Перейти к содержимому
Bending the Curve Trial by Trial
?EN

аналоги пуринаПрименяетсяПроизводное более раннего препарата

Клофарабин

Другие названия: Clolar, Evoltra

Аналог пуринового нуклеозида для рецидивирующего или рефрактерного острого лимфобластного лейкоза у детей и молодых взрослых. FDA предоставило ускоренное одобрение в 2004 г. на основании полных ответов; в письме 2022 г. обязательства зафиксированы как выполненные.

От открытия до одобрения

  1. ок. 1980 · Самое раннее найденное сообщение

    В обзоре 2005 г. сказано, что клофарабин был синтезирован в начале 1980-х гг. с целью объединить благоприятные свойства флударабина и кладрибина и что разработка застопорилась до 1993 г. Статья 1992 г. о 2'-фтор-2-галоген-арабинозиладениновых производных — самое раннее найденное химическое сообщение; в её аннотации клофарабин не назван.[2][3][4]

  2. 1993 · Первое применение у человека

    В двух обзорах сказано, что первое исследование I фазы у пациентов с гематологическими и солидными злокачественными опухолями началось в 1993 г.; в одном добавлено, что ему предшествовали токсикологические исследования на животных в M. D. Anderson.[2]

  3. 2004-12-28 · FDA: ускоренное одобрение

    Лечение детей в возрасте от 1 до 21 года с рецидивирующим или рефрактерным острым лимфобластным лейкозом после как минимум двух предшествующих режимов. В письме сказано, что применение основано на индукции полных ответов и что рандомизированные исследования, демонстрирующие увеличение выживаемости или иную клиническую пользу, не проводились; одобрено в соответствии с правилами ускоренного одобрения (21 CFR 314.510).[5]

  4. 2006-05-29 · EMA: разрешение в исключительных обстоятельствах

    Evoltra, разрешение на маркетинг выдано 29 мая 2006 года по данным страницы EPAR, где сказано, что оно выдано в исключительных обстоятельствах. На странице указано лечение острого лимфобластного лейкоза у детей, у которых был рецидив или которые рефрактерны после как минимум двух предшествующих режимов и для которых не ожидается, что другой вариант лечения даст устойчивый ответ (на странице приведён текущий текст).[6]

  5. 2022-07-18 · FDA: преобразовано в полное одобрение

    Дополнение с предварительным одобрением (NDA 021673/S-027) с обновлением разделов «Показания» и «Клинические исследования». Под заголовком «Subpart H fulfilled» в письме сказано, что NDA была одобрена по 21 CFR 314 Subpart H и что одобрение этого дополнения выполняет обязательства по 21 CFR 314.510. Само письмо слово «converted» не использует. Список FDA «Verified Clinical Benefit | Cancer Accelerated Approvals» (открыт 26 октября 2026 года) фиксирует Clolar при рецидивирующем или рефрактерном ОЛЛ у детей с датой ускоренного одобрения 12/28/2004 и датой традиционного одобрения 7/18/2022, что подтверждает тип «converted».[7]

Механизм действия

Превращается внутри клеток в активный трифосфат, который ингибирует рибонуклеотидредуктазу и ДНК-полимеразы и встраивается в ДНК, снижая пулы дезоксинуклеотидов и подавляя синтез и репарацию ДНК. В инструкции также описано нарушение митохондриальных мембран.[1]

Происхождение и причины поиска

В обзорах сказано, что он был сконструирован для преодоления ограничений флударабина и кладрибина; в обзоре 2010 г. перечислены большая устойчивость к дезаминированию и фосфоролизу и более высокое сродство к дезоксицитидинкиназе.

Виды рака

  • Рецидивирующий или рефрактерный острый лимфобластный лейкоз у детей

    В исследовании II фазы с участием 61 педиатрического пациента частота ответа составила 30% (7 полных ремиссий, 5 полных ремиссий без восстановления тромбоцитов и 6 частичных ремиссий).[8]

  • Рефрактерный и рецидивирующий лейкоз у детей (I фаза)

    В исследовании I фазы с участием 25 детей максимальная переносимая доза составила 52 мг/м² в сутки в течение 5 дней; у 5 достигнута полная ремиссия и у 3 — частичная ремиссия.[9]

Родственные препараты и партнёры по схемам

Произошёл от: Флударабин, Кладрибин

Что ещё важно знать

  • В обзоре 2005 г. клофарабин назван первым новым препаратом для лечения лейкоза у детей, одобренным за более чем десятилетие, и единственным, получившим одобрение для применения у детей раньше, чем у взрослых.[10]
  • В письме FDA 2004 г. указано, что применение основано на индукции полных ответов и что рандомизированные исследования, демонстрирующие увеличение выживаемости или другую клиническую пользу, не проводились.[5]
  • На странице EMA сказано, что Evoltra было разрешено в исключительных обстоятельствах, поскольку заболевание редкое и полную информацию получить не удалось.[6]
  • В исследовании II фазы медиана длительности полной ремиссии у пациентов, которым затем не проводилась трансплантация, составила 6 недель, а ремиссии были достаточно длительными, чтобы некоторые пациенты смогли перейти к трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.[8]

Список литературы

  1. Novadoz Pharmaceuticals LLC. Clofarabine injection: prescribing information. DailyMed, set ID 26b2de66-6518-49ab-820e-492454cbc873, published 2 September 2026. Read 26 October 2026. Источник
  2. Faderl S, Gandhi V, Keating MJ, Jeha S, Plunkett W, Kantarjian HM. The role of clofarabine in hematologic and solid malignancies--development of a next-generation nucleoside analog. Cancer. 2005;103(10):1985-95. PubMedDOI
  3. Ghanem H, Jabbour E, Faderl S, Ghandhi V, Plunkett W, Kantarjian H. Clofarabine in leukemia. Expert Rev Hematol. 2010;3(1):15-22. PubMedDOI
  4. Montgomery JA, Shortnacy-Fowler AT, Clayton SD, Riordan JM, Secrist JA 3rd. Synthesis and biologic activity of 2'-fluoro-2-halo derivatives of 9-beta-D-arabinofuranosyladenine. J Med Chem. 1992;35(2):397-401. PubMedDOI
  5. US Food and Drug Administration. Approval letter, NDA 21-673, Clolar (clofarabine) intravenous infusion, Genzyme Corporation; accelerated approval, 28 December 2004. Источник
  6. European Medicines Agency. Evoltra (clofarabine): European public assessment report page (authorised under exceptional circumstances; marketing authorisation issued 29/05/2006). Read 26 October 2026. Источник
  7. US Food and Drug Administration. Supplement approval letter (fulfillment of postmarketing requirement), Clolar (clofarabine) injection, NDA 021673/S-027, Genzyme Corporation; electronic signature date 18 July 2022. Источник
  8. Jeha S, Gaynon PS, Razzouk BI, Franklin J, Kadota R, Shen V, et al. Phase II study of clofarabine in pediatric patients with refractory or relapsed acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol. 2006;24(12):1917-23. PubMedDOI
  9. Jeha S, Gandhi V, Chan KW, McDonald L, Ramirez I, Madden R, et al. Clofarabine, a novel nucleoside analog, is active in pediatric patients with advanced leukemia. Blood. 2004;103(3):784-9. PubMedDOI
  10. Pui CH, Jeha S. Clofarabine. Nat Rev Drug Discov. 2005;Suppl:S12-3. PubMedDOI