Перейти к содержимому
Bending the Curve Trial by Trial
?EN

другие цитотоксические средства, ферменты и природные соединенияПрименяетсяПриродное вещество

Аспарагиназа (E. coli)

Другие названия: Elspar, Spectrila, L-аспарагиназа

Фермент из Escherichia coli, удаляющий аминокислоту аспарагин из крови. Вводится инъекционно в составе многокомпонентного лечения острого лимфобластного лейкоза.

От открытия до одобрения

  1. 1953 · Первое описание

    В 1953 г. Кидд сообщил, что повторные инъекции нормальной сыворотки морской свинки вызывали регрессию двух видов трансплантированной лимфомы у мышей и что действующее вещество, по-видимому, является белком. В 1961 и 1963 гг. Брум сообщил данные о том, что эффект объясняется L-аспарагиназой сыворотки.[2][3][4][5][6][7][8][9][10]

  2. 1978-01-10 · FDA: обычное одобрение · 25 лет после первого описания

    В составе многокомпонентного режима химиотерапии для лечения пациентов с острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ)[11]

  3. 2016-01-14 · EMA: обычное одобрение · 63 года после первого описания

    Разрешение на маркетинг выдано 14 января 2016 года (страница EPAR); в составе противоопухолевой комбинированной терапии острого лимфобластного лейкоза у детей с рождения до 18 лет и у взрослых. Формулировок об условном разрешении, разрешении в исключительных обстоятельствах или ускоренном одобрении не найдено, поэтому «regular» — вывод.[12]

Механизм действия

Истощает запасы аспарагина в крови. В инструкции сказано, что некоторые лейкозные клетки не могут синтезировать аспарагин из-за отсутствия аспарагинсинтетазы, поэтому зависят от внешнего поступления и, как считается, погибают при его удалении; нормальные клетки, способные его синтезировать, затрагиваются меньше.[1]

Происхождение и причины поиска

Ни один из прочитанных источников не говорит, почему Кидд попробовал сыворотку морской свинки; в истории 2014 г. результат назван неожиданным. Затем Брум проверил, объясняет ли это L-аспарагиназа сыворотки: противолимфомная активность обнаружена только во фракциях сыворотки, содержащих фермент, а клетки лимфомы, выращенные без аспарагина, утрачивали чувствительность к сыворотке.

В 1953 г. Дж. Г. Кидд сообщил, что повторные инъекции нормальной сыворотки морской свинки вызывали регрессию двух видов трансплантированной лимфомы у мышей, тогда как сыворотка лошади или кролика такого эффекта не давала [2]. В сопутствующей статье он нашёл, что действующее вещество осаждается сульфатом аммония и разрушается химотрипсином, что указывало на белок, природу которого он установить не смог [3]. В истории 2014 г. это открытие названо неожиданным [8].

В 1961 г. Дж. Д. Брум опубликовал краткое сообщение, заглавие которого утверждает, что L-аспарагиназная активность сыворотки морской свинки ответственна за её противолимфомные эффекты [4]. В его статьях 1963 г. сообщалось, что свойства фермента сыворотки неотличимы от свойств противолимфомного агента, что активность обнаруживается только во фракциях, содержащих фермент [5], и что клетки лимфомы, культивируемые без аспарагина, утрачивали чувствительность к сыворотке [6]. В той же истории Берте Мадрас приписывается гипотеза о том, что погибают клетки с низким уровнем аспарагинсинтетазы [8].

Заглавие статьи 1964 г. сообщает об опухоль-ингибирующем действии L-аспарагиназы из Escherichia coli [7], а заглавие статьи в JAMA 1967 г. говорит о ремиссии при лейкозе у человека [9]. FDA указывает препарат Elspar из E. coli с датой одобрения 10 января 1978 г. [10].

Виды рака

  • Острый лимфобластный лейкоз

    В американской инструкции по применению Elspar 2013 г. указано применение в составе многокомпонентной схемы при остром лимфобластном лейкозе.[1]

  • Острый лимфобластный лейкоз (разрешение в ЕС)

    Разрешение Spectrila в ЕС, аспарагиназы, получаемой в E. coli методом рекомбинантной ДНК (информация о препарате), охватывает применение в составе противоопухолевой комбинированной терапии у детей от рождения до 18 лет и у взрослых.[12]

  • Лимфома (трансплантированные лимфомы мышей)

    Эксперименты Кидда 1953 г., в которых сыворотка морской свинки вызывала регрессию двух видов трансплантированной лимфомы у мышей.[2]

Родственные препараты и партнёры по схемам

Производные от него препараты: Пэгаспаргаза

Что ещё важно знать

  • В экспериментах Кидда 1953 г. трансплантированные лимфомы регрессировали после сыворотки морской свинки, но две трансплантированные карциномы молочной железы и фибросаркома росли беспрепятственно у аналогично леченных животных.[2]
  • В обзоре 2023 г. отмечено, что нативный фермент из E. coli был разрешён FDA в 1978 г., но в настоящее время в США больше недоступен для применения у детей младше 18 лет.[13]
  • В обзоре 2011 г. сказано, что реакции гиперчувствительности и «молчаливая» инактивация из-за антител к аспарагиназе E. coli приводят к инактивации фермента вплоть до 60% случаев.[14]
  • В обзоре 2006 г. сказано, что современное лечение острого лимфобластного лейкоза у детей использует ферментативное истощение аспарагина в крови и что лекарственно-устойчивое заболевание может коррелировать с повышенной экспрессией аспарагинсинтетазы.[15]

На этом сайте

Список литературы

  1. U.S. Food and Drug Administration. Elspar (asparaginase) prescribing information, BLA 101063, supplement 5169 approved 16 July 2013 (the label states it may not be the latest approved). Источник
  2. KIDD JG. Regression of transplanted lymphomas induced in vivo by means of normal guinea pig serum. I. Course of transplanted cancers of various kinds in mice and rats given guinea pig serum, horse serum, or rabbit serum. J Exp Med. 1953;98(6):565-82. PubMedDOI
  3. KIDD JG. Regression of transplanted lymphomas induced in vivo by means of normal guinea pig serum. II. Studies on the nature of the active serum constituent: histological mechanism of the regression: tests for effects of guinea pig serum on lymphoma cells in vitro: discussion. J Exp Med. 1953;98(6):583-606. PubMedDOI
  4. Broome JD. Evidence that the L-asparaginase activity of guinea pig serum is responsible for its antilymphoma effects. Nature. 1961;191(4793):1114-5. DOI
  5. BROOME JD. Evidence that the L-asparaginase of guinea pig serum is responsible for its antilymphoma effects. I. Properties of the L-asparaginase of guinea pig serum in relation to those of the antilymphoma substance. J Exp Med. 1963;118(1):99-120. PubMedDOI
  6. BROOME JD. Evidence that the L-asparaginase of guinea pig serum is responsible for its antilymphoma effects. II. Lymphoma 6C3HED cells cultured in a medium devoid of L-asparagine lose their susceptibility to the effects of guinea pig serum in vivo. J Exp Med. 1963;118(1):121-48. PubMedDOI
  7. MASHBURN LT, WRISTON JC Jr. TUMOR INHIBITORY EFFECT OF L-ASPARAGINASE FROM ESCHERICHIA COLI. Arch Biochem Biophys. 1964;105:450-2. PubMedDOI
  8. Seeman P. Discovery of why acute lymphoblastic leukaemia cells are killed by asparaginase: Adventures of a young post-doctoral student, Bertha K Madras. J Med Biogr. 2014;22(2):90-2. PubMedDOI
  9. Hill JM, Roberts J, Loeb E, Khan A, MacLellan A, Hill RW. L-asparaginase therapy for leukemia and other malignant neoplasms. Remission in human leukemia. JAMA. 1967;202(9):882-8. PubMedDOI
  10. U.S. Food and Drug Administration. Drugs@FDA: approval date(s) and history, letters, labels for BLA 101063 (Elspar, asparaginase). Page read 2026-10-29. Источник
  11. U.S. Food and Drug Administration, Oncology Center of Excellence. Pediatric Oncology Drug Approvals (table current as of February 2026; page content current as of 03/03/2026). Accessed 2026-10-20. Источник
  12. European Medicines Agency. Spectrila (asparaginase): European public assessment report (EPAR) page and product information; marketing authorisation issued 14 January 2016. The product information states that it is produced in Escherichia coli cells by recombinant DNA technology. Pages read 2026-10-29. Источник
  13. Tong WH, Rizzari C. Back to the future: the amazing journey of the therapeutic anti-leukemia enzyme asparaginase Erwinia chrysanthemi. Haematologica. 2023;108(10):2606-2615. PubMedDOI
  14. Pieters R, Hunger SP, Boos J, Rizzari C, Silverman L, Baruchel A, et al. L-asparaginase treatment in acute lymphoblastic leukemia: a focus on Erwinia asparaginase. Cancer. 2011;117(2):238-49. PubMedDOI
  15. Richards NG, Kilberg MS. Asparagine synthetase chemotherapy. Annu Rev Biochem. 2006;75:629-54. PubMedDOI
  16. Oettgen HF, Old LJ, Boyse EA, Campbell HA, Philips FS, Clarkson BD, et al. Inhibition of leukemias in man by L-asparaginase. Cancer Res. 1967;27(12):2619-31. PubMed
  17. Dolowy WC, Henson D, Cornet J, Sellin H. Toxic and antineoplastic effects of L-asparaginase. Study of mice with lymphoma and normal monkeys and report on a child with leukemia. Cancer. 1966;19(12):1813-9. PubMedDOI