Перейти к содержимому
Bending the Curve Trial by Trial
?EN

производные нитрозомочевины, триазены, алкилсульфонаты, азиридины и родственные алкилирующие средстваПрименяетсяПроизводное более раннего препаратаТребует проверки

Треосульфан

Другие названия: Trecondi, Grafapex, Дигидроксибусульфан, Дигидроксибусульфан (вариант написания dihydroxybusulphan), L-треитол 1,4-диметансульфонат, NSC-39069

Водорастворимое дигидроксипроизводное бусульфана, действующее как пролекарство. Национальные разрешения при раке яичников в ряде европейских стран датируются 1973 г.; в ЕС он разрешён в 2019 г., в США в 2025 г. для кондиционирования перед трансплантацией.

От открытия до одобрения

  1. ок. 1964 · Самое раннее найденное сообщение

    В обзоре 2018 г. треосульфан описан как водорастворимое дигидроксипроизводное бусульфана. Леб в 1964 г. сообщил о дигидроксибусульфане (NSC-39069) — это самая ранняя найденная статья, связанная с треосульфаном. Сообщение 1962 г. «L-Threitol dimethanesulfonate» (только заглавие), возможно, описывает то же соединение, но в его заглавии не указаны положения сульфонатных групп. Синтез не прослежен.[2][3][4][5][1]

  2. 2019-06-20 · EMA: обычное одобрение

    Дата разрешения на маркетинг — 20 июня 2019 года (страница EPAR). Показание, одобренное CHMP: треосульфан в комбинации с флударабином в составе кондиционирующего лечения перед аллогенной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток у взрослых со злокачественными и незлокачественными заболеваниями и у детей старше одного месяца со злокачественными заболеваниями (оценочный отчёт). Страница не описывает разрешение как условное или выданное в исключительных обстоятельствах, поэтому «regular» — вывод.[6]

  3. 2025-01-21 · FDA: обычное одобрение

    В комбинации с флударабином в качестве подготовительного режима перед аллогенной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток у взрослых и детей в возрасте 1 года и старше с острым миелоидным лейкозом или миелодиспластическим синдромом (письмо об одобрении, NDA 214759; Drugs@FDA указывает стандартное рассмотрение, орфанный препарат, новое молекулярное соединение). В письме нет формулировок об ускоренном одобрении, поэтому «regular» — вывод.[7]

Механизм действия

Пролекарство, спонтанно, без участия ферментов, превращающееся в физиологических условиях в моноэпоксид, а затем в диэпоксибутан. Эти эпоксиды алкилируют ДНК и могут образовывать сшивки ДНК, которым приписывают его эффекты, истощающие стволовые клетки, и противоопухолевое действие.[1]

Происхождение и причины поиска

Ни один из цитированных источников не указывает, зачем он был создан. Статья Фейта с соавторами 1970 г. (только заглавие) касается образования эпоксидов из треитол-1,4-бисметансульфоната; оценка EMA ссылается на неё в связи с превращением треосульфана в эпоксиды.

Виды рака

  • Рак яичников

    В серии 1977 г. из 36 пациенток с карциномой яичников автор сообщил о полных ответах у 30,5 процента, длившихся в среднем 19,0 месяца, и о частичных ответах у 33,3 процента (в аннотации десятичные запятые напечатаны как дефисы). В оценке EMA сказано, что национальные разрешения треосульфана при раке яичников в ряде стран ЕС действуют с 1973 г.[8]

  • Кондиционирование перед аллогенной трансплантацией стволовых клеток

    Разрешён в ЕС (2019 г.) и в США (2025 г.) с флударабином в составе кондиционирования перед аллогенной трансплантацией; в США показанием являются острый миелоидный лейкоз или миелодиспластический синдром у взрослых и детей в возрасте от 1 года.[9]

Родственные препараты и партнёры по схемам

Произошёл от: Бусульфан

Что ещё важно знать

  • В оценочном отчёте EMA сказано, что национальные разрешения треосульфана при раке яичников выданы в Германии, Дании, Ирландии, Нидерландах и Великобритании с 1973 г.[1]
  • В рандомизированном исследовании, лёгшем в основу одобрения в США 2025 г. (570 пациентов, флударабин с треосульфаном или бусульфаном), в инструкции приводится отношение рисков по общей выживаемости 0,67 (95% ДИ 0,51–0,90) для треосульфана против бусульфана.[9]
  • В рандомизированном исследовании III фазы с участием 274 женщин с раком яичников, рецидивировавшим в течение 12 месяцев после платины и паклитаксела, топотекан дал более длительную общую выживаемость, чем треосульфан (медиана 55,0 против 41,0 недели, P = 0,0023), и более высокую частоту ответа (27,5% против 16,0%).[10]
  • У восьми женщин развился острый нелимфоцитарный лейкоз после длительного лечения треосульфаном по поводу карциномы яичников; у семи он возник среди 553 пациенток, леченных в 1970–1977 гг., что авторы оценивают как 175-кратное повышение риска по сравнению с ожидаемыми 0,04 случая острого миелобластного лейкоза.[11]
  • В оценке EMA сообщается, что in vitro при pH ниже 6 и 20 градусах C треосульфан почти не превращается в активные эпоксиды, но превращается спонтанно при pH 7,4 и 37 градусах C.[1]

Список литературы

  1. European Medicines Agency. Trecondi: CHMP assessment report, 13 December 2018 (EMA/903773/2019), procedure EMEA/H/C/004751/0000. Источник
  2. WHITE FR. L-Threitol dimethanesulfonate. Cancer Chemother Rep. 1962;24:95-7. PubMed
  3. Romański M, Wachowiak J, Główka FK. Treosulfan Pharmacokinetics and its Variability in Pediatric and Adult Patients Undergoing Conditioning Prior to Hematopoietic Stem Cell Transplantation: Current State of the Art, In-Depth Analysis, and Perspectives. Clin Pharmacokinet. 2018;57(10):1255-1265. PubMedDOI
  4. LOEB V Jr. DIHYDROXYBUSULFAN (NSC-39069) IN CHRONIC MYELOCYTIC LEUKEMIA AND MISCELLANEOUS MALIGNANT NEOPLASMS. Cancer Chemother Rep. 1964;42:39-43. PubMed
  5. Feit PW, Rastrup-Andersen N, Matagne R. Studies on epoxide formation from (2S,3S)-threitol 1,4-bismethanesulfonate. The preparation and biological activity of (2S,3S)-1,2-epoxy-3,4-butanediol 4-methanesulfonate. J Med Chem. 1970;13(6):1173-5. PubMedDOI
  6. European Medicines Agency. Trecondi (treosulfan): EPAR medicine page (authorisation details). Page read 2026-10-26. Источник
  7. U.S. Food and Drug Administration. Approval letter, NDA 214759, Grafapex (treosulfan) for injection, medac GmbH, 21 January 2025. Источник
  8. Fennelly J. Treosulfan (dihydroxybusulphan) in the management of ovarian carcinoma. Br J Obstet Gynaecol. 1977;84(4):300-3. PubMedDOI
  9. U.S. Food and Drug Administration. Grafapex (treosulfan) for injection: prescribing information (NDA 214759, original approval, January 2025). Источник
  10. Meier W, du Bois A, Reuss A, Kuhn W, Olbricht S, Gropp M, et al. Topotecan versus treosulfan, an alkylating agent, in patients with epithelial ovarian cancer and relapse within 12 months following 1st-line platinum/paclitaxel chemotherapy. A prospectively randomized phase III trial by the Arbeitsgemeinschaft Gynaekologische Onkologie Ovarian Cancer Study Group (AGO-OVAR). Gynecol Oncol. 2009;114(2):199-205. PubMedDOI
  11. Pedersen-Bjergaard J, Nissen NI, Sørensen HM, Hou-Jensen K, Larsen MS, Ernst P, et al. Acute non-lymphocytic leukemia in patients with ovarian carcinoma following long-term treatment with Treosulfan (= dihydroxybusulfan). Cancer. 1980;45(1):19-29. PubMedDOI
  12. Galaup A, Paci A. Pharmacology of dimethanesulfonate alkylating agents: busulfan and treosulfan. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2013;9(3):333-47. PubMedDOI
  13. U.S. Food and Drug Administration. Drugs@FDA: Approval date(s) and history for NDA 214759 (Grafapex, treosulfan). Page read 2026-10-26. Источник