AML17
Arsenic trioxide and all-trans retinoic acid treatment for acute promyelocytic leukaemia in all risk groups (AML17): a randomised, controlled, phase 3 trial
Фаза IIIN = 235ISRCTN55675535
- Популяция
- Пациенты в возрасте 16 лет и старше с ОПЛ, подтвержденным по транскрипту PML-RARA, все группы риска (57 пациентов высокого риска)
- Дизайн
- Рандомизированное контролируемое открытое многоцентровое исследование; пациентов включали из 81 больницы (в аннотации указаны больницы Великобритании, в разделе «Методы» — Великобритания, Дания и Новая Зеландия), распределение 1:1 методом веб-ориентированной компьютерной минимизации (возраст, статус по шкале ВОЗ, первичное заболевание de novo или вторичное). Первичная конечная точка: качество жизни (общее состояние здоровья по опроснику EORTC QLQ-C30 в аннотации; в разделе «Методы» названы опросник QLQ-C30 и Госпитальная шкала тревоги и депрессии); значимого различия нет (размер эффекта по общему функционированию 2,17, 95% ДИ от –2,79 до 7,12, p = 0,39). Общая выживаемость, выживаемость без рецидива, бессобытийная выживаемость и частота рецидивов были вторичными конечными точками. Пациенты высокого риска (число лейкоцитов >10 × 10^9 на литр в аннотации и в письме 2018 г.; в разделе «Методы» — «не менее 10»), распределенные в группу ATRA плюс мышьяка триоксид, могли получить одну дозу гемтузумаба озогамицина. Поддерживающая терапия и профилактика поражения центральной нервной системы в обеих группах не проводились. Исследование закрыто на 235 пациентах, ниже запланированных 300, поскольку дальнейших поставок препарата не было. Регистрация: ISRCTN55675535 (идентификатор NCT в ClinicalTrials.gov не найден).
- Группы
- ATRA плюс мышьяка триоксид (эксперимент, n = 116): ATRA плюс мышьяка триоксид (пять курсов; мышьяка триоксид 0,3 мг/кг в дни 1–5 каждого курса и 0,25 мг/кг два раза в неделю в последующие недели); для пациентов высокого риска допускался гемтузумаб озогамицин
- ATRA плюс идарубицин (контроль, n = 119): ATRA плюс идарубицин (с митоксантроном в 3-м курсе)
- Авторы
- Burnett AK, старший автор Grimwade D, UK National Cancer Research Institute Acute Myeloid Leukaemia Working Group
OSОР 0,60 (95% ДИ 0,26–1,42)Δ OS через 48 мес.+4 п.п.EFSОР 0,35 (95% ДИ 0,18–0,68)Δ EFS через 48 мес.+21 п.п.Cumulative incidence of relapseОР 0,16 (95% ДИ 0,06–0,46)Δ Cumulative incidence of relapse через 48 мес.−17 п.п.
Показать цифры
| Конечная точка | Анализ | ATRA плюс мышьяка триоксид | ATRA плюс идарубицин | Эффект |
|---|---|---|---|---|
| OSITT: 235 подходящих пациентов с ОПЛ с подтвержденным PML-RARA, 116 в группе ATRA плюс мышьяка триоксид и 119 в группе ATRA плюс идарубицин (57 высокого риска)Общая выживаемость, представленная как 4-летняя выживаемость (вторичная конечная точка; первичной конечной точкой было качество жизни) | первичный анализмедиана наблюдения: 30,5 месяцаBurnett 2015 | 93% через 4 года (86–96%) | 89% через 4 года (81–93%) | ОР 0,60 (95% ДИ 0,26–1,42)p = 0,25Отношение рисков меньше 1 свидетельствует в пользу ATRA плюс мышьяка триоксид; различие не было значимым. Медиана общего наблюдения в исследовании составила 30,5 месяца (межквартильный размах 22,3–41,2). Наблюдение завершено к 1 января 2014 г. Ориентирный анализ без учета смертей до 30-го дня: 4-летняя выживаемость 97% (90–99) против 94% (88–97). |
| EFSITT: 235 подходящих пациентов с ОПЛ с подтвержденным PML-RARA, 116 в группе ATRA плюс мышьяка триоксид и 119 в группе ATRA плюс идарубицин (57 высокого риска)Время от рандомизации до смерти, МДС или ОМЛ, связанных с лечением, либо морфологического рецидива у пациентов, достигших ремиссии; пациенты, не достигшие полной ремиссии, учитываются как событие в день 1 (по определению в разделе «Методы»). Вторичная конечная точка. | первичный анализмедиана наблюдения: 30,5 месяцаBurnett 2015 | 91% через 4 года (84–95%) | 70% через 4 года (56–80%) | ОР 0,35 (95% ДИ 0,18–0,68)p = 0,002Отношение рисков меньше 1 свидетельствует в пользу ATRA плюс мышьяка триоксид. По группам риска: низкий риск 92% (84–97) против 71% (55–83), ОР 0,34 (0,15–0,75), p = 0,008; высокий риск (57 пациентов) 87% (68–95) против 64% (42–79), ОР 0,34 (0,11–1,08), p = 0,07, без взаимодействия с группой риска. Исследование было рассчитано на оценку качества жизни, а не бессобытийной выживаемости. |
| Cumulative incidence of relapseITT: 235 подходящих пациентов с ОПЛ с подтвержденным PML-RARA, 116 в группе ATRA плюс мышьяка триоксид и 119 в группе ATRA плюс идарубицин (57 высокого риска)Кумулятивная частота морфологического (гематологического) рецидива через 4 года; молекулярный рецидив без морфологического рассматривается отдельно | первичный анализмедиана наблюдения: 30,5 месяцаBurnett 2015 | 1% через 4 года (0,1–7,0%) | 18% через 4 года (10–34%) | ОР 0,16 (95% ДИ 0,06–0,46)p = 0,0007Отношение рисков меньше 1 свидетельствует в пользу ATRA плюс мышьяка триоксид. Приведено как опубликовано (доверительные интервалы асимметричны относительно оценок). Всего рецидив развился у двадцати пациентов (19 в группе ATRA и идарубицина, один в группе ATRA и мышьяка триоксида); вторичная конечная точка. |
| Complete remission rateITT: 235 подходящих пациентов с ОПЛ с подтвержденным PML-RARA, 116 в группе ATRA плюс мышьяка триоксид и 119 в группе ATRA плюс идарубицин (57 высокого риска) | первичный анализBurnett 2015 | 94% | 89% | ОШ 0,54 (95% ДИ 0,21–1,34), Полная ремиссия, шансы при ATRA плюс идарубицин относительно ATRA плюс мышьяка триоксид (отношение шансов Пето, как приведено в таблице 2; значение ниже 1 означает больше ремиссий при ATRA плюс мышьяка триоксид, как указано в разделе «Методы»)p = 0,18109 из 116 против 106 из 119 пациентов. Направление отношения шансов: в таблице 2 приведено отношение шансов Пето 0,54 (95% ДИ 0,21–1,34), p = 0,18, причем первым указан столбец ATRA плюс идарубицин. При пересчете по приведенным числам 0,54 (0,21–1,34) — это шансы полной ремиссии при ATRA плюс идарубицин относительно ATRA плюс мышьяка триоксид; обратное отношение шансов (мышьяка триоксид относительно идарубицина) составило бы около 1,9. В разделе «Методы» сказано, что значения ниже 1 указывают на преимущество ATRA плюс мышьяка триоксид, так и следует читать 0,54: больше ремиссий при мышьяка триоксиде, статистически не значимо. Подтвержденная молекулярная негативность: 91% (106 пациентов) против 88% (105 пациентов), отношение шансов Пето 0,71 (0,31–1,65), p = 0,43, то же направление. 30-дневная летальность 4% против 6% и 60-дневная летальность 5% против 9% (оба различия не значимы). |
| OSРандомизированные пациенты (235; в письме указано «результаты для рандомизированных пациентов», популяция далее не уточняется)Общая выживаемость, представленная как 5-летняя выживаемость | обновление с отдалёнными результатамимедиана наблюдения: 67,4 месяцаRussell 2018 | 92% через 5 лет | 86% через 5 лет | ОР 0,71 (95% ДИ 0,33–1,50)p = 0,4Отношение рисков меньше 1 свидетельствует в пользу ATRA плюс мышьяка триоксид; преимущества по общей выживаемости не выявлено. В письме это объясняется эффективной терапией спасения мышьяка триоксидом у пациентов с рецидивом после ATRA плюс идарубицин (31 пациент получил такую терапию; 5-летняя выживаемость от рецидива 88%). Частота полных ремиссий не изменилась по сравнению с первым отчетом. |
| Cumulative incidence of relapseРандомизированные пациенты (235; в письме популяция далее не уточняется)Кумулятивная частота явного (морфологического) рецидива через 5 лет, как сформулировано в письме | обновление с отдалёнными результатамимедиана наблюдения: 67,4 месяцаRussell 2018 | 1% через 5 лет | 10% через 5 лет | ОР 0,18 (95% ДИ 0,05–0,60)p = 0,005Отношение рисков меньше 1 свидетельствует в пользу ATRA плюс мышьяка триоксид. В письме также приведены выживаемость без рецидива 96% против 86% (ОР 0,43, 95% ДИ 0,18–1,03, p = 0,06), выживаемость без молекулярного рецидива у пациентов с молекулярно-негативным статусом после консолидации 97% против 78% (ОР 0,25, 0,12–0,52, p = 0,0002) и 5-летняя кумулятивная частота рецидива любого типа (включая молекулярный) 20% при ATRA плюс идарубицин и отсутствие рецидивов среди молекулярно-негативных пациентов, получавших ATRA плюс мышьяка триоксид. |
| Конечная точка | Анализ | ATRA плюс мышьяка триоксид | ATRA плюс идарубицин | Эффект |
|---|---|---|---|---|
| OSITT: 235 подходящих пациентов с ОПЛ с подтвержденным PML-RARA, 116 в группе ATRA плюс мышьяка триоксид и 119 в группе ATRA плюс идарубицин (57 высокого риска)Общая выживаемость, представленная как 4-летняя выживаемость (вторичная конечная точка; первичной конечной точкой было качество жизни) | первичный анализмедиана наблюдения: 30,5 месяцаBurnett 2015 | 93% через 4 года (86–96%) | 89% через 4 года (81–93%) | ОР 0,60 (95% ДИ 0,26–1,42)p = 0,25Отношение рисков меньше 1 свидетельствует в пользу ATRA плюс мышьяка триоксид; различие не было значимым. Медиана общего наблюдения в исследовании составила 30,5 месяца (межквартильный размах 22,3–41,2). Наблюдение завершено к 1 января 2014 г. Ориентирный анализ без учета смертей до 30-го дня: 4-летняя выживаемость 97% (90–99) против 94% (88–97). |
| EFSITT: 235 подходящих пациентов с ОПЛ с подтвержденным PML-RARA, 116 в группе ATRA плюс мышьяка триоксид и 119 в группе ATRA плюс идарубицин (57 высокого риска)Время от рандомизации до смерти, МДС или ОМЛ, связанных с лечением, либо морфологического рецидива у пациентов, достигших ремиссии; пациенты, не достигшие полной ремиссии, учитываются как событие в день 1 (по определению в разделе «Методы»). Вторичная конечная точка. | первичный анализмедиана наблюдения: 30,5 месяцаBurnett 2015 | 91% через 4 года (84–95%) | 70% через 4 года (56–80%) | ОР 0,35 (95% ДИ 0,18–0,68)p = 0,002Отношение рисков меньше 1 свидетельствует в пользу ATRA плюс мышьяка триоксид. По группам риска: низкий риск 92% (84–97) против 71% (55–83), ОР 0,34 (0,15–0,75), p = 0,008; высокий риск (57 пациентов) 87% (68–95) против 64% (42–79), ОР 0,34 (0,11–1,08), p = 0,07, без взаимодействия с группой риска. Исследование было рассчитано на оценку качества жизни, а не бессобытийной выживаемости. |
| Cumulative incidence of relapseITT: 235 подходящих пациентов с ОПЛ с подтвержденным PML-RARA, 116 в группе ATRA плюс мышьяка триоксид и 119 в группе ATRA плюс идарубицин (57 высокого риска)Кумулятивная частота морфологического (гематологического) рецидива через 4 года; молекулярный рецидив без морфологического рассматривается отдельно | первичный анализмедиана наблюдения: 30,5 месяцаBurnett 2015 | 1% через 4 года (0,1–7,0%) | 18% через 4 года (10–34%) | ОР 0,16 (95% ДИ 0,06–0,46)p = 0,0007Отношение рисков меньше 1 свидетельствует в пользу ATRA плюс мышьяка триоксид. Приведено как опубликовано (доверительные интервалы асимметричны относительно оценок). Всего рецидив развился у двадцати пациентов (19 в группе ATRA и идарубицина, один в группе ATRA и мышьяка триоксида); вторичная конечная точка. |
| Complete remission rateITT: 235 подходящих пациентов с ОПЛ с подтвержденным PML-RARA, 116 в группе ATRA плюс мышьяка триоксид и 119 в группе ATRA плюс идарубицин (57 высокого риска) | первичный анализBurnett 2015 | 94% | 89% | ОШ 0,54 (95% ДИ 0,21–1,34), Полная ремиссия, шансы при ATRA плюс идарубицин относительно ATRA плюс мышьяка триоксид (отношение шансов Пето, как приведено в таблице 2; значение ниже 1 означает больше ремиссий при ATRA плюс мышьяка триоксид, как указано в разделе «Методы»)p = 0,18109 из 116 против 106 из 119 пациентов. Направление отношения шансов: в таблице 2 приведено отношение шансов Пето 0,54 (95% ДИ 0,21–1,34), p = 0,18, причем первым указан столбец ATRA плюс идарубицин. При пересчете по приведенным числам 0,54 (0,21–1,34) — это шансы полной ремиссии при ATRA плюс идарубицин относительно ATRA плюс мышьяка триоксид; обратное отношение шансов (мышьяка триоксид относительно идарубицина) составило бы около 1,9. В разделе «Методы» сказано, что значения ниже 1 указывают на преимущество ATRA плюс мышьяка триоксид, так и следует читать 0,54: больше ремиссий при мышьяка триоксиде, статистически не значимо. Подтвержденная молекулярная негативность: 91% (106 пациентов) против 88% (105 пациентов), отношение шансов Пето 0,71 (0,31–1,65), p = 0,43, то же направление. 30-дневная летальность 4% против 6% и 60-дневная летальность 5% против 9% (оба различия не значимы). |
| OSРандомизированные пациенты (235; в письме указано «результаты для рандомизированных пациентов», популяция далее не уточняется)Общая выживаемость, представленная как 5-летняя выживаемость | обновление с отдалёнными результатамимедиана наблюдения: 67,4 месяцаRussell 2018 | 92% через 5 лет | 86% через 5 лет | ОР 0,71 (95% ДИ 0,33–1,50)p = 0,4Отношение рисков меньше 1 свидетельствует в пользу ATRA плюс мышьяка триоксид; преимущества по общей выживаемости не выявлено. В письме это объясняется эффективной терапией спасения мышьяка триоксидом у пациентов с рецидивом после ATRA плюс идарубицин (31 пациент получил такую терапию; 5-летняя выживаемость от рецидива 88%). Частота полных ремиссий не изменилась по сравнению с первым отчетом. |
| Cumulative incidence of relapseРандомизированные пациенты (235; в письме популяция далее не уточняется)Кумулятивная частота явного (морфологического) рецидива через 5 лет, как сформулировано в письме | обновление с отдалёнными результатамимедиана наблюдения: 67,4 месяцаRussell 2018 | 1% через 5 лет | 10% через 5 лет | ОР 0,18 (95% ДИ 0,05–0,60)p = 0,005Отношение рисков меньше 1 свидетельствует в пользу ATRA плюс мышьяка триоксид. В письме также приведены выживаемость без рецидива 96% против 86% (ОР 0,43, 95% ДИ 0,18–1,03, p = 0,06), выживаемость без молекулярного рецидива у пациентов с молекулярно-негативным статусом после консолидации 97% против 78% (ОР 0,25, 0,12–0,52, p = 0,0002) и 5-летняя кумулятивная частота рецидива любого типа (включая молекулярный) 20% при ATRA плюс идарубицин и отсутствие рецидивов среди молекулярно-негативных пациентов, получавших ATRA плюс мышьяка триоксид. |
Таблица данных
| Конечная точка | ОР | 95% ДИ |
|---|---|---|
| OS | 0,6 | 0,26–1,42 |
| EFS | 0,35 | 0,18–0,68 |
| Cumulative incidence of relapse | 0,16 | 0,06–0,46 |
| OS | 0,71 | 0,33–1,5 |
| Cumulative incidence of relapse | 0,18 | 0,05–0,6 |
Встречается в
Источники
Burnett AK, Russell NH, Hills RK, Bowen D, Kell J, Knapper S, et al. Arsenic trioxide and all-trans retinoic acid treatment for acute promyelocytic leukaemia in all risk groups (AML17): results of a randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2015;16(13):1295-305.
Russell N, Burnett A, Hills R, Betteridge S, Dennis M, Jovanovic J, et al. Attenuated arsenic trioxide plus ATRA therapy for newly diagnosed and relapsed APL: long-term follow-up of the AML17 trial. Blood. 2018;132(13):1452-1454.