Stockholm III
Требует проверкиA prospective randomized trial on different preoperative radiotherapy regimens in rectal cancer, Stockholm III
Фаза IIIN = 840NCT00904813
- Популяция
- Пациенты с гистологически подтвержденной резектабельной аденокарциномой прямой кишки, у которых планировалась абдоминальная резекция
- Дизайн
- Многоцентровое рандомизированное открытое (без ослепления) исследование III фазы не меньшей эффективности (non-inferiority) у пациентов с гистологически подтвержденной аденокарциномой прямой кишки, у которых планировалась абдоминальная резекция, в 18 шведских больницах. Пациентов рандомизировали на 5 × 5 Гр с операцией в течение 1 недели (короткий курс лучевой терапии, SRT), 5 × 5 Гр с операцией через 4–8 недель (SRT с отсрочкой операции) или 25 × 2 Гр с операцией через 4–8 недель (длительный курс лучевой терапии с отсрочкой операции, LRT-delay). После поправки к протоколу больницы могли рандомизировать на все три вида лечения или только на два коротких курса. С октября 1998 по январь 2013 года рандомизированы 840 пациентов: 385 в трехгрупповой рандомизации (129, 128 и 128) и 455 в двухгрупповой (228 и 227). Анализ в популяции «по назначенному лечению» (ITT).
- Первичная конечная точка
- Local recurrence
- Группы
- Короткий курс лучевой терапии, немедленная операция (контроль, n = 357): 5 × 5 Гр с операцией в течение 1 недели
- Короткий курс лучевой терапии, отсроченная операция (эксперимент, n = 355): 5 × 5 Гр с операцией через 4–8 недель
- Длительный курс лучевой терапии, отсроченная операция (эксперимент, n = 128): 25 × 2 Гр с операцией через 4–8 недель
- Авторы
- Erlandsson J
Local recurrenceОР 1,44Local recurrenceОР 2,24Δ Surgical complications−12 п.п.Δ медианы (OS)+2,2 г.Local recurrenceОР 1,31Local recurrenceОР 2,23
Показать цифры
| Конечная точка | Анализ | Короткий курс лучевой терапии, отсроченная операция / Длительный курс лучевой терапии, отсроченная операция | Короткий курс лучевой терапии, немедленная операция | Эффект |
|---|---|---|---|---|
| Local recurrenceАнализ в популяции «по назначенному лечению» (рандомизированы 840 пациентов)Время до местного рецидива (первичная конечная точка): короткий курс лучевой терапии с отсрочкой операции по сравнению с коротким курсом лучевой терапии | первичный анализErlandsson 2017 | — | — | ОР 1,44Отношение рисков по сравнению с коротким курсом лучевой терапии (SRT-delay — экспериментальная группа в отчете 2021 года). В аннотации 2017 года интервал приведен как 95% ДИ 0,41–5,11, однако в ней же критерий не меньшей эффективности определен по двустороннему 90% ДИ, а в открытом отчете 2021 года указано, что интервалы для местного рецидива являются 90% ДИ; полный текст публикации 2017 года открыть не удалось, поэтому уровень приведенного интервала не подтвержден. Кумулятивная частота местного рецидива во всем исследовании: 8 из 357 пациентов после короткого курса лучевой терапии, 10 из 355 после короткого курса лучевой терапии с отсрочкой операции и 7 из 128 после длительного курса лучевой терапии с отсрочкой; p = 0,48 приведено один раз для обоих сравнений. В аннотации указано, что оба режима с отсрочкой признаны не уступающими по эффективности, хотя верхние границы обоих приведенных интервалов превышают указанный в ней предел 1,7; в отчете 2021 года поясняется, что предел был пересмотрен до 6,5 после начала исследования. |
| Local recurrenceАнализ в популяции «по назначенному лечению» (рандомизированы 840 пациентов)Время до местного рецидива (первичная конечная точка): длительный курс лучевой терапии с отсрочкой операции по сравнению с коротким курсом лучевой терапии | первичный анализErlandsson 2017 | — | — | ОР 2,24Отношение рисков по сравнению с коротким курсом лучевой терапии; в аннотации 2017 года интервал приведен как 0,71–7,10 без указания уровня (см. примечание к другому сравнению). |
| Surgical complicationsТрехгрупповая рандомизация (129, 128 и 128 пациентов)Послеоперационные осложнения (трехгрупповая рандомизация) | первичный анализErlandsson 2017 | 38% | 50% | p = 0,075Отношение шансов по сравнению с коротким курсом лучевой терапии: 0,59 (95% ДИ 0,36–0,97) для короткого курса с отсрочкой операции и 0,63 (0,38–1,04) для длительного курса с отсрочкой. В объединенном сравнении двух коротких режимов риск послеоперационных осложнений был ниже после короткого курса лучевой терапии с отсрочкой операции (отношение шансов 0,61; 95% ДИ 0,45–0,83; p = 0,001). В аннотации числа приведены как «144 [53%] of 355 vs 188 [41%] of 357»; проценты не соответствуют числам (144/355 = 40,6%, 188/357 = 52,7%), а отношение шансов, рассчитанное по числам (0,61), совпадает с приведенным, поэтому проценты, по-видимому, переставлены; используется только отношение шансов. Острая лучевая токсичность зарегистрирована у 1 из 357 пациентов (<1%) после короткого курса лучевой терапии, у 23 (7%) из 355 после короткого курса с отсрочкой операции и у 6 (5%) из 128 после длительного курса с отсрочкой. |
| OSРандомизированные пациенты исследования Stockholm III (357, 355 и 128 во всем исследовании); в аннотации не указано, из какого анализа взяты три медианы (трехгрупповая рандомизация, 129, 128 и 128 пациентов, — единственная, включающая все три группы)Медиана общей выживаемости после короткого курса лучевой терапии, короткого курса с отсрочкой операции и длительного курса с отсрочкой; в аннотации приведены значения «range» (диапазоны), а не доверительные интервалы | обновление с отдалёнными результатамиErlandsson 2021 | медиана 10,3 года | медиана 8,1 года | В сравнении коротких курсов медиана общей выживаемости составила 8,1 года после короткого курса лучевой терапии и 10,2 года после короткого курса с отсрочкой операции. Медиана наблюдения за общей выживаемостью в полном тексте — 9,8 года (межквартильный размах 7,7–12,6); 5,7 года в аннотации — показатель общего наблюдения. В трехгрупповой рандомизации местный рецидив развился у 3 из 129, 4 из 128 и 7 из 128 пациентов, а отдаленные метастазы — у 31, 38 и 38 пациентов; в сравнении коротких курсов местный рецидив развился у 11 из 357 и 13 из 355 пациентов, а отдаленные метастазы — у 88 и 82. Ни одно сравнение не выявило статистически значимой разницы. Отношения рисков для общей выживаемости из полного текста при сравнении с коротким курсом лучевой терапии: сравнение коротких курсов 0,84 (95% ДИ 0,66–1,06; P = 0,146); трехгрупповая рандомизация 0,75 (0,51–1,09; P = 0,137) для короткого курса с отсрочкой операции и 0,88 (0,61–1,29; P = 0,512) для длительного курса с отсрочкой. |
| Local recurrenceСравнение коротких курсов лучевой терапии (357 и 355 пациентов), анализ по назначенному лечениюВремя до местного рецидива: короткий курс лучевой терапии с отсрочкой операции по сравнению с коротким курсом лучевой терапии (референс) | обновление с отдалёнными результатамимедиана наблюдения: 5,7 годаErlandsson 2021 | — | — | ОР 1,31p = 0,518Интервал 0,66–2,61; в разделе «Методы» указано, что интервалы для местного рецидива являются 90% доверительными интервалами. В «Методах» также указано, что исследование планировалось как исследование не меньшей эффективности с пределом 1,7 для верхней границы одностороннего 90% доверительного интервала и что после начала исследования был выполнен новый расчет мощности, поскольку местный рецидив встречался реже ожидаемого, так что не меньшая эффективность могла определяться при верхней границе 6,5. В трехгрупповой рандомизации отношение рисков для короткого курса с отсрочкой операции составило 1,18 (0,33–4,15; P = 0,830). Запись с результатами в ClinicalTrials.gov (прочитана 2026-10-29) описывает предел иначе, чем отчет 2021 года: в ней сказано, что исследование было заново рассчитано по поправке 1999 года так, что не меньшая эффективность определяется при отношении рисков не выше 2,5 или 3,6 в зависимости от частоты местного рецидива, тогда как в отчете 2021 года указана верхняя граница 6,5; эти два утверждения не согласованы, и ни одно из них не используется для оценки результата. |
| Local recurrenceТрехгрупповая рандомизация (129, 128 и 128 пациентов), анализ по назначенному лечениюВремя до местного рецидива: длительный курс лучевой терапии с отсрочкой операции по сравнению с коротким курсом лучевой терапии (референс) | обновление с отдалёнными результатамимедиана наблюдения: 5,7 годаErlandsson 2021 | — | — | ОР 2,23p = 0,236Интервал 0,70–7,14 (90% доверительный интервал для местного рецидива согласно разделу «Методы»). |
| Конечная точка | Анализ | Короткий курс лучевой терапии, отсроченная операция / Длительный курс лучевой терапии, отсроченная операция | Короткий курс лучевой терапии, немедленная операция | Эффект |
|---|---|---|---|---|
| Local recurrenceАнализ в популяции «по назначенному лечению» (рандомизированы 840 пациентов)Время до местного рецидива (первичная конечная точка): короткий курс лучевой терапии с отсрочкой операции по сравнению с коротким курсом лучевой терапии | первичный анализErlandsson 2017 | — | — | ОР 1,44Отношение рисков по сравнению с коротким курсом лучевой терапии (SRT-delay — экспериментальная группа в отчете 2021 года). В аннотации 2017 года интервал приведен как 95% ДИ 0,41–5,11, однако в ней же критерий не меньшей эффективности определен по двустороннему 90% ДИ, а в открытом отчете 2021 года указано, что интервалы для местного рецидива являются 90% ДИ; полный текст публикации 2017 года открыть не удалось, поэтому уровень приведенного интервала не подтвержден. Кумулятивная частота местного рецидива во всем исследовании: 8 из 357 пациентов после короткого курса лучевой терапии, 10 из 355 после короткого курса лучевой терапии с отсрочкой операции и 7 из 128 после длительного курса лучевой терапии с отсрочкой; p = 0,48 приведено один раз для обоих сравнений. В аннотации указано, что оба режима с отсрочкой признаны не уступающими по эффективности, хотя верхние границы обоих приведенных интервалов превышают указанный в ней предел 1,7; в отчете 2021 года поясняется, что предел был пересмотрен до 6,5 после начала исследования. |
| Local recurrenceАнализ в популяции «по назначенному лечению» (рандомизированы 840 пациентов)Время до местного рецидива (первичная конечная точка): длительный курс лучевой терапии с отсрочкой операции по сравнению с коротким курсом лучевой терапии | первичный анализErlandsson 2017 | — | — | ОР 2,24Отношение рисков по сравнению с коротким курсом лучевой терапии; в аннотации 2017 года интервал приведен как 0,71–7,10 без указания уровня (см. примечание к другому сравнению). |
| Surgical complicationsТрехгрупповая рандомизация (129, 128 и 128 пациентов)Послеоперационные осложнения (трехгрупповая рандомизация) | первичный анализErlandsson 2017 | 38% | 50% | p = 0,075Отношение шансов по сравнению с коротким курсом лучевой терапии: 0,59 (95% ДИ 0,36–0,97) для короткого курса с отсрочкой операции и 0,63 (0,38–1,04) для длительного курса с отсрочкой. В объединенном сравнении двух коротких режимов риск послеоперационных осложнений был ниже после короткого курса лучевой терапии с отсрочкой операции (отношение шансов 0,61; 95% ДИ 0,45–0,83; p = 0,001). В аннотации числа приведены как «144 [53%] of 355 vs 188 [41%] of 357»; проценты не соответствуют числам (144/355 = 40,6%, 188/357 = 52,7%), а отношение шансов, рассчитанное по числам (0,61), совпадает с приведенным, поэтому проценты, по-видимому, переставлены; используется только отношение шансов. Острая лучевая токсичность зарегистрирована у 1 из 357 пациентов (<1%) после короткого курса лучевой терапии, у 23 (7%) из 355 после короткого курса с отсрочкой операции и у 6 (5%) из 128 после длительного курса с отсрочкой. |
| OSРандомизированные пациенты исследования Stockholm III (357, 355 и 128 во всем исследовании); в аннотации не указано, из какого анализа взяты три медианы (трехгрупповая рандомизация, 129, 128 и 128 пациентов, — единственная, включающая все три группы)Медиана общей выживаемости после короткого курса лучевой терапии, короткого курса с отсрочкой операции и длительного курса с отсрочкой; в аннотации приведены значения «range» (диапазоны), а не доверительные интервалы | обновление с отдалёнными результатамиErlandsson 2021 | медиана 10,3 года | медиана 8,1 года | В сравнении коротких курсов медиана общей выживаемости составила 8,1 года после короткого курса лучевой терапии и 10,2 года после короткого курса с отсрочкой операции. Медиана наблюдения за общей выживаемостью в полном тексте — 9,8 года (межквартильный размах 7,7–12,6); 5,7 года в аннотации — показатель общего наблюдения. В трехгрупповой рандомизации местный рецидив развился у 3 из 129, 4 из 128 и 7 из 128 пациентов, а отдаленные метастазы — у 31, 38 и 38 пациентов; в сравнении коротких курсов местный рецидив развился у 11 из 357 и 13 из 355 пациентов, а отдаленные метастазы — у 88 и 82. Ни одно сравнение не выявило статистически значимой разницы. Отношения рисков для общей выживаемости из полного текста при сравнении с коротким курсом лучевой терапии: сравнение коротких курсов 0,84 (95% ДИ 0,66–1,06; P = 0,146); трехгрупповая рандомизация 0,75 (0,51–1,09; P = 0,137) для короткого курса с отсрочкой операции и 0,88 (0,61–1,29; P = 0,512) для длительного курса с отсрочкой. |
| Local recurrenceСравнение коротких курсов лучевой терапии (357 и 355 пациентов), анализ по назначенному лечениюВремя до местного рецидива: короткий курс лучевой терапии с отсрочкой операции по сравнению с коротким курсом лучевой терапии (референс) | обновление с отдалёнными результатамимедиана наблюдения: 5,7 годаErlandsson 2021 | — | — | ОР 1,31p = 0,518Интервал 0,66–2,61; в разделе «Методы» указано, что интервалы для местного рецидива являются 90% доверительными интервалами. В «Методах» также указано, что исследование планировалось как исследование не меньшей эффективности с пределом 1,7 для верхней границы одностороннего 90% доверительного интервала и что после начала исследования был выполнен новый расчет мощности, поскольку местный рецидив встречался реже ожидаемого, так что не меньшая эффективность могла определяться при верхней границе 6,5. В трехгрупповой рандомизации отношение рисков для короткого курса с отсрочкой операции составило 1,18 (0,33–4,15; P = 0,830). Запись с результатами в ClinicalTrials.gov (прочитана 2026-10-29) описывает предел иначе, чем отчет 2021 года: в ней сказано, что исследование было заново рассчитано по поправке 1999 года так, что не меньшая эффективность определяется при отношении рисков не выше 2,5 или 3,6 в зависимости от частоты местного рецидива, тогда как в отчете 2021 года указана верхняя граница 6,5; эти два утверждения не согласованы, и ни одно из них не используется для оценки результата. |
| Local recurrenceТрехгрупповая рандомизация (129, 128 и 128 пациентов), анализ по назначенному лечениюВремя до местного рецидива: длительный курс лучевой терапии с отсрочкой операции по сравнению с коротким курсом лучевой терапии (референс) | обновление с отдалёнными результатамимедиана наблюдения: 5,7 годаErlandsson 2021 | — | — | ОР 2,23p = 0,236Интервал 0,70–7,14 (90% доверительный интервал для местного рецидива согласно разделу «Методы»). |
- Короткий курс лучевой терапии, немедленная операция (контроль)
- Короткий курс лучевой терапии, отсроченная операция (эксперимент)
- Длительный курс лучевой терапии, отсроченная операция (эксперимент)
Кривые, построенные только по медиане, исходят из постоянного риска (экспоненциальная модель) и плохо описывают плато, которые наблюдаются, например, при некоторых видах иммунотерапии.
Таблица данных (модельные значения)
| Месяцы | Короткий курс лучевой терапии, немедленная операция | Короткий курс лучевой терапии, отсроченная операция | Длительный курс лучевой терапии, отсроченная операция |
|---|---|---|---|
| 0 | 100,0% | 100,0% | 100,0% |
| 79 | 56,9% | 64,2% | 64,8% |
| 158 | 32,4% | 41,2% | 41,9% |
| 236 | 18,6% | 26,6% | 27,3% |
| 315 | 10,6% | 17,1% | 17,7% |
Встречается в
Источники
Erlandsson J, Holm T, Pettersson D, Berglund Å, Cedermark B, Radu C, et al. Optimal fractionation of preoperative radiotherapy and timing to surgery for rectal cancer (Stockholm III): a multicentre, randomised, non-blinded, phase 3, non-inferiority trial. Lancet Oncol. 2017;18(3):336-346.
Erlandsson J, Fuentes S, Radu C, Frödin JE, Johansson H, Brandberg Y, et al. Radiotherapy regimens for rectal cancer: long-term outcomes and health-related quality of life in the Stockholm III trial. BJS Open. 2021;5(6).