Перейти к содержимому
Bending the Curve Trial by Trial
?EN

производные нитрозомочевины, триазены, алкилсульфонаты, азиридины и родственные алкилирующие средстваПрименяетсяСинтетический препаратТребует проверки

Бусульфан

Другие названия: Myleran, Busulfex, Busilvex, Бусульфан (вариант написания busulphan), 1,4-бутандиол диметансульфонат

Бифункциональный алкилирующий препарат типа алкилсульфонатов, выпускаемый в таблетках и, с 1999 г. в США, в виде инъекции. В американской инструкции по применению таблеток 2003 г. указано паллиативное лечение хронического миелоидного лейкоза; инъекция одобрена для кондиционирования перед трансплантацией.

От открытия до одобрения

  1. 1953 · Самое раннее найденное сообщение

    Две последовательные статьи Lancet 1953 г. озаглавлены «Myleran in chronic myeloid leukaemia»: Хэддоу и Тиммис — о химическом строении и биологическом действии, Гэлтон — о результатах лечения (только заглавия). В американской инструкции 2003 г. Гэлтону приписывается первое сообщение об активности при этом заболевании. Статья Хэддоу и Тиммиса 1951 г. о сложных эфирах сульфокислот может быть более ранней.[2][3][4][5]

  2. 1954-06-26 · FDA: обычное одобрение

    Бусульфан, таблетки (Myleran), NDA 009386, первичное одобрение; в истории Drugs@FDA отнесено к новым молекулярным соединениям с приоритетным рассмотрением. Первоначальные инструкция и письмо там недоступны, поэтому показание на момент одобрения здесь не приводится; инструкция 2003 года перечисляет паллиативное лечение хронического миелолейкоза. Тип «regular» — вывод: формулировок об ускоренном одобрении не найдено.[6]

  3. 1999-02-04 · FDA: обычное одобрение

    Применение в комбинации с циклофосфамидом в качестве режима кондиционирования перед аллогенной трансплантацией гемопоэтических клеток-предшественников при хроническом миелолейкозе (письмо об одобрении, NDA 20-954; дата — это дата первичного одобрения в Drugs@FDA, указано приоритетное рассмотрение, орфанный препарат, новая лекарственная форма). В письме нет формулировок об ускоренном одобрении, поэтому «regular» — вывод.[7]

  4. 2003-07-09 · EMA: обычное одобрение

    Разрешение на маркетинг выдано 9 июля 2003 года (заключение CHMP от 19 марта 2003 года; даты со страницы EPAR). В научном обсуждении указано первоначальное показание: кондиционирующее лечение перед трансплантацией гемопоэтических клеток-предшественников у взрослых, когда бусульфан в комбинации с циклофосфамидом считается наилучшим доступным вариантом. На странице EPAR в последней редакции также указаны бусульфан после флударабина у взрослых, подходящих для кондиционирования со сниженной интенсивностью, и применение у детей. Ни один из документов не описывает разрешение как условное или выданное в исключительных обстоятельствах, поэтому «regular» — вывод.[8]

  5. 2023-01-09 · EMA: отозвано

    9 января 2023 года Европейская комиссия отозвала разрешение на маркетинг Busilvex по просьбе держателя, Pierre Fabre Medicament, который окончательно прекратил маркетинг по коммерческим причинам (страница EPAR). На странице отмечено, что дженерики бусульфана остаются разрешёнными в ЕС.[8]

Механизм действия

Реагирует с гуанином в ДНК, образуя четырёхуглеродную сшивку между двумя гуанинами, которая, согласно европейской экспертной оценке, вызывает неправильное считывание кода ДНК и однонитевые разрывы. Сообщается, что степень сшивания пропорциональна дозе и цитотоксичности.[1]

Происхождение и причины поиска

Ни один из цитированных источников не излагает обоснования, и ни у статей 1953 г., ни у статьи Хэддоу и Тиммиса 1951 г. нет аннотации в PubMed. Заглавие 1951 г. относится к бифункциональным сложным эфирам сульфокислот с радиомиметической активностью; заглавие 1953 г. связывает химическое строение с биологическим действием. В американской инструкции отмечено, что бусульфан не является структурным аналогом азотистых ипритов.

Виды рака

  • Хронический миелоидный лейкоз

    Гэлтон сообщил о результатах лечения хронического миелоидного лейкоза в 1953 г. (аннотации в PubMed нет). В американской инструкции по применению Myleran 2003 г. указано паллиативное лечение хронического миелоидного лейкоза и сказано, что препарат не излечивает.[5]

  • Кондиционирование перед трансплантацией гемопоэтических клеток

    Одобрение инъекции бусульфана в США в 1999 г. охватывало применение с циклофосфамидом в качестве режима кондиционирования перед аллогенной трансплантацией при хроническом миелоидном лейкозе. Разрешение Busilvex в ЕС 2003 г. (позднее отозванное) касалось кондиционирования у взрослых, когда бусульфан с циклофосфамидом считался лучшим из доступных вариантов; на странице EPAR в последней редакции указано также применение у детей.[7]

Родственные препараты и партнёры по схемам

Производные от него препараты: Треосульфан

Что ещё важно знать

  • В американской инструкции 2003 г. сказано, что бусульфан не является структурным аналогом азотистых ипритов и что в ДНК фага T7 он образовывал внутрицепочечные сшивки, но не межцепочечные связи.[5]
  • В рандомизированном сравнении Немецкой группы по изучению ХМЛ с участием 441 пациента (1983–1991 гг.) медиана выживаемости пациентов с филадельфийской хромосомой составила 45,4 мес. при бусульфане и 58,2 мес. при гидроксикарбамиде (P = 0,008); авторы заключили, что гидроксикарбамид должна быть лечением первой линии.[9]
  • В историческом обзоре 2010 г. сказано, что в первой половине 20-го века пациентов с хроническим миелоидным лейкозом лечили главным образом лучевой терапией, а позднее бусульфаном, гидроксикарбамидом или интерфероном альфа.[10]
  • В обзоре 2013 г. бусульфан в сочетании с другими алкилирующими агентами или аналогами нуклеозидов назван краеугольным камнем высокодозной химиотерапии перед трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток, а треосульфан описан как его гидрофильный аналог.[11]
  • Разрешение Busilvex в ЕС, выданное в 2003 г., было отозвано 9 января 2023 г. по просьбе держателя по коммерческим причинам; генерические препараты бусульфана остаются разрешёнными.[8]

На этом сайте

Список литературы

  1. European Medicines Agency. Busilvex: EPAR scientific discussion (initial authorisation). Document footer reads EMEA 2005. Источник
  2. HADDOW A, TIMMIS GM. Myleran in chronic myeloid leukaemia; chemical constitution and biological action. Lancet. 1953;264(6753):207-8. PubMedDOI
  3. GALTON DA. Myleran in chronic myeloid leukaemia; results of treatment. Lancet. 1953;264(6753):208-13. PubMedDOI
  4. HADDOW A, TIMMIS GM. Bifunctional sulphonic acid esters with radiomimetic activity. Acta Unio Int Contra Cancrum. 1951;7(3):469-71. PubMed
  5. U.S. Food and Drug Administration. Myleran (busulfan) 2-mg scored tablets: prescribing information, GlaxoSmithKline, 2003 (NDA 009386, supplement 23, 24 December 2003). Источник
  6. U.S. Food and Drug Administration. Drugs@FDA: Approval date(s) and history for NDA 009386 (Myleran, busulfan tablets). Page read 2026-10-26. Источник
  7. U.S. Food and Drug Administration. Approval letter, NDA 20-954, Busulfex (busulfan) Injection, Orphan Medical, Inc., 1999. Источник
  8. European Medicines Agency. Busilvex (busulfan): EPAR medicine page (authorisation details, withdrawal). Page read 2026-10-26. Источник
  9. Hehlmann R, Heimpel H, Hasford J, Kolb HJ, Pralle H, Hossfeld DK, et al. Randomized comparison of busulfan and hydroxyurea in chronic myelogenous leukemia: prolongation of survival by hydroxyurea. The German CML Study Group. Blood. 1993;82(2):398-407. PubMed
  10. Goldman JM. Chronic myeloid leukemia: a historical perspective. Semin Hematol. 2010;47(4):302-11. PubMedDOI
  11. Galaup A, Paci A. Pharmacology of dimethanesulfonate alkylating agents: busulfan and treosulfan. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2013;9(3):333-47. PubMedDOI
  12. U.S. Food and Drug Administration. Drugs@FDA: Approval date(s) and history for NDA 020954 (Busulfex, busulfan injection). Page read 2026-10-26. Источник