NRG-GY018
Pembrolizumab versus placebo added to paclitaxel and carboplatin in stage III-IV or recurrent endometrial cancer (NRG-GY018, KEYNOTE-868)
Фаза IIIN = 816NCT03914612
- Популяция
- Впервые диагностированный рак эндометрия III или IVA стадии с измеримым заболеванием либо IVB стадии или рецидивирующий, любой гистологии, кроме карциносаркомы; предшествующая адъювантная химиотерапия допускалась, если интервал без химиотерапии составлял не менее 12 месяцев
- Дизайн
- Двойное слепое плацебо-контролируемое исследование III фазы, рандомизация 1:1 в двух независимых когортах, определяемых центральной иммуногистохимией (dMMR и pMMR). Паклитаксел 175 мг/м² и карбоплатин (AUC 5) с пембролизумабом 200 мг или плацебо каждые 3 недели, 6 циклов, затем пембролизумаб 400 мг или плацебо каждые 6 недель, до 14 циклов. Стратификация по статусу MMR, статусу ECOG и предшествующей адъювантной химиотерапии. На ClinicalTrials.gov указано 813 участников; в статье NEJM сообщается о 816 включенных (225 в когорте dMMR, 591 в когорте pMMR), а в статье Nature Medicine — о 810.
- Первичная конечная точка
- PFS
- Группы
- Пембролизумаб плюс паклитаксел + карбоплатин (эксперимент): Пембролизумаб 200 мг плюс паклитаксел 175 мг/м² и карбоплатин (AUC 5) каждые 3 недели, 6 циклов, затем пембролизумаб 400 мг каждые 6 недель, до 14 циклов
- Плацебо плюс паклитаксел + карбоплатин (контроль): Плацебо плюс паклитаксел 175 мг/м² и карбоплатин (AUC 5) каждые 3 недели, 6 циклов, затем плацебо каждые 6 недель, до 14 циклов
- Авторы
- Eskander RN, NRG Oncology
PFSОР 0,30 (95% ДИ 0,19–0,48)Δ PFS через 12 мес.+36 п.п.PFSОР 0,54 (95% ДИ 0,41–0,71)Δ медианы (PFS)+4,4 мес.PFSОР 0,34 (95% ДИ 0,22–0,53)PFSОР 0,57 (95% ДИ 0,44–0,74)
Показать цифры
| Конечная точка | Анализ | Пембролизумаб плюс паклитаксел + карбоплатин | Плацебо плюс паклитаксел + карбоплатин | Эффект |
|---|---|---|---|---|
| PFSКогорта dMMR (определена централизованно; когорта анализа отчета NEJM)Выживаемость без прогрессирования по оценке исследователя по RECIST 1.1 | первичный анализмедиана наблюдения: 12 месяцевEskander 2023 | 74% через 12 мес. | 38% через 12 мес. | ОР 0,30 (95% ДИ 0,19–0,48)p < 0,001Оценки по Каплану — Мейеру доли пациенток без прогрессирования или смерти через 12 месяцев. |
| PFSКогорта pMMR (определена централизованно; когорта анализа отчета NEJM)Выживаемость без прогрессирования по оценке исследователя по RECIST 1.1 | первичный анализмедиана наблюдения: 7,9 месяцаEskander 2023 | медиана 13,1 месяца | медиана 8,7 месяца | ОР 0,54 (95% ДИ 0,41–0,71)p < 0,001 |
| PFSПопуляция dMMR, «по назначенному лечению», как указано в отчете Nature Medicine (n = 222: 110 — пембролизумаб, 112 — плацебо)Выживаемость без прогрессирования по оценке исследователя по RECIST 1.1 | промежуточный анализмедиана наблюдения: 14,4 месяцаEskander 2025 | — | медиана 8,3 месяца (6,5–12,3) | ОР 0,34 (95% ДИ 0,22–0,53)p < 0,0001Медиана ВБП в группе пембролизумаба не достигнута. Отчет Nature Medicine приводит другие числа, чем отчет NEJM (ОР 0,30), для той же промежуточной даты отсечения данных; в статье указан анализ «по назначенному лечению» с 29 событиями (26,4%) в группе пембролизумаба и 60 (53,6%) в группе плацебо. |
| PFSПопуляция pMMR, «по назначенному лечению», как указано в отчете Nature Medicine (n = 588: 294 — пембролизумаб, 294 — плацебо)Выживаемость без прогрессирования по оценке исследователя по RECIST 1.1 | промежуточный анализмедиана наблюдения: 10 месяцевEskander 2025 | медиана 13,1 месяца (10,6–19,5) | медиана 8,7 месяца (8,4–11,0) | ОР 0,57 (95% ДИ 0,44–0,74)p < 0,0001Отчет Nature Medicine приводит другое отношение рисков, чем отчет NEJM (0,54), для той же промежуточной даты отсечения данных; событий было 95 (32,3%) при пембролизумабе и 138 (46,9%) при плацебо. |
| OSПопуляция dMMR (n = 222) | промежуточный анализEskander 2025 | — | — | ОР 0,55 (95% ДИ 0,25–1,19)p = 0,0617 (1-sided, nominal)Незрелые данные: информационная доля 18,0% (10 смертей при пембролизумабе, 17 при плацебо). |
| OSПопуляция pMMR (n = 588) | промежуточный анализEskander 2025 | — | — | ОР 0,79 (95% ДИ 0,53–1,17)p = 0,1157 (1-sided, nominal)Незрелые данные: информационная доля 27,2% (45 смертей при пембролизумабе, 54 при плацебо). |
| OSПопуляция dMMR (анализ ad hoc) | эксплораторный анализмедиана наблюдения: 22,5 месяцаEskander 2025 | — | — | ОР 0,57 (95% ДИ 0,31–1,04)p = 0,0323 (1-sided, nominal)Анализ ad hoc, информационная доля 29,3% (17 смертей при пембролизумабе, 27 при плацебо). |
| OSПопуляция pMMR (анализ ad hoc) | эксплораторный анализмедиана наблюдения: 20,8 месяцаEskander 2025 | — | — | ОР 0,80 (95% ДИ 0,59–1,08)p = 0,0683 (1-sided, nominal)Анализ ad hoc, информационная доля 46,4% (77 смертей при пембролизумабе, 92 при плацебо). |
| PFSПопуляция dMMR (n = 222)Выживаемость без прогрессирования по RECIST 1.1 по данным слепой независимой центральной оценки | эксплораторный анализEskander 2025 | — | медиана 14,1 месяца | ОР 0,45 (95% ДИ 0,27–0,73)p = 0,0005 (1-sided, nominal)Поисковая конечная точка. Медиана ВБП при пембролизумабе не достигнута; у медианы в группе плацебо 95% ДИ — от 8,5 месяца до «не достигнуто», что здесь не кодируется. |
| PFSПопуляция pMMR (n = 588)Выживаемость без прогрессирования по RECIST 1.1 по данным слепой независимой центральной оценки | эксплораторный анализEskander 2025 | медиана 19,5 месяца (13,1–28,0) | медиана 11 месяцев (9,0–11,5) | ОР 0,64 (95% ДИ 0,49–0,85)p = 0,0008 (1-sided, nominal)Поисковая конечная точка. |
| Конечная точка | Анализ | Пембролизумаб плюс паклитаксел + карбоплатин | Плацебо плюс паклитаксел + карбоплатин | Эффект |
|---|---|---|---|---|
| PFSКогорта dMMR (определена централизованно; когорта анализа отчета NEJM)Выживаемость без прогрессирования по оценке исследователя по RECIST 1.1 | первичный анализмедиана наблюдения: 12 месяцевEskander 2023 | 74% через 12 мес. | 38% через 12 мес. | ОР 0,30 (95% ДИ 0,19–0,48)p < 0,001Оценки по Каплану — Мейеру доли пациенток без прогрессирования или смерти через 12 месяцев. |
| PFSКогорта pMMR (определена централизованно; когорта анализа отчета NEJM)Выживаемость без прогрессирования по оценке исследователя по RECIST 1.1 | первичный анализмедиана наблюдения: 7,9 месяцаEskander 2023 | медиана 13,1 месяца | медиана 8,7 месяца | ОР 0,54 (95% ДИ 0,41–0,71)p < 0,001 |
| PFSПопуляция dMMR, «по назначенному лечению», как указано в отчете Nature Medicine (n = 222: 110 — пембролизумаб, 112 — плацебо)Выживаемость без прогрессирования по оценке исследователя по RECIST 1.1 | промежуточный анализмедиана наблюдения: 14,4 месяцаEskander 2025 | — | медиана 8,3 месяца (6,5–12,3) | ОР 0,34 (95% ДИ 0,22–0,53)p < 0,0001Медиана ВБП в группе пембролизумаба не достигнута. Отчет Nature Medicine приводит другие числа, чем отчет NEJM (ОР 0,30), для той же промежуточной даты отсечения данных; в статье указан анализ «по назначенному лечению» с 29 событиями (26,4%) в группе пембролизумаба и 60 (53,6%) в группе плацебо. |
| PFSПопуляция pMMR, «по назначенному лечению», как указано в отчете Nature Medicine (n = 588: 294 — пембролизумаб, 294 — плацебо)Выживаемость без прогрессирования по оценке исследователя по RECIST 1.1 | промежуточный анализмедиана наблюдения: 10 месяцевEskander 2025 | медиана 13,1 месяца (10,6–19,5) | медиана 8,7 месяца (8,4–11,0) | ОР 0,57 (95% ДИ 0,44–0,74)p < 0,0001Отчет Nature Medicine приводит другое отношение рисков, чем отчет NEJM (0,54), для той же промежуточной даты отсечения данных; событий было 95 (32,3%) при пембролизумабе и 138 (46,9%) при плацебо. |
| OSПопуляция dMMR (n = 222) | промежуточный анализEskander 2025 | — | — | ОР 0,55 (95% ДИ 0,25–1,19)p = 0,0617 (1-sided, nominal)Незрелые данные: информационная доля 18,0% (10 смертей при пембролизумабе, 17 при плацебо). |
| OSПопуляция pMMR (n = 588) | промежуточный анализEskander 2025 | — | — | ОР 0,79 (95% ДИ 0,53–1,17)p = 0,1157 (1-sided, nominal)Незрелые данные: информационная доля 27,2% (45 смертей при пембролизумабе, 54 при плацебо). |
| OSПопуляция dMMR (анализ ad hoc) | эксплораторный анализмедиана наблюдения: 22,5 месяцаEskander 2025 | — | — | ОР 0,57 (95% ДИ 0,31–1,04)p = 0,0323 (1-sided, nominal)Анализ ad hoc, информационная доля 29,3% (17 смертей при пембролизумабе, 27 при плацебо). |
| OSПопуляция pMMR (анализ ad hoc) | эксплораторный анализмедиана наблюдения: 20,8 месяцаEskander 2025 | — | — | ОР 0,80 (95% ДИ 0,59–1,08)p = 0,0683 (1-sided, nominal)Анализ ad hoc, информационная доля 46,4% (77 смертей при пембролизумабе, 92 при плацебо). |
| PFSПопуляция dMMR (n = 222)Выживаемость без прогрессирования по RECIST 1.1 по данным слепой независимой центральной оценки | эксплораторный анализEskander 2025 | — | медиана 14,1 месяца | ОР 0,45 (95% ДИ 0,27–0,73)p = 0,0005 (1-sided, nominal)Поисковая конечная точка. Медиана ВБП при пембролизумабе не достигнута; у медианы в группе плацебо 95% ДИ — от 8,5 месяца до «не достигнуто», что здесь не кодируется. |
| PFSПопуляция pMMR (n = 588)Выживаемость без прогрессирования по RECIST 1.1 по данным слепой независимой центральной оценки | эксплораторный анализEskander 2025 | медиана 19,5 месяца (13,1–28,0) | медиана 11 месяцев (9,0–11,5) | ОР 0,64 (95% ДИ 0,49–0,85)p = 0,0008 (1-sided, nominal)Поисковая конечная точка. |
Таблица данных
| Конечная точка | ОР | 95% ДИ |
|---|---|---|
| PFS | 0,3 | 0,19–0,48 |
| PFS | 0,54 | 0,41–0,71 |
| PFS | 0,34 | 0,22–0,53 |
| PFS | 0,57 | 0,44–0,74 |
| OS | 0,55 | 0,25–1,19 |
| OS | 0,79 | 0,53–1,17 |
| OS | 0,57 | 0,31–1,04 |
| OS | 0,8 | 0,59–1,08 |
| PFS | 0,45 | 0,27–0,73 |
| PFS | 0,64 | 0,49–0,85 |
- Пембролизумаб плюс паклитаксел + карбоплатин (эксперимент)
- Плацебо плюс паклитаксел + карбоплатин (контроль)
Кривые, построенные только по медиане, исходят из постоянного риска (экспоненциальная модель) и плохо описывают плато, которые наблюдаются, например, при некоторых видах иммунотерапии.
Таблица данных (модельные значения)
| Месяцы | Пембролизумаб плюс паклитаксел + карбоплатин | Плацебо плюс паклитаксел + карбоплатин |
|---|---|---|
| 0 | 100,0% | 100,0% |
| 8 | 65,5% | 52,9% |
| 16 | 42,9% | 27,9% |
| 25 | 26,6% | 13,6% |
| 33 | 17,4% | 7,2% |
- Плацебо плюс паклитаксел + карбоплатин (контроль)
Кривые, построенные только по медиане, исходят из постоянного риска (экспоненциальная модель) и плохо описывают плато, которые наблюдаются, например, при некоторых видах иммунотерапии.
Таблица данных (модельные значения)
| Месяцы | Плацебо плюс паклитаксел + карбоплатин |
|---|---|
| 0 | 100,0% |
| 5 | 65,9% |
| 10 | 43,4% |
| 16 | 26,3% |
| 21 | 17,3% |
Встречается в
Источники
Eskander RN, Sill MW, Beffa L, Moore RG, Hope JM, Musa FB, et al. Pembrolizumab plus Chemotherapy in Advanced Endometrial Cancer. N Engl J Med. 2023;388(23):2159-2170.
Eskander RN, Sill MW, Beffa L, Moore RG, Hope JM, Musa FB, et al. Pembrolizumab plus chemotherapy in advanced or recurrent endometrial cancer: overall survival and exploratory analyses of the NRG GY018 phase 3 randomized trial. Nat Med. 2025;31(5):1539-1546.