Перейти к содержимому
Bending the Curve Trial by Trial
?EN

другие цитотоксические средства, ферменты и природные соединенияПрименяетсяПриродное вещество

Трабектедин

Другие названия: Yondelis, ET-743, Эктеинасцидин 743

Препарат, полученный из карибской морской асцидии (оболочника). В инструкции FDA он назван алкилирующим препаратом; применяется при некоторых саркомах мягких тканей и, в ЕС, вместе с липосомальным доксорубицином при раке яичников.

От открытия до одобрения

  1. 1990 · Самое раннее найденное сообщение

    Статья Райнхарта с соавторами 1990 г., по заглавию описывающая эктеинасцидины 729, 743, 745, 759A, 759B и 770 как мощные противоопухолевые агенты из карибского оболочника Ecteinascidia turbinata, — самое раннее найденное сообщение. В обзоре 2000 г. сказано, что противоопухолевые экстракты оболочника были впервые описаны в 1969 г.[2][3][4][5][6][7][8][9]

  2. 2007-09-17 · EMA: разрешение в исключительных обстоятельствах

    Распространенная саркома мягких тканей после неудачи антрациклинов и ифосфамида либо у пациентов, которым эти препараты не подходят (разрешен также при раке яичников). Разрешено в исключительных обстоятельствах; на странице EPAR сказано, что они закончились 27 мая 2015 г.[10]

  3. 2015-10-23 · FDA: обычное одобрение

    Нерезектабельная или метастатическая липосаркома или лейомиосаркома у пациентов, получавших ранее режим с антрациклином (NDA 207953). В письме нет формулировок об ускоренном одобрении; тип «regular» — вывод. Прочитанное письмо является замещающим письмом, действующая дата одобрения которого остается 23 октября 2015 г.[9]

Механизм действия

В инструкции FDA он назван алкилирующим препаратом, связывающимся с гуанином в малой бороздке ДНК, образуя аддукты и изгибая спираль. Это влияет на ДНК-связывающие белки и пути репарации ДНК, нарушая клеточный цикл и приводя к гибели клетки.[1]

Происхождение и причины поиска

В обзоре 2000 г. сказано, что малое количество эктеинасцидинов в оболочнике более десяти лет препятствовало их выделению. В сообщении 1992 г. эктеинасцидины защищали мышей от лимфомы P388, меланомы B16, саркомы яичника M5076, карциномы лёгкого Льюис и ксенотрансплантатов опухолей лёгкого и молочной железы человека.

Экстракты оболочника Ecteinascidia turbinata были впервые описаны как противоопухолевые в 1969 г., но малое количество эктеинасцидинов в оболочнике более десяти лет препятствовало их выделению [3]. В 1990 г. Кеннет Райнхарт с коллегами опубликовали эктеинасцидины, включая номер 743, как мощные противоопухолевые агенты из карибского оболочника [2]. В сообщении 1992 г. описано, что эктеинасцидины защищали мышей от нескольких трансплантированных опухолей и от ксенотрансплантатов опухолей человека [4].

Ранняя европейская заявка столкнулась с трудностями. Комитет, оценивающий лекарственные средства, в июле 2003 г. рекомендовал отказать в разрешении и подтвердил это после апелляции в ноябре 2003 г., сославшись на опасения по поводу использованных методов и неопределённость в отношении частоты ответа и выживаемости [6]. Более поздняя заявка привела к положительному заключению в июле 2007 г. и решению Комиссии в сентябре 2007 г. с разрешением в исключительных обстоятельствах [7].

В исследовании III фазы при липосаркоме или лейомиосаркоме трабектедин сравнивали с дакарбазином; медиана выживаемости без прогрессирования составила 4,2 против 1,5 мес., тогда как общая выживаемость, первичная конечная точка, составила 12,4 против 12,9 мес. при промежуточном анализе [8]. FDA одобрило трабектедин при этих видах рака в октябре 2015 г. [9].

Виды рака

  • Липосаркома и лейомиосаркома

    В инструкции FDA 2015 г. указаны нерезектабельная или метастатическая липосаркома или лейомиосаркома после предшествующей схемы с антрациклином.[1]

  • Распространённая саркома мягких тканей

    Разрешение в ЕС 2007 г. охватывает распространённую саркому мягких тканей после неэффективности антрациклинов и ифосфамида либо у пациентов, которым эти препараты не подходят.[10]

  • Саркома мягких тканей (II фаза)

    В исследовании II фазы с участием 36 ранее леченных пациентов получены 1 полный и 2 частичных ответа (общая частота ответа 8%, 95% ДИ 2–23%).[11]

  • Рак яичников

    На странице EPAR указано применение с пегилированным липосомальным доксорубицином при рецидивирующем платиночувствительном раке яичников.[10]

Родственные препараты и партнёры по схемам

Производные от него препараты: Лурбинектедин

Что ещё важно знать

  • В июле 2003 г. комитет ЕС по лекарственным средствам принял отрицательное заключение по трабектедину при распространённой саркоме мягких тканей; после апелляции 20 ноября 2003 г. он подтвердил отказ, сославшись на методологические опасения и неопределённость в отношении частоты ответа, выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости.[6]
  • В исследование III фазы с дакарбазином при липосаркоме или лейомиосаркоме включены 518 пациентов, первичной конечной точкой была общая выживаемость; в аннотации сообщается о медиане выживаемости без прогрессирования 4,2 против 1,5 мес. (отношение рисков 0,55) и, при промежуточном анализе, медиане общей выживаемости 12,4 против 12,9 мес. (отношение рисков 0,87; P = 0,37).[8]
  • В обзоре 2009 г. трабектедин описан как первый морской противоопухолевый препарат, одобренный в ЕС, и указан октябрь 2007 г.; в процедурном документе EMA решение Европейской комиссии датировано 17 сентября 2007 г.[5]

На этом сайте

Список литературы

  1. U.S. Food and Drug Administration. Yondelis (trabectedin) prescribing information, NDA 207953, original approval October 2015 (the label states it may not be the latest approved). Источник
  2. Rinehart KL, Holt TG, Fregeau NL, Stroh JG, Keifer PA, Sun F, et al. Ecteinascidins 729, 743, 745, 759A, 759B, and 770: potent antitumor agents from the Caribbean tunicate Ecteinascidia turbinata. J Org Chem. 1990;55(15):4512-5. DOI
  3. Rinehart KL. Antitumor compounds from tunicates. Med Res Rev. 2000;20(1):1-27. PubMedDOI
  4. Sakai R, Rinehart KL, Guan Y, Wang AH. Additional antitumor ecteinascidins from a Caribbean tunicate: crystal structures and activities in vivo. Proc Natl Acad Sci U S A. 1992;89(23):11456-60. PubMedDOI
  5. Molinski TF, Dalisay DS, Lievens SL, Saludes JP. Drug development from marine natural products. Nat Rev Drug Discov. 2009;8(1):69-85. PubMedDOI
  6. European Medicines Agency. Summary of opinion (negative) for Yondelis (trabectedin), CPMP/5706/03, London, 20 November 2003. Источник
  7. European Medicines Agency. Yondelis (trabectedin): EPAR procedural steps taken before authorisation, CHMP positive opinion of 19 July 2007 and European Commission decision of 17 September 2007. Источник
  8. Demetri GD, von Mehren M, Jones RL, Hensley ML, Schuetze SM, Staddon A, et al. Efficacy and Safety of Trabectedin or Dacarbazine for Metastatic Liposarcoma or Leiomyosarcoma After Failure of Conventional Chemotherapy: Results of a Phase III Randomized Multicenter Clinical Trial. J Clin Oncol. 2016;34(8):786-93. PubMedDOI
  9. US Food and Drug Administration. Replacement NDA approval letter, NDA 207953 (Yondelis, trabectedin), Janssen Products. The letter states the effective approval date remains 23 October 2015, the date of the original letter. Источник
  10. European Medicines Agency. Yondelis (trabectedin): European public assessment report (EPAR) page. Marketing authorisation issued 17/09/2007 under exceptional circumstances; the page states the exceptional circumstances ended on 27 May 2015. Page read 2026-10-21. Источник
  11. Garcia-Carbonero R, Supko JG, Manola J, Seiden MV, Harmon D, Ryan DP, et al. Phase II and pharmacokinetic study of ecteinascidin 743 in patients with progressive sarcomas of soft tissues refractory to chemotherapy. J Clin Oncol. 2004;22(8):1480-90. PubMedDOI