Перейти к содержимому
Bending the Curve Trial by Trial
?EN

Общее для всех видов рака

Основы

Открытия, на которых строится хронология каждого вида рака: как рак впервые описали, как были найдены его причины и биология и как стали возможны хирургия, лучевая терапия, химиотерапия и иммунотерапия.

Фильтр вехпоказаны все (44)
Вид лечения
Клиническая ситуация

Античность и древний мир

  1. ок. 1,7 млн лет назад · Истоки · Понимание болезниСамый ранний вероятный рак у предка человека: стопа из СварткрансаОкаменелая кость стопы из пещеры Сварткранс в Южной Африке возрастом примерно от 1,6 до 1,8 млн лет несет костный нарост. В 2016 г. исследователи с помощью микро-КТ диагностировали остеосаркому, злокачественную опухоль кости, которую называют самой ранней идентифицируемой злокачественной опухолью у предка человека. Это одна кость, диагностированная по ее строению.Описание случая с повторным анализом SK 7923, левой пятой плюсневой кости гоминина (род и вид не определены) из Hanging Remnant слоя Member 1 в Сварткрансе, Южная Африка, датированной 1,8–1,6 млн лет. Микро-КТ показала поверхностное образование 5,2 × 4,7 мм с треугольником Кодмана, поднадкостничной инвазией и заполнением костномозгового канала. Авторы диагностируют остеосаркому, возможно, паростальный вариант, по морфологии и дифференциальному диагнозу и называют ее самой ранней идентифицируемой злокачественной неоплазией у гоминина.
  2. ок. 1600 до н. э. · Истоки · Понимание болезниПапирус Эдвина Смита: случай 45, выбухающие опухоли молочной железыЕгипетский хирургический текст, переписанный около 1600 г. до н. э., описывает мужчину с холодными выбухающими припухлостями на груди. Его переводчик 1930 г. читает строку о лечении как «нет лечения», причем слово «лечение» добавлено в скобках. Текст не называет болезнь, поэтому называть ее раком — интерпретация.Случай 45 в переводе Брэстеда 1930 г. хирургического папируса Эдвина Смита описывает мужчину с выбухающими опухолями, распространяющимися по груди: очень прохладные, без лихорадки, без грануляций, без жидкости или выделений. Вердикт — «недуг, с которым я буду бороться» (сомнительный). Строка о лечении гласит «Нет [лечения]», скобки принадлежат Брэстеду. Брэстед датирует копию XVII веком до н. э. и не утверждает, что болезнь является раком.
  3. 5–4 вв. до н. э. · Истоки · Понимание болезниГиппократовы тексты: каркинос и первая лексика о ракеТексты Гиппократова сборника из Древней Греции используют слово каркинос, по-гречески «краб», для незаживающих припухлостей и язв, включая опухоли молочной железы. Они описывают прижигание опухоли горла и советуют не лечить глубокие раки. Сборник имеет много авторов, а слово охватывало больше состояний, чем рак в нынешнем понимании.Гиппократов сборник использует каркинос и каркиному для опухолей; Papavramidou отмечает, что каркинос охватывал любую незаживающую припухлость или язву, а каркинома была зарезервирована для незаживающего рака. Retsas приводит женщину из Абдер с раком молочной железы и кровянистыми выделениями из соска, прижигание карциномы глотки, смертельные раки у пожилых и совет, что глубокие раки лучше оставить нелеченными. Подробной хирургической техники не сохранилось.
  4. 1 в. н. э. · Понимание · Понимание болезниЦельс: карцинома, ее стадии и предостережение против ее леченияРимский автор Цельс в первом веке н. э. описал карциному как неподвижную неровную припухлость с набухшими венами, встречающуюся в основном на лице и в женской груди. Он назвал стадии от ранней удаляемой формы до изъязвленной и бородавчатой болезни и предупредил, что лечение поздних стадий их ухудшает.В De Medicina (книга V, перевод Loeb) Цельс описывает карциному преимущественно лица, губ и женской груди: неподвижная неправильная припухлость с расширенными венами, переходящая от какоэтес к неизъязвленной карциноме, изъязвлению и бородавчатой стадии. Удалить можно было только какоэтес; поздние стадии ухудшались от каустиков, прижигания или иссечения, а после иссечения следовали рецидивы, тогда как многие пациенты при мягком лечении доживали до старости. Латинским словом cancer он называет отдельную распространяющуюся язву.
  5. 2 в. н. э. · Понимание · Понимание болезниГален: опухоли «против природы» и теория черной желчи о ракеВо втором веке н. э. врач Гален писал об опухолях «против природы». Он объяснял рак накоплением остатков черной желчи, одного из четырех гуморов, и сравнивал набухшие вены вокруг опухолей молочной железы с ногами краба. Объяснение черной желчью — историческая теория, а не документированная причина.Гален (2 в. н. э.) написал On Tumours Against Nature. Papavramidou резюмирует его гуморальный взгляд: остатки черной желчи, остающиеся из-за слабости печени и селезенки, накапливаются и вызывают рак. Retsas цитирует его определение карциномы как злокачественной уплотненной опухоли, изъязвленной или нет, названной по животному «cancer» (краб) из-за растянутых вен вокруг опухолей молочной железы. Он видел рак чаще всего в молочной железе, лечил раннюю болезнь и советовал круговое иссечение с прижиганием.
  6. 1700 · Понимание · Понимание болезниРамаццини связывает рак молочной железы у монахинь с безбрачиемИтальянский врач Бернардино Рамаццини в своей книге 1700 г. о болезнях работников отметил, что раковые опухоли молочной железы, по-видимому, чаще встречаются у монахинь, чем у других женщин, и предположил в качестве причины их безбрачную жизнь. Это было наблюдение без подсчетов. Позднейшие авторы увидели в нем ранний намек на то, что деторождение влияет на риск рака молочной железы.В De Morbis Artificum Diatriba (Модена, 1700), глава XX о болезнях кормилиц, Рамаццини пишет о симпатии между молочными железами и маткой и говорит, что раковые опухоли молочной железы чаще видны у монахинь, чем у других женщин, объясняя это не отсутствием менструаций, а, как он полагает, безбрачной жизнью. Horn и Vatten отмечают, что он не связывал напрямую половое воздержание и деторождение; позднейшие читатели восприняли это как первый намек на связь с паритетом.

Анатомы и хирурги

  1. 1775 · Понимание · Понимание болезниПотт связывает рак мошонки у трубочистов с сажейВ 1775 г. лондонский хирург Персивал Потт описал рак мошонки у трубочистов, многие из которых были молоды, и связал его с сажей. Это принято считать первым описанным профессиональным раком; последующие лабораторные работы с каменноугольной смолой и сажей опирались на это наблюдение.В книге Chirurgical Observations (1775) Потт описал рак мошонки у трубочистов и связал его с сажей, сделав его первым описанным профессиональным раком; Бассиус описал это заболевание в 1731 г. Doll пишет, что наблюдение Потта положило начало цепи событий, приведшей к первому экспериментальному получению рака, первому синтезу канцерогена и первому выделению канцерогена из природного вещества. Экспериментальные данные о канцерогенах в саже получил Пасси в 1922 г.
  2. 1838 · Понимание · Понимание болезниИоганнес Мюллер применяет микроскоп к опухолям (1838)В 1838 г. Иоганнес Мюллер опубликовал в Берлине первую часть книги о тонком строении опухолей. С помощью микроскопа он описал клетки, ядра и ядрышки в злокачественных опухолях и различал типы опухолей. В каталожной записи сказано, что он увидел необходимость клеточной теории для понимания рака.Работа Мюллера Ueber den feinern Bau und die Formen der krankhaften Geschwülste (Берлин: G. Reimer, 1838) применила микроскоп к опухолям; вышла лишь первая часть (Lieferung 1), а C. West перевел ее на английский в 1840 г. Перевод описывает клетки, ядра и ядрышки в опухолях и ссылается на клеточную теорию Шванна; Garrison-Morton добавляет, что он микроскопически различал типы опухолей. Вирхов был среди его учеников.
  3. 1842 · Понимание · Понимание болезниРигони-Штерн: смерти от рака и семейное положение (1842)В 1842 г. итальянский хирург Доменико Ригони-Штерн по регистрам смертей Веронского региона сравнил смерти от рака у замужних и незамужних женщин. Больше смертей от рака молочной железы было у монахинь, меньше от рака матки — у монахинь и других незамужних женщин. Историки видят в этом ранний намек на роль инфекции при раке шейки матки, хотя вывод о монахинях оспаривается.По Horn и Vatten, Ригони-Штерн (1842) использовал регистры смертей Веронского региона для сравнения смертности от рака матки и молочной железы у замужних и незамужних женщин. У монахинь смертность от рака молочной железы была выше; у монахинь и других незамужних женщин риск рака матки был ниже (шейка и тело матки еще не разделялись). Griffiths сомневается в очень низком риске рака шейки матки у монахинь, оценивая их риск смерти как мало отличающийся от общего женского населения.
  4. 1846 · Лечение · ХирургияЭфирная анестезия в Массачусетской больнице общего профиля (1846)16 октября 1846 г. в Бостоне стоматолог Уильям Мортон дал эфир во время операции хирурга Джона Коллинза Уоррена; эту демонстрацию считают первой публичной демонстрацией анестезии. После этого число операций в больнице выросло. Припухлость у пациента была сосудистой мальформацией, а не раком, но позднее хирургия рака опиралась на анестезию.16 октября 1846 г. в Massachusetts General Hospital Мортон дал эфир во время операции Уоррена у Эдварда Гилберта Эбботта. Обзор больничных записей, выполненный Firth, выявляет врожденную сосудистую мальформацию, лечившуюся попыткой перевязки при неполной анестезии, а не удаление опухоли, как сказано на мемориальной доске. Andrew с соавторами сообщают, что после введения эфира число операций выросло, а доля женщин среди пациентов удвоилась. Wyld с соавторами указывают, что до анестезии и антисептики хирургия рака сопровождалась высокой заболеваемостью и смертностью.
  5. 1858 · Понимание · Понимание болезниКлеточная патология Вирхова: клеточная теория болезниВ 1858 г. Рудольф Вирхов опубликовал «Клеточную патологию», утверждая, что болезнь возникает в клетках и что каждая клетка происходит из другой клетки. Это повернуло патологию к микроскопу и повлияло на изучение опухолей. Он также считал, что хроническое раздражение или воспаление может предрасполагать к раку; эту идею позднее проверяли в опытах на животных.Die Cellularpathologie Вирхова (1858) придала клеточной теории Шванна клиническое значение; Breathnach описывает его цель — патологическую физиологию, основанную на omnis cellula e cellula, и отмечает, что успехи микроскопии определили рост гистопатологии. Schmidt и Weber называют эту книгу основой его онкологии; он признавал воспаление предрасполагающим к опухолям фактором. Fujiki относит его теорию раздражения (Reiztheorie) рака к 1858 г.
  6. 1867 · Лечение · ХирургияЛистер публикует принцип антисептики в хирургии (1867)В 1867 г. хирург Джозеф Листер опубликовал свой антисептический метод, использующий карболовую кислоту для предотвращения раневой инфекции, на основе работ Пастера о микробах. В одной биографии сказано, что до 80 из 100 операций той эпохи заканчивались инфекцией. Его результаты обсуждались годами, но обзоры относят рост хирургии рака ко времени появления анестезии и антисептики.С 1867 г. Листер опубликовал в Lancet и British Medical Journal серию статей о лечении ран карболовой кислотой, опираясь на Пастера; цитируемая здесь статья в BMJ называется «On the Antiseptic Principle in the Practice of Surgery». Tröhler: в первой статье сообщалось о 11 пациентах с открытыми переломами, двое из которых умерли; эффект «листеризма» более десяти лет вызывал споры в Британии. Jessney: до 80% операций в 1800-х годах заканчивались инфекцией.

Эпоха лучей

  1. 1895 · Истоки · Лучевая терапияРентген открывает рентгеновские лучи (1895)Вильгельм Рентген открыл рентгеновские лучи 8 ноября 1895 г. и описал их в статье от 28 декабря 1895 г. Уже через несколько месяцев врачи опробовали новые лучи на пациентах, а в одной истории рака сказано, что открытия Рентгена и Кюри изменили диагностику и лечение злокачественных опухолей.Рентген открыл рентгеновские лучи 8 ноября 1895 г. и 28 декабря 1895 г. опубликовал «On a new kind of rays» в трудах Вюрцбургского физико-медицинского общества; эту дату принимают за дату открытия. Cosset отмечает, что ученые пробовали лучи на пациентах уже через несколько месяцев. В истории рака Hajdu открытия Рентгена и Кюри причислены к достижениям, преобразившим диагностику и лечение злокачественных опухолей.
  2. 1896 · Лечение · Лучевая терапияПервое лечение опухолей рентгеном (1896): приоритет споренВ 1896 г., через несколько месяцев после открытия Рентгена, несколько врачей опробовали рентгеновские лучи на пациентах, и кто первым лечил рак, остается спорным. Французский обзор 2016 г. называет самым серьезным кандидатом Виктора Деспейня, лечившего опухоль в животе в июле 1896 г.; описания расходятся в том, был ли это рак желудка. Многие первые работники с излучением пострадали.Cosset (2016) рассматривает, кто первым применил рентгеновские лучи для лечения: Фрейнд из Вены лечил доброкачественное поражение кожи; Грубе (Grubbé) из Чикаго, которого часто называют первым, по-видимому, дисквалифицирован; Деспейнь, лечивший в 1896 г. то, что Cosset называет раком желудка, с выраженным регрессом, представляется самым серьезным кандидатом. Foray датирует лечение Деспейня 4–23 июля 1896 г.; в одном реферате сказано, что у соседа не было рака желудка; El Nachef сообщает о смерти к концу июля.
  3. 1898 · Истоки · Лучевая терапияПьер и Мари Кюри объявляют об открытии радия (1898)26 декабря 1898 г. Анри Беккерель представил Парижской академии наук открытие радия Пьером и Мари Кюри. Источники радия стали основой ранней брахитерапии, а во французском обзоре сказано, что радием лечили тысячи пациентов около восьмидесяти лет, пока соображения безопасности не положили конец его применению.Mazeron и Gerbaulet: Беккерель представил открытие радия Пьером и Мари Кюри Парижской академии наук (Academie des Sciences) 26 декабря 1898 г. Они пишут, что современная брахитерапия, вероятно, наследует методикам, разработанным для источников радия, и что радием лечили тысячи пациентов около 80 лет, прежде чем от него отказались главным образом по соображениям радиационной безопасности. Hajdu причисляет открытие Кюри к достижениям, преобразившим диагностику и лечение рака.
  4. ок. 1906 · Понимание · Химиотерапия⚑ требует проверкиЭрлих и «химиотерапия»: термин и концепция (ок. 1906)Немецкому врачу Паулю Эрлиху, работавшему с красителями, трипаносомами и сифилисом, приписывают введение слова «химиотерапия» для лечения болезней химическими веществами. Его собственные успехи относились к инфекциям, а не к раку. Попытки лечить рак химическими веществами на трансплантированных опухолях грызунов начались в начале двадцатого века.Williams утверждает, что Эрлих ввел термины «химиотерапия» и «волшебная пуля», работая над мышьяковыми соединениями против трипаносом и сифилиса, что привело к арсфенамину; год не указан. Kasten включает химиотерапию и исследования рака в число его достижений. DeVita и Chu относят применение химиотерапии против рака к началу 20-го века, со скринингом химических веществ на трансплантируемых опухолях грызунов, и пишут, что четыре программы, связанные со Второй мировой войной, привели к национальным усилиям 1955 г. по разработке лекарств.
  5. 1911 · Понимание · Понимание болезниРаус: саркома курицы передается бесклеточным фильтратомВ 1911 г. Пейтон Раус из Rockefeller Institute сообщил, что саркому курицы можно передать здоровым курам фильтрованным бесклеточным экстрактом, что указывает на передаваемый агент. Его стали считать первым опухолевым вирусом. Десятилетиями многие ученые сомневались, а Раус получил Нобелевскую премию в 1966 г.Раус (J Exp Med, 1911) показал, что спонтанную веретеноклеточную саркому курицы породы плимутрок можно передать здоровым курам фильтрованными бесклеточными экстрактами опухоли (Javier и Butel). Позднее ее назвали вирусом саркомы Рауса, первым известным опухолевым вирусом и первым РНК-содержащим опухолевым вирусом. Критики утверждали, что это инфекционная гранулема или что фильтраты содержали фрагменты клеток; Раус прекратил эту работу примерно через четыре года и получил Нобелевскую премию в 1966 г., через 55 лет.
  6. 1914 · Понимание · Понимание болезниБовери: хромосомное происхождение злокачественных опухолейВ 1914 г. немецкий биолог Теодор Бовери предположил, что опухоль начинается с одной клетки с аномальным сочетанием хромосом, возможно, после ошибочного деления клетки. Он также рассуждал о наследственной предрасположенности. Многие его предсказания ждали подтверждения десятилетиями, а английский перевод, выполненный его женой в 1929 г., помог привлечь к теории более широкое внимание.Монография Бовери Zur Frage der Entstehung maligner Tumoren (1914; английский перевод Марчеллы Бовери, 1929) предположила, что опухоль происходит из одной клетки с неправильным сочетанием хромосом, например после аномального митоза. Hansford и Huntsman приписывают ему предсказания хромосомной нестабильности, утраты ключевых клеточных свойств, ныне называемых функциями опухолевых супрессоров, и наследственной предрасположенности. Hardy и Zacharias отмечают, что он опирался на наблюдение Хансемана 1890 г. об асимметричных митозах; Potter отмечает, что многие предсказания ждали 1950–1960-х годов.
  7. 1915 · Понимание · Понимание болезниЯмагива и Ичикава вызывают рак каменноугольной смолой (1915)В 1915 г. японские патологи Кацусабуро Ямагива и Коити Ичикава сообщили, что нанесение каменноугольной смолы на уши кроликов в течение месяцев вызывало опухоли кожи, включая рак. Это называют первым искусственным получением рака у экспериментальных животных. Оно дало экспериментальную поддержку идее, что хроническое раздражение может приводить к раку.Ямагива и Ичикава сообщили в 1915 г., что длительное нанесение каменноугольной смолы на уши кроликов вызывало фолликулоэпителиому (папиллому), а у некоторых животных — карциному; Sekiya называет это первым в мире искусственным раком у экспериментальных животных. По английскому резюме Fujiki, у первых трех случаев карциномы метастазов не было, а второе сообщение выявило два метастаза в лимфатических узлах среди восьми злокачественных поражений. Они объясняли эффект хроническим химико-механическим раздражением. Первая статья на английском появилась в 1918 г.
  8. 1941 · Выявление · Понимание болезниПапаниколау и Траут: мазки из влагалища при раке маткиВ 1941 г. Джордж Папаниколау и Герберт Траут сообщили, что раковые клетки, отшелушивающиеся из матки, можно распознать во влагалищных мазках под микроскопом. Впервые Папаниколау увидел раковые клетки в образце человека в 1928 г. Их работа стала основой мазка по Папаниколау, применяемого для скрининга рака шейки матки.В статье Папаниколау и Траута «The diagnostic value of vaginal smears in carcinoma of the uterus» (1941; перепечатка Arch Pathol Lab Med 1997) описана цитологическая диагностика рака матки. Папаниколау наткнулся на раковые клетки в образце человека в 1928 г. (van Gijn); его сообщение 1928 г. почти не имело отклика до сотрудничества с гинекологом Траутом (Swailes). Затем вышла их книга 1943 г. о диагностике рака матки по влагалищному мазку (Elgert). Результаты 1941 г. не читались.

Химиотерапия

  1. 1946 · Лечение · ХимиотерапияАзотистый иприт: первая химиотерапия лимфомы, сообщение 1946 г.В августе 1942 г. врачи Йельского университета ввели пациенту с лимфомой инъекционный препарат, родственный иприту. Опухоли уменьшились, затем вернулись, и в декабре того же года он умер. Работу скрывала военная секретность, и первые медицинские публикации появились в 1946 г.: в них препарат описан при болезни Ходжкина, лимфоме и лейкозе.Пациент J. D. с лимфосаркомой, резистентной к лучевой терапии и операции, получал внутривенно азотистый иприт в Йеле с 27 августа 1942 г.: 0,1 мг/кг, 10 ежедневных инъекций. Биопсия после курса опухоли не выявила; затем показатели крови снизились, к 49-му дню опухоли рецидивировали, и 1 декабря 1942 г. (96-й день) пациент умер; при аутопсии выявлена аплазия костного мозга. Первые публикации вышли в 1946 г. (Science; JAMA). Разбор истории болезни одного пациента, группы сравнения нет.
  2. 1948 · Лечение · Химиотерапия⚑ требует проверкиАминоптерин вызывает временные ремиссии при лейкозе у детейВ 1948 г. Сидни Фарбер с коллегами сообщил, что аминоптерин, препарат, блокирующий фолиевую кислоту, вызвал временные ремиссии у некоторых детей с острым лейкозом. Ремиссии были короткими, а препарат токсичным, но отчет показал, что химическое вещество может обратить лейкоз вспять, а метотрексат, близкий родственник, применяется и сегодня.Неконтролируемая клиническая серия: дети с острым лейкозом получали антагонист фолиевой кислоты аминоптерин (NEJM, 3 июня 1948 г.). По более поздним описаниям (Spain и Kadan-Lottick 2012; Izraeli 2022), изучено 16 детей, у 10 были временные ремиссии, у пяти подробно описаны в статье; основная токсичность — тяжелый стоматит с изъязвлением слизистой рта. Эти числа взяты из более поздних описаний и не сверены с полным текстом 1948 г.
  3. 1950 · Понимание · Понимание болезниГоспитальное исследование связало курение с карциномой легкого (1950)В 1950 г. Ричард Долл и А. Брэдфорд Хилл сравнили привычки курения у пациентов лондонских больниц с раком легкого и без него. Почти все мужчины с раком легкого курили, причем среди них чаще встречались те, кто курил много. Авторы заключили, что курение — важный фактор; последующее наблюдение за британскими врачами укрепило эту связь.Госпитальное исследование «случай — контроль» в 20 больницах лондонского региона: 649 мужчин и 60 женщин с карциномой легкого сравнивали с пациентами с другими злокачественными опухолями и с контролем без рака. Некурящие составляли 0,3% мужчин и 31,7% женщин с карциномой легкого против 4,2% и 53,3% в контроле. Авторы заключили, что курение — важный фактор. Когорта 34 439 врачей-мужчин наблюдалась с 1951 по 2001 г. (Doll 2004).
  4. 1952 · Понимание · Понимание болезни⚑ требует проверкиTNM: классификация распространенности по Денуа, 1943–1954Опираясь на французский регистр рака, начатый в 1943 г., хирург Пьер Денуа с коллегами разработал единую схему записи того, насколько далеко распространился каждый рак. Она выросла в систему «опухоль, лимфатические узлы, метастазы» (TNM), которую принял Международный союз по борьбе с раком и которую он по-прежнему издает как общий язык описания распространенности рака.Клиническая классификация анатомической распространенности опухоли, разработанная Пьером Денуа в Институте Гюстава Русси (Париж). Регистрация началась в 1943 г.; единая классификация предложена в 1947 г.; отчет 1952 г. добавил компонент метастазов; статья 1954 г. изложила местную, регионарную и отдаленную распространенность. Первые рекомендации UICC — 1958 г., брошюры — с 1960 г., карманное издание TNM — 1968 г.; первое руководство AJCC — 1977 г.
  5. 1956 · Лечение · Химиотерапия⚑ требует проверкиСообщение об активности метотрексата при хориокарциноме (1956)В 1956 г. Мин Чиу Ли, Рой Герц и Дональд Спенсер сообщили о лечении метотрексатом трех пациентов с метастатической хориокарциномой или родственной опухолью; всем стало лучше. Более поздняя биография приписывает Герцу и Ли первое медицинское излечение солидного рака. Обзор 2011 г. оценивает частоту излечения при этих опухолях сегодня выше девяти из десяти.Proc Soc Exp Biol Med, 1956 (Li, Hertz, Spencer): трое пациентов с прогрессирующими метастазами (двое с хориокарциномой, один с деструирующей хориоаденомой) получали повторные курсы метотрексата; уровень гонадотропина снижался к норме, клиническое состояние улучшилось у всех, метастазы в легких регрессировали рентгенологически; авторы призвали к дальнейшим наблюдениям. Am J Obstet Gynecol, 1961: пятилетний опыт (реферата нет). Биография 2003 г.: первое медицинское излечение солидного рака. Обзор 2011 г.: общая частота излечения выше 90%.
  6. 1960 · Понимание · Понимание болезни⚑ требует проверкиКрошечная хромосома при хроническом миелоидном лейкозе (1960)В 1960 г. Питер Новелл и Дэвид Хангерфорд заметили необычно маленькую хромосому в клетках лейкоза у пациентов с хроническим миелоидным лейкозом. Позднее ее назвали филадельфийской хромосомой, показали, что она возникает при обмене материалом между хромосомами 9 и 22, и она стала мишенью препарата иматиниб.Характерная маленькая хромосома в лейкозных клетках, впервые описанная у двух пациентов с хроническим лейкозом (JNCI, июль 1960 г.); в статье JNCI 1961 г. — 10 пациентов, у 9 сходная аномалия. Описания тезисов Science 1960 г. и происхождения названия расходятся (Nowell 2007; Radich 2022). Rowley (Nature, 1973): у девяти последовательных пациентов делеция 22q с дополнительным материалом на 9q, что позволяет предположить транслокацию 9;22. BCR-ABL является мишенью иматиниба.
  7. 1969 · Лечение · ХимиотерапияСоединения платины оказались противоопухолевыми: путь к цисплатинуЭксперимент 1965 г. показал, что продукты с платинового электрода останавливали деление бактерий, а статья 1969 г. сообщила о соединениях платины как о новом классе противоопухолевых средств. Цисплатин дошел до клиники в 1970-х гг.; в серии 1977 г. у пациентов с диссеминированным раком яичка, получавших цисплатин, винбластин и блеомицин, полная ремиссия отмечена почти у трех из четырех.1965 (Nature): продукты электролиза платины подавляли деление E. coli. 1969 (Nature): соединения платины подавляли саркому 180 и лейкоз L1210 у мышей. 1977 (Ann Intern Med): 50 пациентов с диссеминированным раком яичка получали цисплатин, винбластин и блеомицин; 3 не подлежали оценке; полная ремиссия 74%, частичная 26%; 85% без признаков болезни после операции по поводу остаточной болезни; 2 смерти, связанные с препаратами; 38 живы, 32 без признаков болезни в сроки от 6+ до 30+ месяцев. Одногрупповая серия.
  8. 1970 · Лечение · ХимиотерапияКомбинированная ХТ MOPP при распространенной болезни Ходжкина (1970)В 1970 г. Девита, Серпик и Карбоне сообщили о комбинированной химиотерапии распространенной болезни Ходжкина — четырехкомпонентной схеме, позднее названной MOPP. Наблюдение за пациентами, леченными в Национальном институте рака США, показало, что у большинства наступила полная ремиссия, а около двух из трех из них оставались без признаков болезни более десяти лет, поэтому распространенная болезнь Ходжкина стала рассматриваться как излечимая.Серия Национального института рака (NCI): 198 пациентов с распространенной болезнью Ходжкина, леченных по схеме MOPP (мехлоретамин, винкристин, прокарбазин, преднизон). Анализ 1980 г.: полная ремиссия у 80%; 68% достигших полной ремиссии оставались без признаков болезни более 10 лет. Обновление 1986 г., медиана наблюдения 14 лет: из 188 пациентов с подтвержденной болезнью Ходжкина полный ответ достигнут у 157 (84%), без признаков болезни более 10 лет остались 101 (66%). Неконтролируемая серия одного учреждения.
  9. 1971 · Понимание · Понимание болезниГипотеза двух ударов: ретинобластома как рак двух мутаций (1971)В 1971 г. А. Г. Кнудсон проанализировал 48 случаев ретинобластомы, детского рака глаза, и предположил, что она возникает после двух мутационных событий. При наследственной форме одно из них присутствует с рождения; при ненаследственной оба происходят в одной клетке. Модель объяснила, почему у одних носителей опухоли нет, а у других опухоли в обоих глазах.Статистическая модель по наблюдениям 48 случаев ретинобластомы и опубликованным сообщениям. Гипотеза: ретинобластома вызывается двумя мутационными событиями; при доминантно наследуемой форме первое герминальное, а второе соматическое, при ненаследственной оба соматические. Статистика Пуассона со средним тремя опухолями на носителя объясняла носителей без опухоли, одностороннее и двустороннее поражение и множественные опухоли в одном глазу. Частоты мутаций оценены как приблизительно равные.
  10. 1971 · Понимание · Понимание болезниЗакон о раке 1971 г. создает Национальную программу по раку23 декабря 1971 г. президент США Ричард Никсон подписал Национальный закон о раке. Он наделил директора Национального института рака широкими полномочиями по планированию национальной программы по раку и направил бюджетное предложение института прямо президенту и Конгрессу. Никсон описал эти усилия как «войну с раком» — язык той эпохи.Законодательная веха, не клиническое исследование. Публичный закон 92-218 (законопроект Сената 1828), принятый 23 декабря 1971 г., создал Национальную программу по раку под руководством директора NCI; учредил Национальный консультативный совет по раку из 18 членов и Президентскую комиссию по раку из трех членов; направил бюджетное предложение NCI непосредственно президенту; профинансировал 15 новых центров исследования рака, местные программы контроля и международный банк данных по исследованиям рака.
  11. 1975 · Понимание · Понимание болезниМетод гибридом делает возможными моноклональные антитела (1975)В 1975 г. Жорж Кёлер и Сезар Мильштейн слили клетки, вырабатывающие антитела, с опухолевыми клетками и получили клеточные линии, которые в неограниченном количестве производят одинаковые антитела выбранной специфичности. Нобелевский комитет позднее назвал метод одним из важнейших методологических достижений биомедицины 1970-х гг. и путем к точной диагностике и лечению болезней.Лабораторный метод (Nature, 1975): слияние клеток, вырабатывающих антитела, с опухолевыми клетками дает непрерывные культуры слитых клеток, секретирующих антитела заданной специфичности. Нобелевский комитет (1984) указывает, что метод позволяет неограниченно производить моноклональные антитела с заданной специфичностью и открывает новые области исследований и точной диагностики и лечения болезней. Кёлер и Мильштейн разделили Нобелевскую премию по физиологии и медицине 1984 г. с Нильсом Йерне.

Молекулярные истоки

  1. 1976 · Понимание · Понимание болезниВирусный онкоген прослежен до нормального клеточного гена (1976)В 1976 г. Стеелин, Вармус, Бишоп и Фогт сообщили, что ДНК, родственная вызывающему рак гену вирусов саркомы птиц, присутствует в нормальной ДНК птиц. Результат показал, что такие вирусные гены — копии нормальных клеточных генов, контролирующих рост, и положил начало более широкому поиску подобных генов.Исследование с зондом на основе нуклеиновой кислоты (Nature, 1976): ДНК, родственная трансформирующему гену (генам) вирусов саркомы птиц, присутствует в нормальной ДНК птиц. Нобелевский комитет (1989) указывает, что Бишоп и Вармус заключили, что вирусный онкоген — нормальный клеточный ген, приобретенный вирусом; онкогеноподобные последовательности обнаружены во всем животном мире; к 1989 г. идентифицировано более 40 онкогенов. Бишоп и Вармус получили Нобелевскую премию по физиологии и медицине 1989 г.
  2. 1979 · Понимание · Понимание болезниp53: открыт, затем показана роль гена — супрессора опухолейВ 1979 г. две группы сообщили о клеточном белке, позднее названном p53, связанном с белком опухолевого вируса в трансформированных клетках. Сначала считали, что он способствует раку. Исследования десятилетие спустя показали, что p53 — супрессор опухолей: его ген был мутирован в колоректальных опухолях и в семьях с наследственным синдромом Ли — Фраумени.1979 (Lane и Crawford, Nature; Linzer и Levine, Cell): белок хозяина массой 54K дальтон, связанный с Т-антигеном SV40 в трансформированных клетках; Linzer и Levine обнаружили его также в неинфицированных клетках эмбриональной карциномы. 1989: делеции 17p более чем в 75% колоректальных карцином; оставшийся аллель p53 был мутирован в обеих секвенированных опухолях (кодоны 143, 175). 1990: герминальные мутации p53 во всех пяти проанализированных семьях с синдромом Ли — Фраумени. p53 — супрессор опухолей, а не онкоген (Levine и Oren 2009).
  3. 1983 · Понимание · Понимание болезниВПЧ 16 и 18 найдены при раке шейки матки (цур Хаузен, 1983–1984)В 1983 и 1984 гг. группа Харальда цур Хаузена нашла два новых типа вируса папилломы человека, ВПЧ 16 и ВПЧ 18, в биоптатах рака шейки матки. Последующие работы показали, что ДНК ВПЧ присутствует практически при всех раках шейки матки, что привело к созданию вакцин против вируса. Цур Хаузен получил половину Нобелевской премии 2008 г. за это открытие.Dürst et al. (PNAS, 1983): ВПЧ 16 клонирован из карциномы шейки матки; последовательности обнаружены в 61,1% (11/18) биоптатов рака шейки матки из Германии и в 34,8% (8/23) из Кении и Бразилии, а также в 2 из 33 остроконечных кондилом. Boshart et al. (EMBO J, 1984): ВПЧ 18 обнаружен в 9/36 карцином шейки матки из Африки и Бразилии и в 2/13 из Германии, но не в протестированных доброкачественных поражениях. Повторный анализ (Walboomers 1999): распространенность ВПЧ при карциноме шейки матки 99,7%.
  4. 1986 · Выявление · Выявление и профилактикаОрганизованный цитоскрининг шейки матки связан со снижением смертностиИсследования 1980-х гг. сравнили программы скрининга рака шейки матки. Организованные программы защищали женщин лучше, чем несогласованное тестирование, скрининг раз в три года защищал примерно так же, как ежегодный, а в скандинавских странах с широким организованным скринингом, таких как Исландия, число смертей от рака шейки матки снизилось сильнее всего.Совместное исследование IARC (1986, восемь стран): относительная защита выше после двух и более отрицательных мазков; небольшая разница между ежегодным и 3-летним скринингом; скрининг только раз в 5 или 10 лет заметно менее защищает; организованные программы эффективнее несогласованного скрининга. Скандинавские тенденции (1987): кумулятивная смертность в возрасте 0–74 лет с 1965 по 1982 г. снизилась на 80% в Исландии (самая широкая программа), 50% в Финляндии, 34% в Швеции, 25% в Дании (охвачено 40%), 10% в Норвегии (охвачено 5%). Наблюдательные данные.
  5. 1992 · Понимание · Понимание болезниГен PD-1 найден в умирающих клетках; позже показан как тормоз Т-клетокВ 1992 г. Ю. Исида, Тасуку Хондзё и коллеги идентифицировали новый ген PD-1, включающийся в клетках мыши при запрограммированной клеточной гибели. Затем Хондзё годами выяснял его роль. Нобелевский комитет описывает, как PD-1 оказался тормозом для Т-клеток, а его блокада стала лечением рака.Открытие гена в клеточных линиях мыши (EMBO J, 1992): PD-1, новый член суперсемейства генов иммуноглобулинов, выделен субтрактивной гибридизацией из Т-клеточной гибридомы и линии гемопоэтических предшественников в состоянии запрограммированной гибели; у мыши экспрессия ограничена тимусом. Авторы предположили участие в запрограммированной клеточной гибели. Нобелевский комитет (2018) указывает, что дальнейшая работа Хондзё показала, что PD-1 действует как тормоз Т-клеток, и ссылается на ключевое клиническое исследование 2012 г.
  6. 1996 · Понимание · ИммунотерапияБлокада CTLA-4 усиливает противоопухолевый иммунитет у мышей (1996)В 1996 г. группа Джеймса Эллисона показала, что антитела, блокирующие белок Т-клеток CTLA-4, заставляли мышей отторгать опухоли, в том числе уже сформировавшиеся. Исследование 2010 г. антитела против CTLA-4 ипилимумаба у ранее леченных пациентов с метастатической меланомой показало увеличение выживаемости, а Эллисон разделил Нобелевскую премию 2018 г. с Тасуку Хондзё.Доклиническое исследование (Science, 1996): антитела к CTLA-4 in vivo вызывали отторжение опухолей, включая ранее установленные, и иммунитет при повторном воздействии. Фаза III (Hodi, NEJM, 2010; 676 ранее леченных пациентов с метастатической меланомой): медиана ОВ 10,0 мес. при ипилимумабе с gp100 против 6,4 мес. при одном gp100 (ОР 0,68; p < 0,001); 10,1 мес. при одном ипилимумабе (ОР 0,66; p = 0,003); иммуноопосредованные нежелательные явления 3-й или 4-й степени у 10–15% против 3%; 14 смертей, связанных с препаратами исследования (2,1%).
  7. 1997 · Выявление · Выявление и профилактикаПрограмма вакцинации против гепатита B на Тайване и рак печени у детейТайвань начал вакцинировать младенцев против гепатита B в июле 1984 г. Регистровое исследование 1997 г. показало, что рак печени стал реже у детей 6–14 лет, а последующее наблюдение 2009 г. показало, что более низкая частота сохраняется в раннем взрослом возрасте. Остающиеся случаи в основном были связаны с детьми высокоинфекционных матерей.Регистровое сравнение когорт по году рождения после запуска всеобщей программы Тайваня в июле 1984 г. 1997 (NEJM): заболеваемость гепатоцеллюлярным раком у детей 6–14 лет снизилась с 0,70 на 100 000 (1981–1986) до 0,57 (1986–1990) и 0,36 (1990–1994), p < 0,01. 2009 (JNCI; 1958 случаев в возрасте 6–29 лет, 1983–2004): относительный риск 0,31 (p < 0,001) в возрасте 6–19 лет у вакцинированных при рождении; неполная вакцинация — ОШ 4,32 (95% ДИ 2,34–7,91); серопозитивность матери по HBsAg — ОШ 29,50 (13,98–62,60).

Таргетная терапия

  1. 2000 · Понимание · Понимание болезниОтличительные признаки рака: концептуальная рамка (2000, 2011, 2022)В 2000 г. Д. Ханахан и Р. А. Вайнберг предположили, что многие формы рака имеют небольшой общий набор приобретенных возможностей, которые они назвали «отличительными признаками» (hallmarks). В 2011 г. они пересмотрели список, а в 2022 г. Ханахан предложил дополнения, такие как пластичность клеток и микробиом. Это способ организации знаний, а не клинический результат.Серия концептуальных обзоров (Cell, 2000; Cell, 2011; Cancer Discovery, 2022). В статье 2011 г. перечислены шесть биологических возможностей, с нестабильностью генома и воспалением как обеспечивающими характеристиками; добавлены два формирующихся признака (перепрограммирование энергетического обмена; уклонение от иммунного разрушения) и микроокружение опухоли. В статье 2022 г. предлагаются фенотипическая пластичность и нарушенная дифференцировка как признак, эпигенетическое перепрограммирование и полиморфные микробиомы как обеспечивающие характеристики, а также сенесцентные клетки. Обзор Cell 2026 г. обобщает 25 лет. Данных нет.
  2. 2003 · Понимание · Понимание болезниПроект «Геном человека» завершен: первая последовательность геномаПроект «Геном человека», международные усилия, начатые в октябре 1990 г., был завершен в апреле 2003 г. и дал первую последовательность генома человека. Черновой вариант появился в 2001 г., а итоговый отчет 2004 г. описал последовательность, охватывающую около 99% эухроматиновой части генома. Он служит основой для последующих программ, читающих геномы опухолей.Не исследование рака. Черновая последовательность опубликована в Nature, февраль 2001 г. Итоговый отчет (Nature, октябрь 2004 г.): сборка Build 35, 2,85 млрд нуклеотидов с 341 пропуском, охват около 99% эухроматиновой части генома с частотой ошибок около 1 события на 100 000 оснований; 20 000–25 000 белок-кодирующих генов. NHGRI датирует проект с октября 1990 г. по апрель 2003 г.
  3. 2006 · Выявление · Выявление и профилактикаПервая вакцина против ВПЧ в США; позже — меньше раков шейки матки8 июня 2006 г. регулятор США лицензировал Gardasil, названный им первой вакциной, разработанной для профилактики рака шейки матки, для девочек и женщин 9–26 лет. Крупное рандомизированное исследование показало, что она предотвращала почти все поражения шейки матки высокой степени, связанные с ВПЧ 16 и 18, у женщин, не инфицированных ранее; шведское исследование позднее выявило меньше случаев рака шейки матки у вакцинированных.FUTURE II (плацебо-контролируемое РКИ, 12 167 женщин 15–26 лет, три дозы): эффективность вакцины против CIN 2/3, аденокарциномы in situ или рака шейки матки, связанных с ВПЧ 16/18, — 98% (95,89% ДИ 86–100) в восприимчивой популяции по протоколу; 44% (95% ДИ 26–58) в ITT. Шведская регистровая когорта (1 672 983 лиц женского пола 10–30 лет): рак шейки матки у 19 вакцинированных и 538 невакцинированных женщин; скорректированное отношение показателей заболеваемости 0,37 (0,21–0,57); 0,12 (0,00–0,34) при вакцинации до 17 лет.
  4. 2008 · Понимание · Понимание болезниTCGA: первый отчет атласа опухолей (глиобластома, 2008)Атлас ракового генома (TCGA) начался в 2006 г. как совместная инициатива двух американских институтов. Его первый отчет в 2008 г. описал изменения ДНК в 206 глиобластомах. В течение следующих примерно двенадцати лет программа охарактеризовала более 20 000 образцов опухолей и парной нормальной ткани по 33 типам рака и сделала данные общедоступными.Пилотный проект TCGA, промежуточный анализ (Nature, 2008): интегративный анализ числа копий ДНК, экспрессии генов и метилирования в 206 глиобластомах, с секвенированием 91; новые роли ERBB2, NF1 и TP53, частые мутации PIK3R1 и связь метилирования промотора MGMT с гипермутаторным фенотипом, обусловленным дефицитом репарации неспаренных оснований, в леченных опухолях. Программа (NCI): начата в 2006 г., более 20 000 первичных образцов рака и парной нормальной ткани, 33 типа рака, более 2,5 петабайта.

Иммунотерапия

  1. 2017 · Лечение · ИммунотерапияПервое тканеагностическое одобрение: пембролизумаб, опухоли MSI-H/dMMR23 мая 2017 г. регулятор США одобрил пембролизумаб при распространенных солидных опухолях, клетки которых имеют дефект репарации, называемый MSI-H или dMMR, независимо от органа, в котором возник рак. Регулятор описывает это как свое первое одобрение, основанное на признаке опухоли, а не на ее локализации. Оно опиралось на 149 пациентов в пяти одногрупповых исследованиях без группы сравнения.Ускоренное одобрение FDA для взрослых и детей с неоперабельными или метастатическими солидными опухолями MSI-H или dMMR, прогрессировавшими после предшествующего лечения при отсутствии удовлетворительных альтернатив, и для колоректального рака MSI-H или dMMR после фторпиримидина, оксалиплатина и иринотекана. Основание: 149 пациентов в пяти неконтролируемых одногрупповых исследованиях (90 колоректальных, 59 других): ЧОО 39,6% (95% ДИ 31,7–47,9), полный ответ 7,4%, частичный 32,2%; 78% ответов длились 6 месяцев и дольше.
  2. 2017 · Лечение · Клеточная терапия и трансплантацияПервая CAR-T-клеточная терапия в США: тисагенлеклейсел при ОЛЛ30 августа 2017 г. регулятор США одобрил тисагенлеклейсел, изготавливаемый из собственных Т-клеток пациента, для людей до 25 лет с В-клеточным острым лимфобластным лейкозом, рефрактерным к лечению или рецидивировавшим дважды и более. У большинства пациентов в ключевом одногрупповом исследовании наступила ремиссия, но серьезные иммунные нежелательные явления были частыми.Одногрупповое исследование фазы 2 (ELIANA). Набор для анализа эффективности FDA, 63 пациента: общая частота ремиссий в течение 3 месяцев 82,5% (95% ДИ 70,9–91,0), CR 63,5%, CRi 19,0%, у всех МОБ-негативность; медиана наблюдения 4,8 мес.; медиана длительности ответа не достигнута. Опубликованный анализ (NEJM 2018, 75 пациентов): частота ремиссий 81%; БСВ 73% к 6 и 50% к 12 месяцам; синдром высвобождения цитокинов 77%, неврологические явления 40%. Рецензия FDA: СВЦ 79%, неврологическая токсичность 65%.

Первопроходцы

Источники

Показать все источники (143)

Загрузка источников… Открыть список отдельной страницей

1911ПониманиеПонимание болезни

ключевоеЛюбая клиническая ситуация

Раус: саркома курицы передается бесклеточным фильтратом

В 1911 г. Пейтон Раус из Rockefeller Institute сообщил, что саркому курицы можно передать здоровым курам фильтрованным бесклеточным экстрактом, что указывает на передаваемый агент. Его стали считать первым опухолевым вирусом. Десятилетиями многие ученые сомневались, а Раус получил Нобелевскую премию в 1966 г.

Раус (J Exp Med, 1911) показал, что спонтанную веретеноклеточную саркому курицы породы плимутрок можно передать здоровым курам фильтрованными бесклеточными экстрактами опухоли (Javier и Butel). Позднее ее назвали вирусом саркомы Рауса, первым известным опухолевым вирусом и первым РНК-содержащим опухолевым вирусом. Критики утверждали, что это инфекционная гранулема или что фильтраты содержали фрагменты клеток; Раус прекратил эту работу примерно через четыре года и получил Нобелевскую премию в 1966 г., через 55 лет.

Пейтон Раус работал в Rockefeller Institute, основанном прежде всего для изучения инфекционных болезней [1]. Случайная встреча с опухолью курицы заставила его предположить, может ли у рака быть внешняя причина [1].

В статье в Journal of Experimental Medicine в 1911 г. он сообщил, что саркому курицы породы плимутрок можно передать здоровым курам с помощью фильтрованного бесклеточного экстракта опухоли [2]. Агент стал известен как вирус саркомы Рауса, первый известный опухолевый вирус [2]. Weiss и Vogt пишут, что открытие показало инфекционную этиологию некоторых раков и позднее привело к онкогенам [3].

Находку встретили скептически. Критики утверждали, что опухоли были инфекционными гранулемами, а не раками, что фильтрат не был по-настоящему бесклеточным или что куры слишком далеки от человека, чтобы служить полезной моделью [2]. После четырех лет безуспешных попыток выделить агент Раус прекратил эту работу [1].

Признание пришло медленно. Нобелевскую премию Раус получил в 1966 г., через 55 лет после первой статьи [2]. В истории вирусологии опухолей отмечено, что около 40 лет вирусы считались не имеющими отношения к раку у человека, пока шесть вирусов человека не были признаны причинами рака человека [2].

Стандарт до этого

Считалось, что рак не заразен, а объяснения помещали его происхождение во внутренний механизм клетки (Becsei-Kilborn).

Что изменилось

Показано, что рак у животного может передаваться фильтруемым агентом; признание вирусов причинами рака заняло примерно четыре десятилетия, а опухолевые вирусы человека были идентифицированы с 1960-х годов.

Почему это важно

Открыло область вирусологии опухолей, показало, что у некоторых раков есть инфекционная причина, и привело к открытию онкогенов при изучении вируса.

Оговорки

  • Статья 1911 г. хранится в PubMed Central только как отсканированный PDF, который не удалось открыть; ее содержание взято из обзоров (Javier и Butel 2008; Becsei-Kilborn 2010; Weiss и Vogt 2011), а не из самой статьи.
  • Сайт Нобелевской премии и Weiss и Vogt относят эксперименты Рауса к 1910 г.; статья (J Exp Med) вышла в 1911 г., и здесь используется этот год.
  • Эллерман и Банг сообщили о передаче лейкоза кур бесклеточным фильтратом в 1908 г., но лейкоз тогда еще не был общепризнан раком, поэтому их работу не считали открытием опухолевого вируса.
  • Саркома Рауса — опухоль курицы; вирусы были показаны как причины некоторых раков человека лишь с 1960-х и 1970-х годов.