PARADIGM
A Phase III, Randomized, Controlled Study of mFOLFOX6 + Bevacizumab Combination Therapy Versus mFOLFOX6 + Panitumumab Combination Therapy in Chemotherapy-naive Patients With KRAS/NRAS Wild-type, Incurable/Unresectable, Advanced/Recurrent Colorectal Cancer
Фаза IIIN = 823NCT02394795
- Популяция
- Ранее не получавшие химиотерапию пациенты с нерезектабельным метастатическим колоректальным раком RAS дикого типа
- Дизайн
- Рандомизированное открытое исследование III фазы в 197 центрах в Японии (с мая 2015 г. по январь 2022 г.; окончательное наблюдение 14 января 2022 г.): ранее не получавшие химиотерапию пациенты с нерезектабельным метастатическим колоректальным раком RAS дикого типа были рандомизированы на панитумумаб (n=411) или бевацизумаб (n=412) плюс mFOLFOX6 каждые 14 дней. Первичная конечная точка, общая выживаемость, проверялась сначала у участников с левосторонними опухолями, затем в общей популяции. Согласно полному тексту, исследование планировалось для сравнения общей выживаемости у всех участников; в мае 2019 г., после включения последнего участника (июнь 2017 г.) и до анализа данных, в протокол внесено изменение, сделавшее первичным исходом общую выживаемость при левосторонних опухолях (левосторонние: нисходящая ободочная кишка, сигмовидная кишка, ректосигмоидный отдел и прямая кишка). Рандомизированы 823 пациента; анализы эффективности проводили в популяции «в соответствии с полученным лечением» (as-treated) из 802 участников (рандомизированные участники, получившие хотя бы одну дозу исследуемого лечения и соответствовавшие критериям включения; 12 не получили лечения и 9 не соответствовали критериям включения), из которых 604 (75,3%) имели левосторонние опухоли.
- Первичная конечная точка
- OS
- Группы
- Бевацизумаб плюс mFOLFOX6 (контроль, n = 412): Бевацизумаб плюс mFOLFOX6 каждые 14 дней
- Панитумумаб плюс mFOLFOX6 (эксперимент, n = 411): Панитумумаб плюс mFOLFOX6 каждые 14 дней
- Авторы
- Watanabe J
OSОР 0,82Δ медианы (OS)+3,6 мес.OSОР 0,84 (95% ДИ 0,72–0,98)Δ медианы (OS)+4,9 мес.OSОР 1,09 (95% ДИ 0,79–1,51)Δ медианы (OS)−3 мес.
Показать цифры
| Конечная точка | Анализ | Панитумумаб плюс mFOLFOX6 | Бевацизумаб плюс mFOLFOX6 | Эффект |
|---|---|---|---|---|
| OSЛевосторонние опухоли (n=604 из 802), популяция «в соответствии с полученным лечением» (n=802: рандомизированные участники, получившие хотя бы одну дозу исследуемого лечения и соответствовавшие критериям включения; не все рандомизированные участники); первый шаг последовательности проверки гипотез | первичный анализмедиана наблюдения: 61 месяцWatanabe 2023 | медиана 37,9 месяца | медиана 34,3 месяца | ОР 0,82p = 0,03Отношение рисков смерти, панитумумаб по сравнению с бевацизумабом (стратифицированное), с 95,798% доверительным интервалом 0,68–0,99 в том виде, как напечатано (а не 95% интервал). В отчете указано, что кривые общей выживаемости Каплана — Мейера не были параллельными и, по-видимому, пересекались примерно на 28-м месяце, поэтому интерпретация наблюдаемых отношений рисков неясна. |
| OSОбщая популяция, популяция «в соответствии с полученным лечением» (n=802: рандомизированные участники, получившие хотя бы одну дозу исследуемого лечения и соответствовавшие критериям включения; не все рандомизированные участники); второй шаг последовательности проверки гипотез | первичный анализмедиана наблюдения: 61 месяцWatanabe 2023 | медиана 36,2 месяца | медиана 31,3 месяца | ОР 0,84 (95% ДИ 0,72–0,98)p = 0,03Второй шаг последовательности проверки гипотез. В отчете указано, что кривые общей выживаемости Каплана — Мейера не были параллельными и, по-видимому, пересекались примерно на 28-м месяце, поэтому интерпретация наблюдаемых отношений рисков неясна. |
| OSПравосторонние опухоли (84 — панитумумаб, 103 — бевацизумаб), популяция «в соответствии с полученным лечением» (n=802: рандомизированные участники, получившие хотя бы одну дозу исследуемого лечения и соответствовавшие критериям включения; не все рандомизированные участники); заранее определенная поисковая подгруппа вне первичной последовательности проверки гипотез | эксплораторный анализWatanabe 2023 | медиана 20,2 месяца (15,2–32,0) | медиана 23,2 месяца (18,5–29,1) | ОР 1,09 (95% ДИ 0,79–1,51)Стратифицированное отношение рисков смерти, панитумумаб по сравнению с бевацизумабом. В отчете указано, что анализы правосторонних опухолей были заранее определенными поисковыми исходами, значение p для этого сравнения не приведено и описано отсутствие значимой разницы общей выживаемости между видами лечения при правосторонних опухолях. Участники с первичными очагами с обеих сторон (4 в группе панитумумаба, 7 в группе бевацизумаба) не засчитываются как правосторонние. Медиана наблюдения при правосторонних опухолях: 61,3 месяца (МКР 60,5–66,6) при применении панитумумаба и 60,2 месяца (МКР 55,7–65,5) при применении бевацизумаба. |
| PFSЛевосторонние опухоли (n=604 из 802), популяция «в соответствии с полученным лечением» (n=802: рандомизированные участники, получившие хотя бы одну дозу исследуемого лечения и соответствовавшие критериям включения; не все рандомизированные участники) | первичный анализWatanabe 2023 | медиана 13,1 месяца | медиана 11,9 месяца | ОР 1,00 (95% ДИ 0,83–1,20)Вторичная конечная точка. |
| PFSОбщая популяция, популяция «в соответствии с полученным лечением» (n=802: рандомизированные участники, получившие хотя бы одну дозу исследуемого лечения и соответствовавшие критериям включения; не все рандомизированные участники) | первичный анализWatanabe 2023 | медиана 12,2 месяца | медиана 11,4 месяца | ОР 1,05 (95% ДИ 0,90–1,24)Вторичная конечная точка. |
| PFSПравосторонние опухоли (84 — панитумумаб, 103 — бевацизумаб), популяция «в соответствии с полученным лечением» (n=802: рандомизированные участники, получившие хотя бы одну дозу исследуемого лечения и соответствовавшие критериям включения; не все рандомизированные участники); заранее определенная поисковая подгруппа вне первичной последовательности проверки гипотез | эксплораторный анализWatanabe 2023 | медиана 7,2 месяца | медиана 9,4 месяца | ОР 1,43 (95% ДИ 1,03–1,97)Вторичная конечная точка, анализируется здесь в подгруппе правосторонних опухолей. В тексте отчета отношение рисков напечатано без указания направления и без слова «стратифицированное», доверительные интервалы для двух медиан и значение p для этого сравнения не приведены; отношение рисков выше 1 согласуется с более короткой медианой при применении панитумумаба. В отчете указано, что результаты по вторичным конечным точкам следует интерпретировать как поисковые, поскольку поправка на множественные сравнения не вводилась, и что анализы правосторонних опухолей были заранее определенными поисковыми исходами. Медиана наблюдения за общей выживаемостью и выживаемостью без прогрессирования при правосторонних опухолях: 61,3 месяца (МКР 60,5–66,6) при применении панитумумаба и 60,2 месяца (МКР 55,7–65,5) при применении бевацизумаба. |
| ORRЛевосторонние опухоли (n=604 из 802), популяция «в соответствии с полученным лечением» (n=802: рандомизированные участники, получившие хотя бы одну дозу исследуемого лечения и соответствовавшие критериям включения; не все рандомизированные участники) | первичный анализWatanabe 2023 | 80,2% | 68,6% | Вторичная конечная точка; разность 11,2% (95% ДИ 4,4–17,9%). |
| ORRОбщая популяция, популяция «в соответствии с полученным лечением» (n=802: рандомизированные участники, получившие хотя бы одну дозу исследуемого лечения и соответствовавшие критериям включения; не все рандомизированные участники) | первичный анализWatanabe 2023 | 74,9% | 67,3% | Вторичная конечная точка; разность 7,7% (95% ДИ 1,5–13,8%). |
| ORRПравосторонние опухоли (84 — панитумумаб, 103 — бевацизумаб), популяция «в соответствии с полученным лечением» (n=802: рандомизированные участники, получившие хотя бы одну дозу исследуемого лечения и соответствовавшие критериям включения; не все рандомизированные участники); частоты ответа рассчитаны на 82 и 103 участниках; заранее определенная поисковая подгруппа | эксплораторный анализWatanabe 2023 | 54,9% (43,5–65,9%) | 63,1% (53,0–72,4%) | Вторичная конечная точка, анализируется здесь в подгруппе правосторонних опухолей (в таблице 2 она указана среди поисковых исходов при правосторонних опухолях): 45 из 82 при применении панитумумаба и 65 из 103 при применении бевацизумаба. В отчете не напечатаны ни разность, ни доверительный интервал для разности, ни значение p для этого сравнения. |
| Конечная точка | Анализ | Панитумумаб плюс mFOLFOX6 | Бевацизумаб плюс mFOLFOX6 | Эффект |
|---|---|---|---|---|
| OSЛевосторонние опухоли (n=604 из 802), популяция «в соответствии с полученным лечением» (n=802: рандомизированные участники, получившие хотя бы одну дозу исследуемого лечения и соответствовавшие критериям включения; не все рандомизированные участники); первый шаг последовательности проверки гипотез | первичный анализмедиана наблюдения: 61 месяцWatanabe 2023 | медиана 37,9 месяца | медиана 34,3 месяца | ОР 0,82p = 0,03Отношение рисков смерти, панитумумаб по сравнению с бевацизумабом (стратифицированное), с 95,798% доверительным интервалом 0,68–0,99 в том виде, как напечатано (а не 95% интервал). В отчете указано, что кривые общей выживаемости Каплана — Мейера не были параллельными и, по-видимому, пересекались примерно на 28-м месяце, поэтому интерпретация наблюдаемых отношений рисков неясна. |
| OSОбщая популяция, популяция «в соответствии с полученным лечением» (n=802: рандомизированные участники, получившие хотя бы одну дозу исследуемого лечения и соответствовавшие критериям включения; не все рандомизированные участники); второй шаг последовательности проверки гипотез | первичный анализмедиана наблюдения: 61 месяцWatanabe 2023 | медиана 36,2 месяца | медиана 31,3 месяца | ОР 0,84 (95% ДИ 0,72–0,98)p = 0,03Второй шаг последовательности проверки гипотез. В отчете указано, что кривые общей выживаемости Каплана — Мейера не были параллельными и, по-видимому, пересекались примерно на 28-м месяце, поэтому интерпретация наблюдаемых отношений рисков неясна. |
| OSПравосторонние опухоли (84 — панитумумаб, 103 — бевацизумаб), популяция «в соответствии с полученным лечением» (n=802: рандомизированные участники, получившие хотя бы одну дозу исследуемого лечения и соответствовавшие критериям включения; не все рандомизированные участники); заранее определенная поисковая подгруппа вне первичной последовательности проверки гипотез | эксплораторный анализWatanabe 2023 | медиана 20,2 месяца (15,2–32,0) | медиана 23,2 месяца (18,5–29,1) | ОР 1,09 (95% ДИ 0,79–1,51)Стратифицированное отношение рисков смерти, панитумумаб по сравнению с бевацизумабом. В отчете указано, что анализы правосторонних опухолей были заранее определенными поисковыми исходами, значение p для этого сравнения не приведено и описано отсутствие значимой разницы общей выживаемости между видами лечения при правосторонних опухолях. Участники с первичными очагами с обеих сторон (4 в группе панитумумаба, 7 в группе бевацизумаба) не засчитываются как правосторонние. Медиана наблюдения при правосторонних опухолях: 61,3 месяца (МКР 60,5–66,6) при применении панитумумаба и 60,2 месяца (МКР 55,7–65,5) при применении бевацизумаба. |
| PFSЛевосторонние опухоли (n=604 из 802), популяция «в соответствии с полученным лечением» (n=802: рандомизированные участники, получившие хотя бы одну дозу исследуемого лечения и соответствовавшие критериям включения; не все рандомизированные участники) | первичный анализWatanabe 2023 | медиана 13,1 месяца | медиана 11,9 месяца | ОР 1,00 (95% ДИ 0,83–1,20)Вторичная конечная точка. |
| PFSОбщая популяция, популяция «в соответствии с полученным лечением» (n=802: рандомизированные участники, получившие хотя бы одну дозу исследуемого лечения и соответствовавшие критериям включения; не все рандомизированные участники) | первичный анализWatanabe 2023 | медиана 12,2 месяца | медиана 11,4 месяца | ОР 1,05 (95% ДИ 0,90–1,24)Вторичная конечная точка. |
| PFSПравосторонние опухоли (84 — панитумумаб, 103 — бевацизумаб), популяция «в соответствии с полученным лечением» (n=802: рандомизированные участники, получившие хотя бы одну дозу исследуемого лечения и соответствовавшие критериям включения; не все рандомизированные участники); заранее определенная поисковая подгруппа вне первичной последовательности проверки гипотез | эксплораторный анализWatanabe 2023 | медиана 7,2 месяца | медиана 9,4 месяца | ОР 1,43 (95% ДИ 1,03–1,97)Вторичная конечная точка, анализируется здесь в подгруппе правосторонних опухолей. В тексте отчета отношение рисков напечатано без указания направления и без слова «стратифицированное», доверительные интервалы для двух медиан и значение p для этого сравнения не приведены; отношение рисков выше 1 согласуется с более короткой медианой при применении панитумумаба. В отчете указано, что результаты по вторичным конечным точкам следует интерпретировать как поисковые, поскольку поправка на множественные сравнения не вводилась, и что анализы правосторонних опухолей были заранее определенными поисковыми исходами. Медиана наблюдения за общей выживаемостью и выживаемостью без прогрессирования при правосторонних опухолях: 61,3 месяца (МКР 60,5–66,6) при применении панитумумаба и 60,2 месяца (МКР 55,7–65,5) при применении бевацизумаба. |
| ORRЛевосторонние опухоли (n=604 из 802), популяция «в соответствии с полученным лечением» (n=802: рандомизированные участники, получившие хотя бы одну дозу исследуемого лечения и соответствовавшие критериям включения; не все рандомизированные участники) | первичный анализWatanabe 2023 | 80,2% | 68,6% | Вторичная конечная точка; разность 11,2% (95% ДИ 4,4–17,9%). |
| ORRОбщая популяция, популяция «в соответствии с полученным лечением» (n=802: рандомизированные участники, получившие хотя бы одну дозу исследуемого лечения и соответствовавшие критериям включения; не все рандомизированные участники) | первичный анализWatanabe 2023 | 74,9% | 67,3% | Вторичная конечная точка; разность 7,7% (95% ДИ 1,5–13,8%). |
| ORRПравосторонние опухоли (84 — панитумумаб, 103 — бевацизумаб), популяция «в соответствии с полученным лечением» (n=802: рандомизированные участники, получившие хотя бы одну дозу исследуемого лечения и соответствовавшие критериям включения; не все рандомизированные участники); частоты ответа рассчитаны на 82 и 103 участниках; заранее определенная поисковая подгруппа | эксплораторный анализWatanabe 2023 | 54,9% (43,5–65,9%) | 63,1% (53,0–72,4%) | Вторичная конечная точка, анализируется здесь в подгруппе правосторонних опухолей (в таблице 2 она указана среди поисковых исходов при правосторонних опухолях): 45 из 82 при применении панитумумаба и 65 из 103 при применении бевацизумаба. В отчете не напечатаны ни разность, ни доверительный интервал для разности, ни значение p для этого сравнения. |
Таблица данных
| Конечная точка | ОР | 95% ДИ |
|---|---|---|
| OS | 0,84 | 0,72–0,98 |
| OS | 1,09 | 0,79–1,51 |
| PFS | 1 | 0,83–1,2 |
| PFS | 1,05 | 0,9–1,24 |
| PFS | 1,43 | 1,03–1,97 |
- Панитумумаб плюс mFOLFOX6 (эксперимент)
- Бевацизумаб плюс mFOLFOX6 (контроль)
Кривые, построенные только по медиане, исходят из постоянного риска (экспоненциальная модель) и плохо описывают плато, которые наблюдаются, например, при некоторых видах иммунотерапии.
Таблица данных (модельные значения)
| Месяцы | Панитумумаб плюс mFOLFOX6 | Бевацизумаб плюс mFOLFOX6 |
|---|---|---|
| 0 | 100,0% | 100,0% |
| 24 | 64,5% | 61,6% |
| 47 | 42,3% | 38,7% |
| 71 | 27,3% | 23,8% |
| 95 | 17,6% | 14,7% |
- Панитумумаб плюс mFOLFOX6 (эксперимент)
- Бевацизумаб плюс mFOLFOX6 (контроль)
Кривые, построенные только по медиане, исходят из постоянного риска (экспоненциальная модель) и плохо описывают плато, которые наблюдаются, например, при некоторых видах иммунотерапии.
Таблица данных (модельные значения)
| Месяцы | Панитумумаб плюс mFOLFOX6 | Бевацизумаб плюс mFOLFOX6 |
|---|---|---|
| 0 | 100,0% | 100,0% |
| 23 | 64,4% | 60,1% |
| 45 | 42,2% | 36,9% |
| 68 | 27,2% | 22,2% |
| 91 | 17,5% | 13,3% |
Встречается в
Источники
Watanabe J, Muro K, Shitara K, Yamazaki K, Shiozawa M, Ohori H, et al. Panitumumab vs Bevacizumab Added to Standard First-line Chemotherapy and Overall Survival Among Patients With RAS Wild-type, Left-Sided Metastatic Colorectal Cancer: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2023;329(15):1271-1282.