OPTiM: клиническое исследование

OPTiM

Talimogene laherparepvec versus GM-CSF in unresectable stage IIIB to IV melanoma: OPTiM, randomised open-label phase 3 trial (ClinicalTrials.gov NCT00769704; study 005/05)

Фаза IIIN = 436NCT00769704

Популяция

Пациенты с меланомой, доступной для инъекций, хирургически нерезектабельной, стадии IIIB–IV (в аннотации итогового анализа указано IIIB–IVM1c).

Дизайн

Рандомизированное открытое исследование III фазы, 2:1, внутриочаговый талимоген лагерпарепвек против подкожного ГМ-КСФ. Первичная конечная точка — частота длительного ответа (объективный ответ, непрерывно продолжающийся 6 месяцев и более) по независимой оценке.

Первичная конечная точка

DRR

Группы

Талимоген лагерпарепвек (эксперимент, n = 295): Внутриочаговый талимоген лагерпарепвек
ГМ-КСФ (контроль, n = 141): Подкожный ГМ-КСФ

Авторы

Andtbacka RH, старший автор Coffin RS

Δ DRR+14,2 п.п.Δ ORR+20,7 п.п.OSОР 0,79 (95% ДИ 0,62–1,00)Δ медианы (OS)+4,4 мес.Δ DRR+17,9 п.п.OSОР 0,79 (95% ДИ 0,62–1,00)

Показать цифры

Результаты, опубликованные для OPTiM
Конечная точка	Анализ	Талимоген лагерпарепвек	ГМ-КСФ	Эффект
DRRРандомизированные пациенты (436 в целом); в аннотации 2015 г. термин ITT не используется (в аннотации итогового анализа 2019 г. 436 пациентов описаны как популяция «по назначенному лечению»)Частота длительного ответа: объективный ответ, непрерывно продолжающийся не менее 6 месяцев, по независимой оценке	первичный анализAndtbacka 2015	16,3% (12,1–20,5%)	2,1% (0,0–4,5%)	p < ,001Отношение шансов 8,9. Размеры групп (295 и 141) взяты из аннотации итогового анализа 2019 г.; в аннотации 2015 г. приведено только общее число.
ORRРандомизированные пациенты (436 в целом)Общая частота ответа (ключевая вторичная конечная точка)	первичный анализAndtbacka 2015	26,4% (21,4–31,5%)	5,7% (1,9–9,5%)	—
OSРандомизированные пациенты (436 в целом)Общая выживаемость (ключевая вторичная конечная точка), первичный анализ	первичный анализAndtbacka 2015	медиана 23,3 месяца (19,5–29,6)	медиана 18,9 месяца (16,0–23,7)	ОР 0,79 (95% ДИ 0,62–1,00)p = ,051Сообщенное значение p больше 0,05. По статье с итоговым анализом 2019 г., этот первичный анализ ОВ проведен после 290 смертей при медиане наблюдения 44 месяца. В документе FDA «Summary Basis for Regulatory Action» сообщается, что рецензентов беспокоило информативное цензурирование, и по дополнительным данным о выживаемости, запрошенным у заявителя, пересмотренное значение p составило 0,116 (медиана ОВ 22,9 против 19,0 месяца).
DRRЧастота длительного ответа, итоговый плановый анализ (описательный; оценка исследователем); ответы продолжительностью не менее 6 месяцев с началом в течение 12 месяцев после рандомизации	окончательный анализмедиана наблюдения: 49 месяцевAndtbacka 2019	19,3%	1,4%	p < 0,0001T-VEC 57 из 295 (19,3%) и ГМ-КСФ 2 из 141 (1,4%) в полном тексте (раздел «Результаты» и таблица 1); в аннотации для T-VEC напечатано 19,0%, что отличается от 57/295. Нескорректированное отношение шансов 16,6 (95% ДИ от 4,0 до 69,2). В статье указано, что все итоговые анализы описательные и что ответы оценивали исследователи; медиана наблюдения соответствует итоговому анализу общей выживаемости.
OSОбщая выживаемость, итоговый плановый анализ (описательный)	окончательный анализмедиана наблюдения: 49 месяцевAndtbacka 2019	медиана 23,3 месяца (19,5–29,6)	медиана 18,9 месяца (16,0–23,7)	ОР 0,79 (95% ДИ 0,62–1,00)p = 0,0494 [descriptive]Нестратифицированное отношение рисков; в аннотации значение p названо описательным. Медиана наблюдения соответствует итоговому анализу общей выживаемости.

Результаты, опубликованные для OPTiM
Конечная точка	Анализ	Талимоген лагерпарепвек	ГМ-КСФ	Эффект
DRRРандомизированные пациенты (436 в целом); в аннотации 2015 г. термин ITT не используется (в аннотации итогового анализа 2019 г. 436 пациентов описаны как популяция «по назначенному лечению»)Частота длительного ответа: объективный ответ, непрерывно продолжающийся не менее 6 месяцев, по независимой оценке	первичный анализAndtbacka 2015	16,3% (12,1–20,5%)	2,1% (0,0–4,5%)	p < ,001Отношение шансов 8,9. Размеры групп (295 и 141) взяты из аннотации итогового анализа 2019 г.; в аннотации 2015 г. приведено только общее число.
ORRРандомизированные пациенты (436 в целом)Общая частота ответа (ключевая вторичная конечная точка)	первичный анализAndtbacka 2015	26,4% (21,4–31,5%)	5,7% (1,9–9,5%)	—
OSРандомизированные пациенты (436 в целом)Общая выживаемость (ключевая вторичная конечная точка), первичный анализ	первичный анализAndtbacka 2015	медиана 23,3 месяца (19,5–29,6)	медиана 18,9 месяца (16,0–23,7)	ОР 0,79 (95% ДИ 0,62–1,00)p = ,051Сообщенное значение p больше 0,05. По статье с итоговым анализом 2019 г., этот первичный анализ ОВ проведен после 290 смертей при медиане наблюдения 44 месяца. В документе FDA «Summary Basis for Regulatory Action» сообщается, что рецензентов беспокоило информативное цензурирование, и по дополнительным данным о выживаемости, запрошенным у заявителя, пересмотренное значение p составило 0,116 (медиана ОВ 22,9 против 19,0 месяца).
DRRЧастота длительного ответа, итоговый плановый анализ (описательный; оценка исследователем); ответы продолжительностью не менее 6 месяцев с началом в течение 12 месяцев после рандомизации	окончательный анализмедиана наблюдения: 49 месяцевAndtbacka 2019	19,3%	1,4%	p < 0,0001T-VEC 57 из 295 (19,3%) и ГМ-КСФ 2 из 141 (1,4%) в полном тексте (раздел «Результаты» и таблица 1); в аннотации для T-VEC напечатано 19,0%, что отличается от 57/295. Нескорректированное отношение шансов 16,6 (95% ДИ от 4,0 до 69,2). В статье указано, что все итоговые анализы описательные и что ответы оценивали исследователи; медиана наблюдения соответствует итоговому анализу общей выживаемости.
OSОбщая выживаемость, итоговый плановый анализ (описательный)	окончательный анализмедиана наблюдения: 49 месяцевAndtbacka 2019	медиана 23,3 месяца (19,5–29,6)	медиана 18,9 месяца (16,0–23,7)	ОР 0,79 (95% ДИ 0,62–1,00)p = 0,0494 [descriptive]Нестратифицированное отношение рисков; в аннотации значение p названо описательным. Медиана наблюдения соответствует итоговому анализу общей выживаемости.

Отношение рисков (95% ДИ) по конечным точкам. Значения ниже 1 говорят в пользу экспериментальной группы.

Таблица данных

Конечная точка	ОР	95% ДИ
OS	0,79	0,62–1
OS	0,79	0,62–1

Иллюстрация — смоделировано по опубликованным значениям, не данные исследования. OS, первичный анализ.

Показать кривые

Талимоген лагерпарепвек (эксперимент)
ГМ-КСФ (контроль)

Кривые, построенные только по медиане, исходят из постоянного риска (экспоненциальная модель) и плохо описывают плато, которые наблюдаются, например, при некоторых видах иммунотерапии.

Таблица данных (модельные значения)

Месяцы	Талимоген лагерпарепвек	ГМ-КСФ
0	100,0%	100,0%
15	64,0%	57,7%
29	42,2%	34,5%
44	27,0%	19,9%
58	17,8%	11,9%

Иллюстрация — смоделировано по опубликованным значениям, не данные исследования. OS, окончательный анализ.

Показать кривые

Талимоген лагерпарепвек (эксперимент)
ГМ-КСФ (контроль)

Таблица данных (модельные значения)

Месяцы	Талимоген лагерпарепвек	ГМ-КСФ
0	100,0%	100,0%
15	64,0%	57,7%
29	42,2%	34,5%
44	27,0%	19,9%
58	17,8%	11,9%

Встречается в

2015 Талимоген лагерпарепвек (T-VEC): OPTiM и одобрение (2015)

Источники

Andtbacka RH, Kaufman HL, Collichio F, Amatruda T, Senzer N, Chesney J, et al. Talimogene Laherparepvec Improves Durable Response Rate in Patients With Advanced Melanoma. J Clin Oncol. 2015;33(25):2780-8.
PubMed DOI
Andtbacka RHI, Collichio F, Harrington KJ, Middleton MR, Downey G, Ӧhrling K, et al. Final analyses of OPTiM: a randomized phase III trial of talimogene laherparepvec versus granulocyte-macrophage colony-stimulating factor in unresectable stage III-IV melanoma. J Immunother Cancer. 2019;7(1):145.
PubMed DOI