Пралатрексат

От открытия до одобрения

1. 1993 · Самое раннее найденное сообщение

   В статье J Med Chem 1993 г. сообщалось о синтезе 10-пропаргил-10-деазааминоптерина, который в обзоре 2010 г. идентифицирован как пралатрексат. В клетках L1210 это соединение примерно в пять раз превосходило метотрексат по силе подавления роста, но примерно втрое уступало ему по силе действия на фермент DHFR.^[2][3][4][5]

2. 2009-09-24 · FDA: ускоренное одобрение

   Лечение пациентов с рецидивирующей или рефрактерной периферической Т-клеточной лимфомой (PTCL). В письме сказано, что заявка одобрена в соответствии с правилами ускоренного одобрения (21 CFR 314.510). Инструкция 2026 года по-прежнему содержит заявление об ускоренном одобрении; документ о преобразовании не найден, а Folotyn отсутствует в списке ускоренных одобрений FDA «Verified Clinical Benefit» (открыт 26 октября 2026 года).^[6]

Механизм действия

Конкурентно ингибирует дигидрофолатредуктазу и фермент фолилполиглутамилсинтетазу, что истощает запасы тимидина и других молекул, синтез которых зависит от переноса одноуглеродных фрагментов.^[1]

Происхождение и причины поиска

В обзоре 2008 г. сказано, что он был разработан для преодоления ограничений метотрексата, с лучшим транспортом в клетки и более выраженным полиглутамилированием в доклинических исследованиях. В статье 2013 г. описан последовательный поиск от 10-деаза-аналога аминоптерина через эдатрексат к пралатрексату.

Виды рака

• Рецидивирующая или рефрактерная периферическая Т-клеточная лимфома

  В одногрупповом исследовании PROPEL лечение получили 111 пациентов, а частота ответа у 109 пациентов, подлежавших оценке, составила 29% (32 из 109), включая 12 полных ответов, при медиане длительности ответа 10,1 мес.^[7]

• Немелкоклеточный рак лёгкого (II фаза)

  В исследовании II фазы с участием 39 пациентов с IIIB или IV стадией у 4 подтверждены значимые объективные ответы (10% по назначенному лечению; 95% ДИ 3–25).^[8]

Родственные препараты и партнёры по схемам

Произошёл от: Аминоптерин

Что ещё важно знать

• В резюме одобрения FDA сказано, что пралатрексат был первым препаратом, одобренным при рецидивирующей или рефрактерной периферической Т-клеточной лимфоме, и что ускоренное одобрение основано на частоте ответа в одногрупповом исследовании; приведена частота объективного ответа 27% у 109 пациентов, подлежавших оценке (95% ДИ 19–36).^[9]
• В PROPEL сообщается о частоте ответа 29% (32 из 109 пациентов, подлежавших оценке; 12 полных и 20 частичных ответов) по оценке независимой центральной комиссии, тогда как в резюме одобрения FDA для тех же 109 пациентов приведено 27%; в аннотации PROPEL это различие не объясняется.^[7]
• CHMP принял отрицательное заключение 19 января 2012 г. и подтвердил его при повторной экспертизе 19 апреля 2012 г., сославшись на одногрупповое основное исследование без группы сравнения и отсутствие оценки общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования.^[10]
• В американской инструкции по применению 2026 г. указано, что показание одобрено в порядке ускоренного одобрения на основании частоты объективного ответа и что сохранение одобрения может зависеть от подтверждающего исследования; в таблице эффективности приведено 29 из 109 пациентов, подлежавших оценке (27%), с ответом, из них 9 с полным или неподтверждённым полным.^[1]
• Согласно резюме одобрения FDA, пациенты получают витамин B12 внутримышечно и ежедневно фолиевую кислоту вместе с пралатрексатом.^[9]

Список литературы

1. Acrotech Biopharma Inc. Folotyn (pralatrexate): prescribing information. DailyMed, set ID 9f3d9c4d-9386-4451-b712-0fbdc5478d8f, published 21 September 2026. Read 26 October 2026. Источник
2. DeGraw JI, Colwell WT, Piper JR, Sirotnak FM. Synthesis and antitumor activity of 10-propargyl-10-deazaaminopterin. J Med Chem. 1993;36(15):2228-31. PubMedDOI
3. Zain J, O'Connor O. Pralatrexate: basic understanding and clinical development. Expert Opin Pharmacother. 2010;11(10):1705-14. PubMedDOI
4. Molina JR. Pralatrexate, a dihydrofolate reductase inhibitor for the potential treatment of several malignancies. IDrugs. 2008;11(7):508-21. PubMed
5. Visentin M, Unal ES, Zhao R, Goldman ID. The membrane transport and polyglutamation of pralatrexate: a new-generation dihydrofolate reductase inhibitor. Cancer Chemother Pharmacol. 2013;72(3):597-606. PubMedDOI
6. U.S. Food and Drug Administration. Approval letter, NDA 022468, Folotyn (pralatrexate injection), Allos Therapeutics, Inc.: accelerated approval, 24 September 2009. Источник
7. O'Connor OA, Pro B, Pinter-Brown L, Bartlett N, Popplewell L, Coiffier B, et al. Pralatrexate in patients with relapsed or refractory peripheral T-cell lymphoma: results from the pivotal PROPEL study. J Clin Oncol. 2011;29(9):1182-9. PubMedDOI
8. Krug LM, Azzoli CG, Kris MG, Miller VA, Khokhar NZ, Tong W, et al. 10-propargyl-10-deazaaminopterin: an antifolate with activity in patients with previously treated non-small cell lung cancer. Clin Cancer Res. 2003;9(6):2072-8. PubMed
9. Malik SM, Liu K, Qiang X, Sridhara R, Tang S, McGuinn WD Jr, et al. Folotyn (pralatrexate injection) for the treatment of patients with relapsed or refractory peripheral T-cell lymphoma: U.S. Food and Drug Administration drug approval summary. Clin Cancer Res. 2010;16(20):4921-7. PubMedDOI
10. European Medicines Agency. Folotyn (pralatrexate): refusal of marketing authorisation; CHMP negative opinion 19 January 2012, confirmed on re-examination on 19 April 2012 (Questions and answers EMA/CHMP/255106/2012). Page read 26 October 2026. Источник
11. U.S. Food and Drug Administration. Drugs@FDA: Approval date(s) and history, letters, labels, reviews for NDA 022468 (pralatrexate; Folotyn). Page read 2026-10-26. Источник