Перейти к содержимому
Bending the Curve Trial by Trial
?EN

аналоги пуринаПрименяетсяРациональный дизайнТребует проверки

Кладрибин

Другие названия: 2-хлордезоксиаденозин, 2-CdA, Leustatin, Litak

Аналог дезоксиаденозина, не разрушаемый аденозиндезаминазой. В американской инструкции по применению инъекционной формы указан активный волосатоклеточный лейкоз; в сообщении 1990 г. описаны полные ремиссии у 11 из 12 пациентов после единственной семидневной инфузии.

От открытия до одобрения

  1. 1980 · Самое раннее найденное сообщение

    В статье PNAS 1980 г. испытывались 2-хлордезоксиаденозин и 2-фтордезоксиаденозин — аналоги дезоксиаденозина, не разрушаемые аденозиндезаминазой, — и была обнаружена токсичность для злокачественных лимфобластов человека в культуре и активность против лейкоза L1210 у мышей. В её списке литературы есть статья J Med Chem 1972 г. о 2,6-дизамещённых 2'-дезоксипуриновых нуклеозидах (только заглавие), которая, возможно, описывает более ранний синтез; не подтверждено.[2][3][4]

  2. 1993-02-26 · FDA: обычное одобрение

    Leustatin (кладрибин, раствор для инъекций), NDA 020229, первичное одобрение; в истории Drugs@FDA отнесено к новым молекулярным соединениям со стандартным рассмотрением; на странице есть пометка «Withdrawn FR Effective 11/03/2016», а препарат значится как снятый с обращения. Первоначальные инструкция и письмо там недоступны, поэтому показание на момент одобрения здесь не приводится. Тип «regular» — вывод: формулировок об ускоренном одобрении не найдено. Инструкции к дженерикам кладрибина, раствора для инъекций, указывают активный волосатоклеточный лейкоз.[5]

  3. 2004-04-14 · EMA: обычное одобрение

    Litak (кладрибин, подкожная инъекция), разрешение на маркетинг выдано 14 апреля 2004 года по данным страницы EPAR, где указано лечение волосатоклеточного лейкоза (на странице приведён текущий текст). На странице нет формулировок об условном разрешении или разрешении в исключительных обстоятельствах; тип «regular» — вывод. Какие показания были разрешены в 2004 году, на странице не сказано.[6]

Механизм действия

Будучи устойчивым к аденозиндезаминазе, он фосфорилируется в лимфоцитах и моноцитах дезоксицитидинкиназой и накапливается в виде трифосфата. В инструкции предполагается, что избирательно погибают клетки с высокой активностью дезоксицитидинкиназы и низкой активностью дезоксинуклеотидазы.[1]

Происхождение и причины поиска

Авторы пишут, что наследственный дефицит аденозиндезаминазы вызывает избирательную лимфопению, возможно, из-за накопления токсичных нуклеотидов дезоксиаденозина в лимфоцитах. Они задались вопросом, будут ли аналоги, которые фермент не может расщепить, токсичны для лимфоцитов и лимфоидных опухолей.

Виды рака

  • Волосатоклеточный лейкоз

    В серии 1990 г. из 12 пациентов ответили все на семидневную непрерывную инфузию, а у 11 были полные ремиссии; в американской инструкции по применению инъекционной формы и на странице EMA для Litak указан волосатоклеточный лейкоз.[7]

Родственные препараты и партнёры по схемам

Производные от него препараты: Клофарабин

Что ещё важно знать

  • Пиро с соавторами сообщают, что ни у кого из 12 пациентов рецидива не было; самая длительная ремиссия составила 3,8 года, а медиана длительности ремиссии на момент сообщения — 15,5 мес.[7]
  • На странице EMA для Litak сказано, что кладрибин используется в противоопухолевых препаратах с 1980-х гг., а в виде внутривенной инфузии доступен в некоторых государствах-членах ЕС с 1993 г.; Litak — подкожная инъекция, изученная у 63 взрослых с волосатоклеточным лейкозом.[6]
  • В статье 1983 г. обнаружено, что 2-хлордезоксиаденозин губителен для покоящихся нормальных Т-лимфоцитов и медленно делящихся злокачественных Т-клеток, в отличие от нескольких других препаратов, влияющих на метаболизм пуринов.[3]
  • В обзоре 2011 г. пентостатин и кладрибин названы высокоэффективными при волосатоклеточном лейкозе, отмечено, что их точные механизмы при этом заболевании неизвестны, и сказано, что дополнительные действия кладрибина могут объяснять его более выраженную миелосупрессию.[8]

Список литературы

  1. Fresenius Kabi USA, LLC. Cladribine injection: prescribing information. DailyMed, set ID a2592a9b-bca6-4a5a-89c2-855a0634d5fe, published 14 October 2024. Read 26 October 2026. Источник
  2. Carson DA, Wasson DB, Kaye J, Ullman B, Martin DW Jr, Robins RK, et al. Deoxycytidine kinase-mediated toxicity of deoxyadenosine analogs toward malignant human lymphoblasts in vitro and toward murine L1210 leukemia in vivo. Proc Natl Acad Sci U S A. 1980;77(11):6865-9. PubMedDOI
  3. Carson DA, Wasson DB, Taetle R, Yu A. Specific toxicity of 2-chlorodeoxyadenosine toward resting and proliferating human lymphocytes. Blood. 1983;62(4):737-43. PubMed
  4. Christensen LF, Broom AD, Robins MJ, Bloch A. Synthesis and biological activity of selected 2,6-disubstituted-(2-deoxy- -and- -D-erythro-pentofuranosyl)purines. J Med Chem. 1972;15(7):735-9. PubMedDOI
  5. U.S. Food and Drug Administration. Drugs@FDA: Approval date(s) and history, letters, labels, reviews for NDA 020229 (cladribine; Leustatin). Page read 2026-10-26. Источник
  6. European Medicines Agency. Litak (cladribine): European public assessment report page (hairy-cell leukaemia; marketing authorisation issued 14/04/2004). Read 26 October 2026. Источник
  7. Piro LD, Carrera CJ, Carson DA, Beutler E. Lasting remissions in hairy-cell leukemia induced by a single infusion of 2-chlorodeoxyadenosine. N Engl J Med. 1990;322(16):1117-21. PubMedDOI
  8. Johnston JB. Mechanism of action of pentostatin and cladribine in hairy cell leukemia. Leuk Lymphoma. 2011;52 Suppl 2:43-5. PubMedDOI