RATIFY
Midostaurin plus chemotherapy for acute myeloid leukemia with a FLT3 mutation
Фаза IIIN = 717NCT00651261
- Популяция
- Впервые диагностированный ОМЛ с мутацией FLT3, возраст от 18 до 59 лет
- Дизайн
- Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование III фазы (CALGB 10603; CALGB в настоящее время входит в Alliance for Clinical Trials in Oncology). 3277 пациентов были предварительно зарегистрированы и обследованы на мутации FLT3; 717 рандомизированы со стратификацией по подтипу FLT3 (TKD; ITD с высоким или низким аллельным отношением мутантного аллеля к дикому типу). Стандартная индукция даунорубицином и цитарабином и консолидация высокими дозами цитарабина плюс мидостаурин или плацебо, затем поддерживающая терапия мидостаурином или плацебо у пациентов в ремиссии. Допускалась аллогенная трансплантация. Первичная конечная точка: общая выживаемость. Бессобытийная выживаемость определена как время от рандомизации до рецидива, смерти от любой причины или недостижения заданной протоколом полной ремиссии. Значения p для первичных анализов общей и бессобытийной выживаемости односторонние, как предусматривал дизайн исследования.
- Первичная конечная точка
- OS
- Группы
- Мидостаурин + химиотерапия (эксперимент, n = 360): Индукция даунорубицином и цитарабином, консолидация высокими дозами цитарабина плюс мидостаурин; поддерживающая терапия мидостаурином
- Плацебо + химиотерапия (контроль, n = 357): Индукция даунорубицином и цитарабином, консолидация высокими дозами цитарабина плюс плацебо; поддерживающая терапия плацебо
- Авторы
- Stone RM, Alliance for Clinical Trials in Oncology
OSОР 0,78 (95% ДИ 0,63–0,96)Δ медианы (OS)+49,1 мес.EFSОР 0,78 (95% ДИ 0,66–0,93)Δ медианы (EFS)+5,2 мес.
Показать цифры
| Конечная точка | Анализ | Мидостаурин + химиотерапия | Плацебо + химиотерапия | Эффект |
|---|---|---|---|---|
| OSРандомизированные пациенты (N = 717); в аннотации термин ITT не используется | первичный анализStone 2017 | медиана 74,7 месяца | медиана 25,6 месяца (18,6–42,9) | ОР 0,78 (95% ДИ 0,63–0,96)p = 0,009 (one-sided)95% ДИ для медианы в группе мидостаурина — от 31,5 месяца до «не достигнута», поэтому он не записан как интервал. Авторы указывают, что различие медиан может быть большим из-за точек перегиба на кривых Каплана — Мейера и что отношение рисков лучше отражает пользу. В анализе чувствительности с цензурированием пациентов на момент трансплантации риск смерти был ниже на 24,3%, но различие не было значимым (p = 0,08 по лог-ранговому критерию); общая выживаемость значимо не различалась в зависимости от режима исследования внутри каждого подтипа FLT3 (исследование не было рассчитано на подгруппы). Медиана наблюдения среди 359 выживших составила 59 месяцев. |
| EFSРандомизированные пациенты (N = 717); в аннотации термин ITT не используетсяВремя от рандомизации до рецидива, смерти от любой причины или недостижения заданной протоколом полной ремиссии | первичный анализStone 2017 | медиана 8,2 месяца (5,4–10,7) | медиана 3 месяца (1,9–5,9) | ОР 0,78 (95% ДИ 0,66–0,93)p = 0,002 (one-sided)Многие пациенты были отнесены к имевшим раннее событие, поскольку не достигли заданной протоколом полной ремиссии (213 пациентов, 29,7%, никогда не достигли полной ремиссии), как указано в полном тексте. |
| Конечная точка | Анализ | Мидостаурин + химиотерапия | Плацебо + химиотерапия | Эффект |
|---|---|---|---|---|
| OSРандомизированные пациенты (N = 717); в аннотации термин ITT не используется | первичный анализStone 2017 | медиана 74,7 месяца | медиана 25,6 месяца (18,6–42,9) | ОР 0,78 (95% ДИ 0,63–0,96)p = 0,009 (one-sided)95% ДИ для медианы в группе мидостаурина — от 31,5 месяца до «не достигнута», поэтому он не записан как интервал. Авторы указывают, что различие медиан может быть большим из-за точек перегиба на кривых Каплана — Мейера и что отношение рисков лучше отражает пользу. В анализе чувствительности с цензурированием пациентов на момент трансплантации риск смерти был ниже на 24,3%, но различие не было значимым (p = 0,08 по лог-ранговому критерию); общая выживаемость значимо не различалась в зависимости от режима исследования внутри каждого подтипа FLT3 (исследование не было рассчитано на подгруппы). Медиана наблюдения среди 359 выживших составила 59 месяцев. |
| EFSРандомизированные пациенты (N = 717); в аннотации термин ITT не используетсяВремя от рандомизации до рецидива, смерти от любой причины или недостижения заданной протоколом полной ремиссии | первичный анализStone 2017 | медиана 8,2 месяца (5,4–10,7) | медиана 3 месяца (1,9–5,9) | ОР 0,78 (95% ДИ 0,66–0,93)p = 0,002 (one-sided)Многие пациенты были отнесены к имевшим раннее событие, поскольку не достигли заданной протоколом полной ремиссии (213 пациентов, 29,7%, никогда не достигли полной ремиссии), как указано в полном тексте. |
Таблица данных
| Конечная точка | ОР | 95% ДИ |
|---|---|---|
| OS | 0,78 | 0,63–0,96 |
| EFS | 0,78 | 0,66–0,93 |
- Мидостаурин + химиотерапия (эксперимент)
- Плацебо + химиотерапия (контроль)
Кривые, построенные только по медиане, исходят из постоянного риска (экспоненциальная модель) и плохо описывают плато, которые наблюдаются, например, при некоторых видах иммунотерапии.
Таблица данных (модельные значения)
| Месяцы | Мидостаурин + химиотерапия | Плацебо + химиотерапия |
|---|---|---|
| 0 | 100,0% | 100,0% |
| 47 | 64,7% | 28,0% |
| 93 | 42,2% | 8,1% |
| 140 | 27,3% | 2,3% |
| 187 | 17,6% | 0,6% |
- Мидостаурин + химиотерапия (эксперимент)
- Плацебо + химиотерапия (контроль)
Кривые, построенные только по медиане, исходят из постоянного риска (экспоненциальная модель) и плохо описывают плато, которые наблюдаются, например, при некоторых видах иммунотерапии.
Таблица данных (модельные значения)
| Месяцы | Мидостаурин + химиотерапия | Плацебо + химиотерапия |
|---|---|---|
| 0 | 100,0% | 100,0% |
| 5 | 65,5% | 31,5% |
| 10 | 42,9% | 9,9% |
| 15 | 28,1% | 3,1% |
| 21 | 16,9% | 0,8% |