Перейти к содержимому
Bending the Curve Trial by Trial
?EN

антифолаты (антагонисты фолиевой кислоты)ПрименяетсяСинтетический препаратТребует проверки

Пеметрексед

Другие названия: Alimta, LY231514

Многоцелевой аналог фолата для внутривенной инфузии. В американской инструкции по применению 2023 г. указаны неплоскоклеточный немелкоклеточный рак лёгкого и злокачественная плевральная мезотелиома.

От открытия до одобрения

  1. 1992 · Самое раннее найденное сообщение

    В статье J Med Chem 1992 г. описан пирроло[2,3-d]пиримидиновый дидеазатетрагидрофолатный аналог без хирального центра при C-6, действующий преимущественно на тимидилатсинтазу. Его химическое название совпадает с названием пеметрекседа в американской инструкции по применению, за исключением записи таутомера; ни в одном прочитанном источнике не сказано, что это было первое описание пеметрекседа.[2][3][1]

  2. 2004-02-04 · FDA: обычное одобрение

    Лечение пациентов со злокачественной плевральной мезотелиомой, заболевание которых нерезектабельно или которые по иным причинам не являются кандидатами на радикальную операцию (формулировка письма; цисплатин в письме не упоминается). В письме нет формулировок об ускоренном одобрении; тип «regular» — вывод из этого.[4]

  3. 2004-09-20 · EMA: обычное одобрение

    В комбинации с цисплатином — лечение пациентов, не получавших химиотерапию, с нерезектабельной злокачественной плевральной мезотелиомой (формулировка EPAR для этого показания; научное обсуждение EPAR 2004 г. также охватывает немелкоклеточный рак легкого в виде монотерапии после предшествующей химиотерапии). В документах EMA нет формулировок об условном разрешении или разрешении в исключительных обстоятельствах; тип «regular» — вывод из этого.[5]

Механизм действия

В лабораторных исследованиях он ингибирует три фолат-зависимых фермента, участвующих в образовании тимидина и пуриновых нуклеотидов: тимидилатсинтазу, дигидрофолатредуктазу и GARFT. Внутри клеток он превращается в удерживаемые полиглутаматные формы.[1]

Происхождение и причины поиска

В аннотации 1992 г. соединение названо многообещающим кандидатом для клинической оценки. В обзоре 1998 г. позднее описано ингибирование нескольких фолатных ферментов, которое, по его словам, поставило под сомнение подход к конструированию антифолатов с одной мишенью.

Виды рака

  • Злокачественная плевральная мезотелиома

    В исследовании III фазы с участием 456 пациентов, не получавших ранее химиотерапию, пеметрексед с цисплатином дал медиану выживаемости 12,1 мес. против 9,3 мес. при одном цисплатине (P = 0,020). Первое одобрение FDA, в феврале 2004 г., касалось именно этого заболевания.[6]

  • Неплоскоклеточный немелкоклеточный рак лёгкого

    В исследовании III фазы на не меньшую эффективность с участием 1725 пациентов цисплатин с пеметрекседом был сопоставим с цисплатином и гемцитабином по общей выживаемости (отношение рисков 0,94; 95% ДИ 0,84–1,05); в инструкции 2023 г. указано неплоскоклеточное заболевание и сказано, что препарат не показан при плоскоклеточной гистологии.[7]

Что ещё важно знать

  • В исследовании III фазы при мезотелиоме фолиевая кислота и витамин B12 были добавлены после включения 117 пациентов, и авторы сообщают, что это значимо снизило токсичность без неблагоприятного влияния на выживаемость.[6]
  • В исследовании рака лёгкого с участием 1725 пациентов общая выживаемость при цисплатине с пеметрекседом была выше при аденокарциноме (12,6 против 10,9 мес.) и крупноклеточной карциноме (10,4 против 6,7 мес.), но ниже при плоскоклеточной гистологии (9,4 против 10,8 мес.), чем при цисплатине с гемцитабином; авторы называют его первым проспективным исследованием III фазы при НМРЛ, показавшим различия выживаемости в зависимости от гистологии.[7]
  • В американской инструкции по применению 2023 г. рекомендуются добавки фолиевой кислоты и витамина B12 и премедикация дексаметазоном и указано применение в комбинации с пембролизумабом и платиносодержащей химиотерапией при метастатическом неплоскоклеточном НМРЛ; годом первоначального одобрения в США назван 2004-й.[1]
  • Письмом FDA от февраля 2004 г. пеметрексед одобрен для нерезектабельной злокачественной плевральной мезотелиомы. Более поздние показания в документах об одобрении не перечислены.[4]
  • В научном обсуждении EMA 2004 г. зафиксирован вывод CHMP о благоприятном соотношении пользы и риска для пеметрекседа с цисплатином у пациентов с нерезектабельной злокачественной плевральной мезотелиомой, не получавших ранее химиотерапию, и для монотерапии при местно-распространённом или метастатическом немелкоклеточном раке лёгкого после предшествующей химиотерапии. На странице EMA датой выдачи разрешения названо 20 сентября 2004 г.[8]

На этом сайте

Список литературы

  1. Eli Lilly and Company. Alimta (pemetrexed): prescribing information. DailyMed, set ID f5a860f3-37ec-429c-ae04-9c88d7c55c08, published 28 June 2023. Read 26 October 2026. Источник
  2. Taylor EC, Kuhnt D, Shih C, Rinzel SM, Grindey GB, Barredo J, et al. A dideazatetrahydrofolate analogue lacking a chiral center at C-6, N-[4-[2-(2-amino-3,4-dihydro-4-oxo-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5- yl)ethyl]benzoyl]-L-glutamic acid, is an inhibitor of thymidylate synthase. J Med Chem. 1992;35(23):4450-4. PubMedDOI
  3. Shih C, Habeck LL, Mendelsohn LG, Chen VJ, Schultz RM. Multiple folate enzyme inhibition: mechanism of a novel pyrrolopyrimidine-based antifolate LY231514 (MTA). Adv Enzyme Regul. 1998;38:135-52. PubMedDOI
  4. U.S. Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research. Approval letter, NDA 21-462, Alimta (pemetrexed, LY231514), Eli Lilly and Company; electronic signature dated 4 February 2004 (scanned letter, read as page images). Источник
  5. European Medicines Agency. Alimta (pemetrexed): European public assessment report page (authorised indication; marketing authorisation date printed as 20/09/2004; page last updated 18/08/2026). Read 25 October 2026. Источник
  6. Vogelzang NJ, Rusthoven JJ, Symanowski J, Denham C, Kaukel E, Ruffie P, et al. Phase III study of pemetrexed in combination with cisplatin versus cisplatin alone in patients with malignant pleural mesothelioma. J Clin Oncol. 2003;21(14):2636-44. PubMedDOI
  7. Scagliotti GV, Parikh P, von Pawel J, Biesma B, Vansteenkiste J, Manegold C, et al. Phase III study comparing cisplatin plus gemcitabine with cisplatin plus pemetrexed in chemotherapy-naive patients with advanced-stage non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 2008;26(21):3543-51. PubMedDOI
  8. European Medicines Agency (EMEA), CHMP. Alimta: EPAR scientific discussion, initial approval (2004). Study JMCH ('EMPHACIS'), malignant pleural mesothelioma. Источник