Kralingen K, et al. Preliminary results of two dose-finding studies of paclitaxel (Taxol) and carboplatin in non-small cell lung and ovarian cancers: a European Cancer Centre effort. Semin Oncol. 1994;21(5 Suppl 8):34-8. PubMed
  16. Ozols RF, Bundy BN, Greer BE, Fowler JM, Clarke-Pearson D, Burger RA, et al. Phase III trial of carboplatin and paclitaxel compared with cisplatin and paclitaxel in patients with optimally resected stage III ovarian cancer: a Gynecologic Oncology Group study. J Clin Oncol. 2003;21(17):3194-200. PubMedDOI
  17. Motzer RJ, Sheinfeld J, Mazumdar M, Bains M, Mariani T, Bacik J, et al. Paclitaxel, ifosfamide, and cisplatin second-line therapy for patients with relapsed testicular germ cell cancer. J Clin Oncol. 2000;18(12):2413-8. PubMedDOI
  18. Kondagunta GV, Bacik J, Donadio A, Bajorin D, Marion S, Sheinfeld J, et al. Combination of paclitaxel, ifosfamide, and cisplatin is an effective second-line therapy for patients with relapsed testicular germ cell tumors. J Clin Oncol. 2005;23(27):6549-55. PubMedDOI