Перейти к содержимому
Bending the Curve Trial by Trial
?EN

ингибиторы топоизомеразПрименяетсяПроизводное более раннего препарата

Топотекан

Другие названия: Hycamtin, SK&F 104864

Полусинтетическое водорастворимое производное камптотецина для инъекционного введения. В американской инструкции по применению 2019 г. указаны метастатический рак яичников, мелкоклеточный рак лёгкого, чувствительный к платине, и, в сочетании с цисплатином, рак шейки матки IV-B стадии, рецидивирующий или персистирующий.

От открытия до одобрения

  1. 1991 · Самое раннее найденное сообщение

    Кингсбери с соавторами в 1991 г. сообщили о водорастворимых аминоалкильных аналогах камптотецина, большинство которых получено из природного камптотецина, и выбрали SK&F 104864 для разработки; в их аннотации название топотекан не употребляется. В статьях 1991 и 1992 гг. SK&F 104864 в заглавиях назван топотеканом.[2][3][4][5][6]

  2. 1996-05-28 · FDA: обычное одобрение

    Лечение пациентов с метастатической карциномой яичника после неэффективности первичной или последующей химиотерапии. Тип «regular» — вывод: в письме нет формулировок об ускоренном одобрении.[7]

  3. 1998-11-30 · FDA: обычное одобрение

    Лечение мелкоклеточного рака лёгкого, чувствительного к терапии, после неэффективности химиотерапии первой линии (дополнение S-004). В письме дата не указана; использована дата действия, указанная в Drugs@FDA (в письме названа целевая дата по плате за подачу заявки — 5 декабря 1998 года). Тип «regular» — вывод: в письме нет формулировок об ускоренном одобрении.[8]

  4. 2006-06-14 · FDA: обычное одобрение

    В комбинации с цисплатином — лечение карциномы шейки матки стадии IV-B, рецидивирующей или персистирующей, не поддающейся лечению хирургическим методом и/или лучевой терапией с целью излечения (дополнение S-014). В тексте письма дата отсутствует; страница с электронной подписью датирована 6/14/2006, как и дата действия в Drugs@FDA. Тип «regular» — вывод: в письме нет формулировок об ускоренном одобрении.[9]

Механизм действия

В инструкции сказано, что топотекан связывается с комплексом топоизомеразы I и ДНК и препятствует повторному лигированию однонитевых разрывов; цитотоксичность, как считается, обусловлена двухнитевыми повреждениями ДНК во время синтеза ДНК, которые клетки млекопитающих не способны эффективно репарировать.[1]

Происхождение и причины поиска

Целью были водорастворимые аналоги камптотецина. В обзоре 2006 г. сказано, что водорастворимая натриевая соль камптотецина, использованная в ранних исследованиях в 1960-х гг., была высокотоксична для животных, а топотекан, в отличие от неё, не вызывал геморрагического цистита; в отчёте об исследовании I фазы 1992 г. геморрагического цистита также не выявлено.

Виды рака

  • Рак яичников

    В рандомизированном исследовании 226 пациенток с рецидивирующим эпителиальным раком яичников после одной схемы на основе платины частота ответа составила 20,5% при топотекане и 13,2% при паклитакселе (P = 0,138), при этом время до прогрессирования было больше при топотекане (23 против 14 недель, P = 0,002).[10]

  • Мелкоклеточный рак лёгкого

    В рандомизированном исследовании 211 пациентов с рецидивом мелкоклеточного рака лёгкого частота ответа составила 24,3% при топотекане и 18,3% при схеме циклофосфамид, доксорубицин и винкристин (P = 0,285), при сходной медиане выживаемости (25,0 и 24,7 недели).[11]

  • Рак шейки матки

    В исследовании Gynecologic Oncology Group с участием 294 пациенток добавление топотекана к цисплатину дало медиану общей выживаемости 9,4 мес. против 6,5 мес. при одном цисплатине (P = 0,017).[12]

Родственные препараты и партнёры по схемам

Произошёл от: Камптотецин

Что ещё важно знать

  • В отчёте об исследовании I фазы 1992 г. топотекан назван первым препаратом, нацеленным на топоизомеразу I, вступившим в клиническую разработку в США после исследований натриевого камптотецина более чем двумя десятилетиями ранее; в отличие от натриевого камптотецина, он не вызывал геморрагического цистита.[5]
  • В обзоре 2006 г. сказано, что, в отличие от иринотекана, топотекан выводится преимущественно почками.[6]
  • В европейском исследовании II фазы включены 111 пациенток с раком яичников после одной схемы на основе цисплатина, из них 92 подлежали оценке; частота ответа составила 16,3% в целом (5,9% при рефрактерности к цисплатину, 17,8% при резистентности к цисплатину и 26,7% при чувствительности к цисплатину).[13]

На этом сайте

Список литературы

  1. U.S. Food and Drug Administration. Hycamtin (topotecan) for injection, prescribing information, NDA 020671 supplement 024 (action date 8 October 2019; Initial U.S. Approval 1996). Источник
  2. Kingsbury WD, Boehm JC, Jakas DR, Holden KG, Hecht SM, Gallagher G, et al. Synthesis of water-soluble (aminoalkyl)camptothecin analogues: inhibition of topoisomerase I and antitumor activity. J Med Chem. 1991;34(1):98-107. PubMedDOI
  3. Mattern MR, Hofmann GA, McCabe FL, Johnson RK. Synergistic cell killing by ionizing radiation and topoisomerase I inhibitor topotecan (SK&F 104864). Cancer Res. 1991;51(21):5813-6. PubMed
  4. Wall JG, Burris HA 3rd, Von Hoff DD, Rodriguez G, Kneuper-Hall R, Shaffer D, et al. A phase I clinical and pharmacokinetic study of the topoisomerase I inhibitor topotecan (SK&F 104864) given as an intravenous bolus every 21 days. Anticancer Drugs. 1992;3(4):337-45. PubMedDOI
  5. Rowinsky EK, Grochow LB, Hendricks CB, Ettinger DS, Forastiere AA, Hurowitz LA, et al. Phase I and pharmacologic study of topotecan: a novel topoisomerase I inhibitor. J Clin Oncol. 1992;10(4):647-56. PubMedDOI
  6. Hartmann JT, Lipp HP. Camptothecin and podophyllotoxin derivatives: inhibitors of topoisomerase I and II - mechanisms of action, pharmacokinetics and toxicity profile. Drug Saf. 2006;29(3):209-30. PubMedDOI
  7. U.S. Food and Drug Administration. Approval letter, NDA 20-671, Hycamtin (topotecan hydrochloride) 4 mg for Injection, SmithKline Beecham Pharmaceuticals, dated 28 May 1996 (page 6 of FDA's historical file for the application). Источник
  8. U.S. Food and Drug Administration. Supplement approval letter, NDA 20-671/S-004, Hycamtin (topotecan hydrochloride) for Injection, SmithKline Beecham Pharmaceuticals (the letter shows no date and states a user fee goal date of 5 December 1998; Drugs@FDA lists the action date as 30 November 1998). Источник
  9. U.S. Food and Drug Administration. Supplement approval letter, NDA 20-671/S-014, Hycamtin (topotecan hydrochloride) for Injection, SmithKline Beecham d/b/a GlaxoSmithKline (the letter body shows no date; its electronic signature page is dated 6/14/2006, as is the Drugs@FDA action date). Источник
  10. ten Bokkel Huinink W, Gore M, Carmichael J, Gordon A, Malfetano J, Hudson I, et al. Topotecan versus paclitaxel for the treatment of recurrent epithelial ovarian cancer. J Clin Oncol. 1997;15(6):2183-93. PubMedDOI
  11. von Pawel J, Schiller JH, Shepherd FA, Fields SZ, Kleisbauer JP, Chrysson NG, et al. Topotecan versus cyclophosphamide, doxorubicin, and vincristine for the treatment of recurrent small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 1999;17(2):658-67. PubMedDOI
  12. Long HJ 3rd, Bundy BN, Grendys EC Jr, Benda JA, McMeekin DS, Sorosky J, et al. Randomized phase III trial of cisplatin with or without topotecan in carcinoma of the uterine cervix: a Gynecologic Oncology Group Study. J Clin Oncol. 2005;23(21):4626-33. PubMedDOI
  13. Creemers GJ, Bolis G, Gore M, Scarfone G, Lacave AJ, Guastalla JP, et al. Topotecan, an active drug in the second-line treatment of epithelial ovarian cancer: results of a large European phase II study. J Clin Oncol. 1996;14(12):3056-61. PubMedDOI
  14. U.S. Food and Drug Administration. Drugs@FDA: Approval date(s) and history, letters, labels, reviews for NDA 020671 (Hycamtin, topotecan hydrochloride). Page read 2026-10-29. Источник