IND.227 / KEYNOTE-483
Pembrolizumab plus chemotherapy versus chemotherapy in untreated advanced pleural mesothelioma in Canada, Italy, and France: a phase 3, open-label, randomised controlled trial
Фаза II/IIIN = 440NCT02784171
- Популяция
- Взрослые в возрасте 18 лет и старше с ранее не леченной распространенной плевральной мезотелиомой и общим состоянием по шкале ECOG 0 или 1
- Дизайн
- Открытое международное рандомизированное исследование II/III фазы, спонсируемое и проводимое Canadian Cancer Trials Group согласно оценке EMA. Часть III фазы проведена в 51 больнице Канады, Италии и Франции: 440 пациентов рандомизированы 1:1 в период с 31 января 2017 г. по 4 сентября 2020 г. на химиотерапию с пембролизумабом или без него длительностью до 2 лет со стратификацией по гистологическому подтипу (инструкция FDA). Часть II фазы включала три группы (химиотерапия, химиотерапия плюс пембролизумаб, только пембролизумаб); набор в группу только пембролизумаба прекращен после промежуточного анализа. В записи регистра указано включение 520 пациентов в исследование в целом (зарегистрировано как исследование II/III фазы); в статье в Lancet сообщается о 440 рандомизированных в сравнении III фазы. Первичной конечной точкой была общая выживаемость у всех рандомизированных пациентов.
- Первичная конечная точка
- OS
- Группы
- Только химиотерапия (контроль, n = 218): Цисплатин 75 мг/м2 или карбоплатин AUC от 5 до 6 мг/мл в минуту с пеметрекседом 500 мг/м2 каждые 3 недели до 6 циклов
- Химиотерапия плюс пембролизумаб (эксперимент, n = 222): Та же химиотерапия плюс пембролизумаб 200 мг каждые 3 недели до 2 лет
- Авторы
- Chu Q
OSОР 0,79 (95% ДИ 0,64–0,98)Δ медианы (OS)+1,2 мес.Δ OS через 36 мес.+8 п.п.PFSОР 0,80 (95% ДИ 0,65–0,99)Δ медианы (PFS)0 мес.Δ ORR+23 п.п.
Показать цифры
| Конечная точка | Анализ | Химиотерапия плюс пембролизумаб | Только химиотерапия | Эффект |
|---|---|---|---|---|
| OSВсе рандомизированные пациенты (часть III фазы) | окончательный анализмедиана наблюдения: 16,2 месяцаChu 2023 | медиана 17,3 месяца (14,4–21,3); 25% через 3 года (20–33%) | медиана 16,1 месяца (13,1–18,2); 17% через 3 года (13–24%) | ОР 0,79 (95% ДИ 0,64–0,98)p = 0,0324Двустороннее значение p. Медиана наблюдения 16,2 месяца (МКР 8,3–27,8) по аннотации Lancet. Дата отсечения данных — дата из оценки EMA для того же итогового анализа (идентичные медианы и отношение рисков); в аннотации Lancet указано закрытие базы данных 15 декабря 2022 г., а в оценке EMA — 16 декабря 2022 г. В инструкции FDA приведено значение p лог-рангового критерия 0,0162 без указания сторонности; в оценке EMA 0,0162 дано как одностороннее значение p, что согласуется с двусторонним 0,0324 в Lancet. |
| PFSВсе рандомизированные пациенты (222 в группе пембролизумаба с химиотерапией, 218 в группе только химиотерапии; инструкция FDA)Выживаемость без прогрессирования по данным слепой независимой центральной оценки с использованием модифицированных критериев RECIST для мезотелиомы (формулировка из инструкции) | окончательный анализИсточник 2024 | медиана 7,1 месяца (6,9–8,1) | медиана 7,1 месяца (6,8–7,7) | ОР 0,80 (95% ДИ 0,65–0,99)p = 0,0194Стратифицированное значение p лог-рангового критерия, как напечатано в инструкции, где не указано, одно- или двустороннее оно; в отчете об оценке EMA 0,0194 приведено как одностороннее значение p. В аннотации Lancet результат по выживаемости без прогрессирования не приведен. |
| ORRВсе рандомизированные пациенты (222 в группе пембролизумаба с химиотерапией, 218 в группе только химиотерапии; инструкция FDA)Общая частота ответа по данным слепой независимой центральной оценки с использованием модифицированных критериев RECIST для мезотелиомы (формулировка из инструкции) | окончательный анализИсточник 2024 | 52% (45,5–59,0%) | 29% (23,0–35,4%) | p < 0,00001Таблица из инструкции: 1 полный ответ (0,5%) и 115 частичных ответов (52%) при пембролизумабе с химиотерапией; 0 полных и 63 частичных ответа (29%) при только химиотерапии. |
| OSЭпителиоидный гистологический тип, подгруппа ITT III фазы по обозначению EMA (176 в группе пембролизумаба с химиотерапией, 169 в группе только химиотерапии)Общая выживаемость в эпителиоидной подгруппе (оценка EMA, таблица 30) | эксплораторный анализИсточник 2025 | медиана 19,8 месяца (16,0–22,2) | медиана 18,2 месяца (16,0–20,4) | ОР 0,89 (95% ДИ 0,70–1,13)Анализ подгрупп из отчета об оценке EMA; в отчете признается ограниченная ценность анализов подгрупп. |
| OSНеэпителиоидный гистологический тип, подгруппа ITT III фазы по обозначению EMA (46 в группе пембролизумаба с химиотерапией, 49 в группе только химиотерапии)Общая выживаемость в неэпителиоидной подгруппе (оценка EMA, таблица 30) | эксплораторный анализИсточник 2025 | медиана 12,3 месяца (8,7–21,2) | медиана 8,2 месяца (5,8–9,8) | ОР 0,57 (95% ДИ 0,36–0,89)Анализ подгрупп из отчета об оценке EMA; в отчете признается ограниченная ценность анализов подгрупп. |
| OSЧасть II фазы (размеры групп в аннотации не указаны)Медиана выживаемости в части II фазы, химиотерапия плюс пембролизумаб против химиотерапии | эксплораторный анализPiccirillo 2023 | медиана 19,8 месяца (8,40–41,36) | медиана 8,9 месяца (5,3–12,8) | Краткое сообщение о части II фазы (J Thorac Oncol 2023). Выживаемость без прогрессирования, сравнение которой названо в аннотации, была сообщена как сходная между группами. В аннотации не указаны размеры групп и входят ли эти пациенты в анализ III фазы. |
| ORRЧасть II фазы (размеры групп в аннотации не указаны)Общая частота ответа в части II фазы, химиотерапия плюс пембролизумаб против химиотерапии | эксплораторный анализPiccirillo 2023 | 47% (24–71%) | 19% (5–42%) | Краткое сообщение о части II фазы (J Thorac Oncol 2023); широкие интервалы отражают малый размер выборки. |
| Конечная точка | Анализ | Химиотерапия плюс пембролизумаб | Только химиотерапия | Эффект |
|---|---|---|---|---|
| OSВсе рандомизированные пациенты (часть III фазы) | окончательный анализмедиана наблюдения: 16,2 месяцаChu 2023 | медиана 17,3 месяца (14,4–21,3); 25% через 3 года (20–33%) | медиана 16,1 месяца (13,1–18,2); 17% через 3 года (13–24%) | ОР 0,79 (95% ДИ 0,64–0,98)p = 0,0324Двустороннее значение p. Медиана наблюдения 16,2 месяца (МКР 8,3–27,8) по аннотации Lancet. Дата отсечения данных — дата из оценки EMA для того же итогового анализа (идентичные медианы и отношение рисков); в аннотации Lancet указано закрытие базы данных 15 декабря 2022 г., а в оценке EMA — 16 декабря 2022 г. В инструкции FDA приведено значение p лог-рангового критерия 0,0162 без указания сторонности; в оценке EMA 0,0162 дано как одностороннее значение p, что согласуется с двусторонним 0,0324 в Lancet. |
| PFSВсе рандомизированные пациенты (222 в группе пембролизумаба с химиотерапией, 218 в группе только химиотерапии; инструкция FDA)Выживаемость без прогрессирования по данным слепой независимой центральной оценки с использованием модифицированных критериев RECIST для мезотелиомы (формулировка из инструкции) | окончательный анализИсточник 2024 | медиана 7,1 месяца (6,9–8,1) | медиана 7,1 месяца (6,8–7,7) | ОР 0,80 (95% ДИ 0,65–0,99)p = 0,0194Стратифицированное значение p лог-рангового критерия, как напечатано в инструкции, где не указано, одно- или двустороннее оно; в отчете об оценке EMA 0,0194 приведено как одностороннее значение p. В аннотации Lancet результат по выживаемости без прогрессирования не приведен. |
| ORRВсе рандомизированные пациенты (222 в группе пембролизумаба с химиотерапией, 218 в группе только химиотерапии; инструкция FDA)Общая частота ответа по данным слепой независимой центральной оценки с использованием модифицированных критериев RECIST для мезотелиомы (формулировка из инструкции) | окончательный анализИсточник 2024 | 52% (45,5–59,0%) | 29% (23,0–35,4%) | p < 0,00001Таблица из инструкции: 1 полный ответ (0,5%) и 115 частичных ответов (52%) при пембролизумабе с химиотерапией; 0 полных и 63 частичных ответа (29%) при только химиотерапии. |
| OSЭпителиоидный гистологический тип, подгруппа ITT III фазы по обозначению EMA (176 в группе пембролизумаба с химиотерапией, 169 в группе только химиотерапии)Общая выживаемость в эпителиоидной подгруппе (оценка EMA, таблица 30) | эксплораторный анализИсточник 2025 | медиана 19,8 месяца (16,0–22,2) | медиана 18,2 месяца (16,0–20,4) | ОР 0,89 (95% ДИ 0,70–1,13)Анализ подгрупп из отчета об оценке EMA; в отчете признается ограниченная ценность анализов подгрупп. |
| OSНеэпителиоидный гистологический тип, подгруппа ITT III фазы по обозначению EMA (46 в группе пембролизумаба с химиотерапией, 49 в группе только химиотерапии)Общая выживаемость в неэпителиоидной подгруппе (оценка EMA, таблица 30) | эксплораторный анализИсточник 2025 | медиана 12,3 месяца (8,7–21,2) | медиана 8,2 месяца (5,8–9,8) | ОР 0,57 (95% ДИ 0,36–0,89)Анализ подгрупп из отчета об оценке EMA; в отчете признается ограниченная ценность анализов подгрупп. |
| OSЧасть II фазы (размеры групп в аннотации не указаны)Медиана выживаемости в части II фазы, химиотерапия плюс пембролизумаб против химиотерапии | эксплораторный анализPiccirillo 2023 | медиана 19,8 месяца (8,40–41,36) | медиана 8,9 месяца (5,3–12,8) | Краткое сообщение о части II фазы (J Thorac Oncol 2023). Выживаемость без прогрессирования, сравнение которой названо в аннотации, была сообщена как сходная между группами. В аннотации не указаны размеры групп и входят ли эти пациенты в анализ III фазы. |
| ORRЧасть II фазы (размеры групп в аннотации не указаны)Общая частота ответа в части II фазы, химиотерапия плюс пембролизумаб против химиотерапии | эксплораторный анализPiccirillo 2023 | 47% (24–71%) | 19% (5–42%) | Краткое сообщение о части II фазы (J Thorac Oncol 2023); широкие интервалы отражают малый размер выборки. |
Таблица данных
| Конечная точка | ОР | 95% ДИ |
|---|---|---|
| OS | 0,79 | 0,64–0,98 |
| PFS | 0,8 | 0,65–0,99 |
| OS | 0,89 | 0,7–1,13 |
| OS | 0,57 | 0,36–0,89 |
- Химиотерапия плюс пембролизумаб (эксперимент)
- Только химиотерапия (контроль)
Кривые, построенные только по медиане, исходят из постоянного риска (экспоненциальная модель) и плохо описывают плато, которые наблюдаются, например, при некоторых видах иммунотерапии.
Таблица данных (модельные значения)
| Месяцы | Химиотерапия плюс пембролизумаб | Только химиотерапия |
|---|---|---|
| 0 | 100,0% | 100,0% |
| 11 | 64,4% | 62,3% |
| 22 | 41,4% | 38,8% |
| 32 | 27,7% | 25,2% |
| 43 | 17,9% | 15,7% |
- Химиотерапия плюс пембролизумаб (эксперимент)
- Только химиотерапия (контроль)
Кривые, построенные только по медиане, исходят из постоянного риска (экспоненциальная модель) и плохо описывают плато, которые наблюдаются, например, при некоторых видах иммунотерапии.
Таблица данных (модельные значения)
| Месяцы | Химиотерапия плюс пембролизумаб | Только химиотерапия |
|---|---|---|
| 0 | 100,0% | 100,0% |
| 4 | 67,7% | 67,7% |
| 9 | 41,5% | 41,5% |
| 13 | 28,1% | 28,1% |
| 18 | 17,3% | 17,3% |
Встречается в
Источники
Chu Q, Perrone F, Greillier L, Tu W, Piccirillo MC, Grosso F, et al. Pembrolizumab plus chemotherapy versus chemotherapy in untreated advanced pleural mesothelioma in Canada, Italy, and France: a phase 3, open-label, randomised controlled trial. Lancet. 2023;402(10419):2295-2306.
U.S. Food and Drug Administration. KEYTRUDA (pembrolizumab) prescribing information enclosed with the BLA 125514/S-161 approval letter (Reference ID 5448057). Sections 1.3 and 14.3: malignant pleural mesothelioma, KEYNOTE-483.
European Medicines Agency, CHMP. Assessment report, Keytruda (pembrolizumab), procedure EMEA/H/C/003820/II/0154, 27 February 2025 (EMA/CHMP/99965/2025).
Piccirillo MC, Chu Q, Bradbury P, Tu W, Coschi CH, Grosso F, et al. Brief Report: Canadian Cancer Trials Group IND.227: A Phase 2 Randomized Study of Pembrolizumab in Patients With Advanced Malignant Pleural Mesothelioma (NCT02784171). J Thorac Oncol. 2023;18(6):813-819.