KEYNOTE-006
Study to Evaluate the Safety and Efficacy of Two Different Dosing Schedules of Pembrolizumab (MK-3475) Compared to Ipilimumab in Participants With Advanced Melanoma (MK-3475-006/KEYNOTE-006)
Фаза IIIN = 834NCT01866319
- Популяция
- Распространенная (нерезектабельная III или IV стадии) меланома, ранее не получавшие ипилимумаб, не более одной предшествующей системной терапии (исключая анти-CTLA-4, анти-PD-1 и анти-PD-L1 препараты), увеальная меланома исключена
- Дизайн
- Рандомизированное (1:1:1) исследование III фазы пембролизумаба 10 мг на килограмм каждые 2 недели или каждые 3 недели против четырех доз ипилимумаба 3 мг на килограмм каждые 3 недели. Выживаемость без прогрессирования и общая выживаемость были первичными конечными точками в статье 2015 г. Критерии включения (аннотации 2017 и 2019 гг.): ранее не получавшие ипилимумаб, не более одной предшествующей системной терапии, отсутствие активных метастазов в головной мозг. Объединенная группа пембролизумаба — поисковое объединение двух схем, не предусмотренное протоколом.
- Первичная конечная точка
- PFS, OS
- Группы
- Пембролизумаб каждые 2 недели (эксперимент, n = 279): Пембролизумаб 10 мг на килограмм каждые 2 недели
- Пембролизумаб каждые 3 недели (эксперимент, n = 277): Пембролизумаб 10 мг на килограмм каждые 3 недели
- Ипилимумаб (контроль, n = 278): Ипилимумаб 3 мг на килограмм каждые 3 недели, четыре дозы
- Пембролизумаб, обе схемы вместе (группировка для анализа, не рандомизированная группа) (эксперимент, n = 556): Пембролизумаб 10 мг на килограмм каждые 2 недели или каждые 3 недели, объединены в отчетах за 5 и 10 лет; поисковая группировка двух рандомизированных групп пембролизумаба, не предусмотренная протоколом
- Авторы
- Robert C, старший автор Ribas A
PFSОР 0,58 (95% ДИ 0,46–0,72)Δ PFS через 6 мес.+20,8 п.п.PFSОР 0,58 (95% ДИ 0,47–0,72)Δ PFS через 6 мес.+19,9 п.п.OSОР 0,63 (95% ДИ 0,47–0,83)Δ OS через 12 мес.+15,9 п.п.
Показать цифры
| Конечная точка | Анализ | Пембролизумаб каждые 2 недели / Пембролизумаб каждые 3 недели / Пембролизумаб, обе схемы вместе (группировка для анализа, не рандомизированная группа) | Ипилимумаб | Эффект |
|---|---|---|---|---|
| PFSРандомизированная популяция, как описано в аннотации (популяция анализа там не указана) | промежуточный анализRobert 2015 | 47,3% через 6 мес. | 26,5% через 6 мес. | ОР 0,58 (95% ДИ 0,46–0,72)p < 0,001Расчетные 6-месячные показатели выживаемости без прогрессирования. Отношение рисков для прогрессирования заболевания. |
| PFSРандомизированная популяция, как описано в аннотации (популяция анализа там не указана) | промежуточный анализRobert 2015 | 46,4% через 6 мес. | 26,5% через 6 мес. | ОР 0,58 (95% ДИ 0,47–0,72)p < 0,001Расчетные 6-месячные показатели выживаемости без прогрессирования. Отношение рисков для прогрессирования заболевания. |
| OSРандомизированная популяция, как описано в аннотации (популяция анализа там не указана) | промежуточный анализRobert 2015 | 74,1% через 12 мес. | 58,2% через 12 мес. | ОР 0,63 (95% ДИ 0,47–0,83)p = 0,0005Расчетные 12-месячные показатели выживаемости. |
| OSРандомизированная популяция, как описано в аннотации (популяция анализа там не указана) | промежуточный анализRobert 2015 | 68,4% через 12 мес. | 58,2% через 12 мес. | ОР 0,69 (95% ДИ 0,52–0,90)p = 0,0036Расчетные 12-месячные показатели выживаемости. |
| ORRРандомизированная популяция, как описано в аннотации (популяция анализа там не указана) | промежуточный анализRobert 2015 | 33,7% | 11,9% | p < 0,001p < 0,001 для обеих схем пембролизумаба по сравнению с ипилимумабом. Ответы продолжались у 89,4%, 96,7% и 87,9% пациентов с ответом при медиане наблюдения 7,9 месяца. |
| OSПопуляция «по назначенному лечению» (все рандомизированные пациенты) | окончательный анализмедиана наблюдения: 22,9 месяцаSchachter 2017 | 55% через 2 года | медиана 16 месяцев; 43% через 2 года | ОР 0,68 (95% ДИ 0,53–0,87)p = 0,0009Медиана общей выживаемости не достигнута ни в одной из групп пембролизумаба. |
| OSПопуляция «по назначенному лечению» (все рандомизированные пациенты) | окончательный анализмедиана наблюдения: 22,9 месяцаSchachter 2017 | 55% через 2 года | медиана 16 месяцев; 43% через 2 года | ОР 0,68 (95% ДИ 0,53–0,86)p = 0,0008Медиана общей выживаемости не достигнута ни в одной из групп пембролизумаба. |
| OSВсе рандомизированные пациенты (анализ эффективности), схемы пембролизумаба объединены | обновление с отдалёнными результатамимедиана наблюдения: 57,7 месяцаRobert 2019 | медиана 32,7 месяца (24,5–41,6) | медиана 15,9 месяца (13,3–22,0) | ОР 0,73 (95% ДИ 0,61–0,88)p = 0,00049Пятилетний анализ post hoc (так названо в заглавии самого отчета); объединение двух групп пембролизумаба не было предусмотрено протоколом. Медиана наблюдения рассчитана среди живых пациентов. |
| PFSВсе рандомизированные пациенты (анализ эффективности), схемы пембролизумаба объединены | обновление с отдалёнными результатамимедиана наблюдения: 57,7 месяцаRobert 2019 | медиана 8,4 месяца (6,6–11,3) | медиана 3,4 месяца (2,9–4,2) | ОР 0,57 (95% ДИ 0,48–0,67)p < 0,0001Пятилетний анализ post hoc; схемы пембролизумаба объединены (поисковый анализ). |
| OSРандомизированные пациенты, схемы пембролизумаба объединены (556 против 278) | обновление с отдалёнными результатамиLong 2024 | медиана 32,7 месяца (24,5–41,6); 34% через 10 лет | медиана 15,9 месяца (13,3–22,0); 23,6% через 10 лет | ОР 0,71 (95% ДИ 0,60–0,85)Отчет о десятилетнем наблюдении; в аннотации приведены те же значения медианы общей выживаемости, что и в пятилетнем отчете. Десятилетние показатели общей выживаемости приведены без доверительных интервалов. В аннотации сказано, что пациенты могли перейти в KEYNOTE-587 для длительного наблюдения и что первичной конечной точкой была общая выживаемость. |
| Конечная точка | Анализ | Пембролизумаб каждые 2 недели / Пембролизумаб каждые 3 недели / Пембролизумаб, обе схемы вместе (группировка для анализа, не рандомизированная группа) | Ипилимумаб | Эффект |
|---|---|---|---|---|
| PFSРандомизированная популяция, как описано в аннотации (популяция анализа там не указана) | промежуточный анализRobert 2015 | 47,3% через 6 мес. | 26,5% через 6 мес. | ОР 0,58 (95% ДИ 0,46–0,72)p < 0,001Расчетные 6-месячные показатели выживаемости без прогрессирования. Отношение рисков для прогрессирования заболевания. |
| PFSРандомизированная популяция, как описано в аннотации (популяция анализа там не указана) | промежуточный анализRobert 2015 | 46,4% через 6 мес. | 26,5% через 6 мес. | ОР 0,58 (95% ДИ 0,47–0,72)p < 0,001Расчетные 6-месячные показатели выживаемости без прогрессирования. Отношение рисков для прогрессирования заболевания. |
| OSРандомизированная популяция, как описано в аннотации (популяция анализа там не указана) | промежуточный анализRobert 2015 | 74,1% через 12 мес. | 58,2% через 12 мес. | ОР 0,63 (95% ДИ 0,47–0,83)p = 0,0005Расчетные 12-месячные показатели выживаемости. |
| OSРандомизированная популяция, как описано в аннотации (популяция анализа там не указана) | промежуточный анализRobert 2015 | 68,4% через 12 мес. | 58,2% через 12 мес. | ОР 0,69 (95% ДИ 0,52–0,90)p = 0,0036Расчетные 12-месячные показатели выживаемости. |
| ORRРандомизированная популяция, как описано в аннотации (популяция анализа там не указана) | промежуточный анализRobert 2015 | 33,7% | 11,9% | p < 0,001p < 0,001 для обеих схем пембролизумаба по сравнению с ипилимумабом. Ответы продолжались у 89,4%, 96,7% и 87,9% пациентов с ответом при медиане наблюдения 7,9 месяца. |
| OSПопуляция «по назначенному лечению» (все рандомизированные пациенты) | окончательный анализмедиана наблюдения: 22,9 месяцаSchachter 2017 | 55% через 2 года | медиана 16 месяцев; 43% через 2 года | ОР 0,68 (95% ДИ 0,53–0,87)p = 0,0009Медиана общей выживаемости не достигнута ни в одной из групп пембролизумаба. |
| OSПопуляция «по назначенному лечению» (все рандомизированные пациенты) | окончательный анализмедиана наблюдения: 22,9 месяцаSchachter 2017 | 55% через 2 года | медиана 16 месяцев; 43% через 2 года | ОР 0,68 (95% ДИ 0,53–0,86)p = 0,0008Медиана общей выживаемости не достигнута ни в одной из групп пембролизумаба. |
| OSВсе рандомизированные пациенты (анализ эффективности), схемы пембролизумаба объединены | обновление с отдалёнными результатамимедиана наблюдения: 57,7 месяцаRobert 2019 | медиана 32,7 месяца (24,5–41,6) | медиана 15,9 месяца (13,3–22,0) | ОР 0,73 (95% ДИ 0,61–0,88)p = 0,00049Пятилетний анализ post hoc (так названо в заглавии самого отчета); объединение двух групп пембролизумаба не было предусмотрено протоколом. Медиана наблюдения рассчитана среди живых пациентов. |
| PFSВсе рандомизированные пациенты (анализ эффективности), схемы пембролизумаба объединены | обновление с отдалёнными результатамимедиана наблюдения: 57,7 месяцаRobert 2019 | медиана 8,4 месяца (6,6–11,3) | медиана 3,4 месяца (2,9–4,2) | ОР 0,57 (95% ДИ 0,48–0,67)p < 0,0001Пятилетний анализ post hoc; схемы пембролизумаба объединены (поисковый анализ). |
| OSРандомизированные пациенты, схемы пембролизумаба объединены (556 против 278) | обновление с отдалёнными результатамиLong 2024 | медиана 32,7 месяца (24,5–41,6); 34% через 10 лет | медиана 15,9 месяца (13,3–22,0); 23,6% через 10 лет | ОР 0,71 (95% ДИ 0,60–0,85)Отчет о десятилетнем наблюдении; в аннотации приведены те же значения медианы общей выживаемости, что и в пятилетнем отчете. Десятилетние показатели общей выживаемости приведены без доверительных интервалов. В аннотации сказано, что пациенты могли перейти в KEYNOTE-587 для длительного наблюдения и что первичной конечной точкой была общая выживаемость. |
Таблица данных
| Конечная точка | ОР | 95% ДИ |
|---|---|---|
| PFS | 0,58 | 0,46–0,72 |
| PFS | 0,58 | 0,47–0,72 |
| OS | 0,63 | 0,47–0,83 |
| OS | 0,69 | 0,52–0,9 |
| OS | 0,68 | 0,53–0,87 |
| OS | 0,68 | 0,53–0,86 |
| OS | 0,73 | 0,61–0,88 |
| PFS | 0,57 | 0,48–0,67 |
| OS | 0,71 | 0,6–0,85 |
- Ипилимумаб (контроль)
Кривые, построенные только по медиане, исходят из постоянного риска (экспоненциальная модель) и плохо описывают плато, которые наблюдаются, например, при некоторых видах иммунотерапии.
Таблица данных (модельные значения)
| Месяцы | Ипилимумаб |
|---|---|
| 0 | 100,0% |
| 10 | 64,8% |
| 20 | 42,0% |
| 30 | 27,3% |
| 40 | 17,7% |
- Ипилимумаб (контроль)
Кривые, построенные только по медиане, исходят из постоянного риска (экспоненциальная модель) и плохо описывают плато, которые наблюдаются, например, при некоторых видах иммунотерапии.
Таблица данных (модельные значения)
| Месяцы | Ипилимумаб |
|---|---|
| 0 | 100,0% |
| 10 | 64,8% |
| 20 | 42,0% |
| 30 | 27,3% |
| 40 | 17,7% |
Встречается в
Источники
Robert C, Schachter J, Long GV, Arance A, Grob JJ, Mortier L, et al. Pembrolizumab versus Ipilimumab in Advanced Melanoma. N Engl J Med. 2015;372(26):2521-32.
Schachter J, Ribas A, Long GV, Arance A, Grob JJ, Mortier L, et al. Pembrolizumab versus ipilimumab for advanced melanoma: final overall survival results of a multicentre, randomised, open-label phase 3 study (KEYNOTE-006). Lancet. 2017;390(10105):1853-1862.
Robert C, Ribas A, Schachter J, Arance A, Grob JJ, Mortier L, et al. Pembrolizumab versus ipilimumab in advanced melanoma (KEYNOTE-006): post-hoc 5-year results from an open-label, multicentre, randomised, controlled, phase 3 study. Lancet Oncol. 2019;20(9):1239-1251.
Long GV, Carlino MS, McNeil C, Ribas A, Gaudy-Marqueste C, Schachter J, et al. Pembrolizumab versus ipilimumab for advanced melanoma: 10-year follow-up of the phase III KEYNOTE-006 study. Ann Oncol. 2024;35(12):1191-1199.