Тегафур + гимерацил + отерацил (S-1)

От открытия до одобрения

1. 1991 · Первое описание

   Обзор 2009 г. ведущего учёного разработки относит создание S-1 к 1991 г.: комбинация тегафура, гимерацила (CDHP, обнаружен в 1984 г.) и отерацила (оксонат калия, 1987 г.) в соотношении 1:0,4:1; он придумал её до начала проекта в ноябре 1990 г. Самые ранние найденные журнальные публикации: описание случая 1995 г. и работы 1996 г. того же учёного.^{[2][1][3][4][5][6][7]}

2. 1992 · Первое применение у человека · 1 год после первого описания

   Обзор 2009 г. ведущего учёного приводит начало исследований I фазы S-1 как ноябрь 1992 г. в таблице хронологии (доклинические исследования с марта 1991 г., II фаза с марта 1994 г.).^[2]

3. 2011-03-14 · EMA: обычное одобрение · 20 лет после первого описания

   Распространённый рак желудка при применении в комбинации с цисплатином; метастатический колоректальный рак в монотерапии или в комбинации с оксалиплатином либо иринотеканом, с бевацизумабом или без него, у взрослых, которые не могут продолжать другой фторпиримидин из-за ладонно-подошвенного синдрома или сердечно-сосудистой токсичности (формулировка показания со страницы продукта EPAR, где напечатано «Marketing authorisation issued 14/03/2011»; на странице могут быть перечислены более поздние расширения). На странице не упоминаются ни условное одобрение, ни исключительные обстоятельства, поэтому тип «regular» — вывод.^[8]

Механизм действия

Тегафур высвобождает фторурацил. Гимерацил (CDHP) — сильный обратимый ингибитор разрушения фторурацила, повышающий его уровень в крови и опухоли. Отерацил (оксонат калия) подавляет фосфорилирование фторурацила, главным образом в желудочно-кишечном тракте, снижая желудочно-кишечную токсичность.^[1]

Происхождение и причины поиска

В реферате 1996 г. сказано, что тегафур объединили с CDHP для повышения активности фторурацила и с оксонатом калия для уменьшения повреждения желудочно-кишечного тракта без потери противоопухолевого эффекта — у крыс. Обзор 2009 г. добавляет, что целью было поддерживать уровень фторурацила, как при непрерывной инфузии, при меньшей желудочно-кишечной токсичности.

Виды рака

• Рак желудка

  Препарат в ЕС разрешён при распространённом раке желудка в сочетании с цисплатином; обзор 2009 г. указывает одобрение в Японии при раке желудка в январе 1999 г., а японское исследование III фазы, о котором сообщено в 2007 г., изучало адъювантный S-1 после операции по поводу рака желудка.^[8]

• Колоректальный рак

  Препарат в ЕС разрешён при метастатическом колоректальном раке в монотерапии или с оксалиплатином либо иринотеканом, с бевацизумабом или без него, у пациентов, которые не могут продолжать другой фторпиримидин из-за ладонно-подошвенного синдрома или сердечно-сосудистой токсичности.^[8]

• Другие виды рака в Японии

  Обзор 2009 г. перечисляет более поздние одобрения в Японии при раке головы и шеи, колоректальном, немелкоклеточном раке легкого, раке молочной железы, поджелудочной железы и желчевыводящих путей между 2001 и 2007 гг.; документы регуляторов не прочитаны.^[2]

Родственные препараты и партнёры по схемам

Произошёл от: Тегафур

Что ещё важно знать

• Регистрационное удостоверение ЕС на Teysuno (тегафур, гимерацил, отерацил) выдано 14 марта 2011 г.^[8]
• Обзор 2009 г. его разработчика сообщает, что заявка на новый препарат S-1 подана в ноябре 1997 г., а одобрение при раке желудка в Японии получено в январе 1999 г. в порядке приоритетного рассмотрения.^[2]
• В том же обзоре сказано, что проект S-1 был начат в ноябре 1990 г. вопреки внутренним мнениям, что фторурацил устарел и что трёхкомпонентный препарат будет трудно одобрить.^[2]
• В отчёте 1998 г. на японском языке сказано, что в минимальной токсичной дозе у крыс S-1 обладал противоопухолевой активностью более чем в три раза выше, чем UFT, против саркомы Йошида и карциномы легкого Сато.^[3]
• В японском исследовании III фазы, о котором сообщено в 2007 г., S-1 изучали как адъювантную химиотерапию рака желудка после операции.^[9]

Список литературы

1. Shirasaka T, Shimamato Y, Ohshimo H, Yamaguchi M, Kato T, Yonekura K, et al. Development of a novel form of an oral 5-fluorouracil derivative (S-1) directed to the potentiation of the tumor selective cytotoxicity of 5-fluorouracil by two biochemical modulators. Anticancer Drugs. 1996;7(5):548-57. PubMedDOI
2. Shirasaka T. Development history and concept of an oral anticancer agent S-1 (TS-1): its clinical usefulness and future vistas. Jpn J Clin Oncol. 2009;39(1):2-15. PubMedDOI
3. Shirasaka T, Shimamoto Y, Kato T, Fukushima M. [Invention of a tumor-selective 5-fluorouracil derivative named S-1 by biochemical modulation of 5-fluorouracil]. Gan To Kagaku Ryoho. 1998;25(3):371-84. PubMed
4. Maehara Y, Oki E, Ota M, Harimoto N, Ando K, Nakanishi R, et al. Lineage of drug discovery research on fluorinated pyrimidines: chronicle of the achievements accomplished by Professor Setsuro Fujii. Int J Clin Oncol. 2023;28(5):613-624. PubMedDOI
5. Saif MW, Rosen LS, Saito K, Zergebel C, Ravage-Mass L, Mendelson DS. A phase I study evaluating the effect of CDHP as a component of S-1 on the pharmacokinetics of 5-fluorouracil. Anticancer Res. 2011;31(2):625-32. PubMed
6. Mimori K, Mori M, Baba H, Maehara Y, Sugimachi K. Complete response of transverse colon carcinoma to S1, a new chemotherapy agent: report of a case. Surg Today. 1995;25(8):741-4. PubMedDOI
7. Shirasaka T, Nakano K, Takechi T, Satake H, Uchida J, Fujioka A, et al. Antitumor activity of 1 M tegafur-0.4 M 5-chloro-2,4-dihydroxypyridine-1 M potassium oxonate (S-1) against human colon carcinoma orthotopically implanted into nude rats. Cancer Res. 1996;56(11):2602-6. PubMed
8. European Medicines Agency. Teysuno (tegafur, gimeracil, oteracil): European public assessment report, product page (marketing authorisation issued 14/03/2011). Page read 2026-10-26. Источник
9. Sakuramoto S, Sasako M, Yamaguchi T, Kinoshita T, Fujii M, Nashimoto A, et al. Adjuvant chemotherapy for gastric cancer with S-1, an oral fluoropyrimidine. N Engl J Med. 2007;357(18):1810-20. PubMedDOI