New EPOC: клиническое исследование

New EPOC

Systemic chemotherapy with or without cetuximab in patients with resectable colorectal liver metastasis: the New EPOC randomised controlled trial

Фаза IIIN = 257NCT00482222 ISRCTN22944367

Популяция

Резектабельные или субоптимально резектабельные метастазы колоректального рака в печени с KRAS дикого типа

Дизайн

Многоцентровое открытое рандомизированное исследование III фазы (зарегистрировано ISRCTN22944367) у пациентов с резектабельными или субоптимально резектабельными метастазами колоректального рака в печени с KRAS (экзон 2) дикого типа (в отчете 2020 г. указано, что кодоны 12, 13 и 61 KRAS — дикого типа, статус по шкале ВОЗ от 0 до 2): химиотерапия (оксалиплатин с инфузионным фторурацилом либо оксалиплатин с пероральным капецитабином; допускался иринотекан с фторурацилом после адъювантного оксалиплатина) с цетуксимабом или без него до и после резекции печени, рандомизация 1:1. Первичная конечная точка — выживаемость без прогрессирования. Набор остановлен 1 ноября 2012 г. по рекомендации Руководящего комитета исследования (Trial Steering Committee) (отчет 2014 г.: достигнуты определенные протоколом критерии бесперспективности). 272 пациента были рандомизированы с февраля 2007 г. по октябрь 2012 г.; первичная популяция анализа из 257 пациентов с KRAS дикого типа (128 — только химиотерапия, 129 — с цетуксимабом) исключает одного пациента, распределенного по ошибке, и 14 рандомизированных до поправки о KRAS, у которых ретроспективно выявлен мутантный или неопределенный KRAS (отчет 2020 г.).

Первичная конечная точка

PFS

Группы

Только химиотерапия (контроль, n = 128): Химиотерапия на основе оксалиплатина (или иринотекан с фторурацилом после адъювантного оксалиплатина) до и после резекции печени
Химиотерапия плюс цетуксимаб (эксперимент, n = 129): Та же химиотерапия плюс цетуксимаб до и после резекции печени

Авторы

Primrose J

PFSОР 1,48 (95% ДИ 1,04–2,12)Δ медианы (PFS)−6,4 мес.PFSОР 1,17 (95% ДИ 0,87–1,56)Δ медианы (PFS)−6,7 мес.OSОР 1,45 (95% ДИ 1,02–2,05)Δ медианы (OS)−25,6 мес.

Показать цифры

Результаты, опубликованные для New EPOC
Конечная точка	Анализ	Химиотерапия плюс цетуксимаб	Только химиотерапия	Эффект
PFSПациенты, включенные в первичный анализ (117 — только химиотерапия; 119 — химиотерапия плюс цетуксимаб)	промежуточный анализмедиана наблюдения: 20,7 месяцаPrimrose 2014	медиана 14,1 месяца (11,8–15,9)	медиана 20,5 месяца (16,8–26,7)	ОР 1,48 (95% ДИ 1,04–2,12)p = 0,030Промежуточный анализ до 1 ноября 2012 г., когда исследование было закрыто. Отношение рисков выше 1 означает более короткую выживаемость без прогрессирования при применении цетуксимаба.
PFSПопуляция первичного анализа (популяция «по назначенному лечению» с известным статусом KRAS дикого типа в кодонах 12, 13 и 61; n=257)	обновление с отдалёнными результатамимедиана наблюдения: 66,7 месяцаBridgewater 2020	медиана 15,5 месяца (13,8–19,0)	медиана 22,2 месяца (18,3–26,8)	ОР 1,17 (95% ДИ 0,87–1,56)p = 0,304Анализ через 5 лет после включения последнего пациента. В резюме статьи указано, что выживаемость без прогрессирования была первичной конечной точкой, опубликованной ранее. Отношение рисков выше 1 означает более короткую выживаемость без прогрессирования при применении цетуксимаба (направление определено по медианам; в полном тексте формулировка — «chemotherapy without versus with cetuximab»).
OSПопуляция первичного анализа (популяция «по назначенному лечению» с известным статусом KRAS дикого типа в кодонах 12, 13 и 61; n=257)	обновление с отдалёнными результатамимедиана наблюдения: 66,7 месяцаBridgewater 2020	медиана 55,4 месяца (43,5–71,5)	медиана 81 месяц	ОР 1,45 (95% ДИ 1,02–2,05)p = 0,036Вторичная конечная точка. В резюме статьи доверительный интервал для медианы в группе одной химиотерапии указан как от 59,6 месяца до «не достигнуто», поэтому как числовой интервал он не внесен. Отношение рисков выше 1 означает более короткую общую выживаемость при применении цетуксимаба (направление определено по медианам).

Результаты, опубликованные для New EPOC
Конечная точка	Анализ	Химиотерапия плюс цетуксимаб	Только химиотерапия	Эффект
PFSПациенты, включенные в первичный анализ (117 — только химиотерапия; 119 — химиотерапия плюс цетуксимаб)	промежуточный анализмедиана наблюдения: 20,7 месяцаPrimrose 2014	медиана 14,1 месяца (11,8–15,9)	медиана 20,5 месяца (16,8–26,7)	ОР 1,48 (95% ДИ 1,04–2,12)p = 0,030Промежуточный анализ до 1 ноября 2012 г., когда исследование было закрыто. Отношение рисков выше 1 означает более короткую выживаемость без прогрессирования при применении цетуксимаба.
PFSПопуляция первичного анализа (популяция «по назначенному лечению» с известным статусом KRAS дикого типа в кодонах 12, 13 и 61; n=257)	обновление с отдалёнными результатамимедиана наблюдения: 66,7 месяцаBridgewater 2020	медиана 15,5 месяца (13,8–19,0)	медиана 22,2 месяца (18,3–26,8)	ОР 1,17 (95% ДИ 0,87–1,56)p = 0,304Анализ через 5 лет после включения последнего пациента. В резюме статьи указано, что выживаемость без прогрессирования была первичной конечной точкой, опубликованной ранее. Отношение рисков выше 1 означает более короткую выживаемость без прогрессирования при применении цетуксимаба (направление определено по медианам; в полном тексте формулировка — «chemotherapy without versus with cetuximab»).
OSПопуляция первичного анализа (популяция «по назначенному лечению» с известным статусом KRAS дикого типа в кодонах 12, 13 и 61; n=257)	обновление с отдалёнными результатамимедиана наблюдения: 66,7 месяцаBridgewater 2020	медиана 55,4 месяца (43,5–71,5)	медиана 81 месяц	ОР 1,45 (95% ДИ 1,02–2,05)p = 0,036Вторичная конечная точка. В резюме статьи доверительный интервал для медианы в группе одной химиотерапии указан как от 59,6 месяца до «не достигнуто», поэтому как числовой интервал он не внесен. Отношение рисков выше 1 означает более короткую общую выживаемость при применении цетуксимаба (направление определено по медианам).

Отношение рисков (95% ДИ) по конечным точкам. Значения ниже 1 говорят в пользу экспериментальной группы.

Таблица данных

Конечная точка	ОР	95% ДИ
PFS	1,48	1,04–2,12
PFS	1,17	0,87–1,56
OS	1,45	1,02–2,05

Иллюстрация — смоделировано по опубликованным значениям, не данные исследования. PFS, промежуточный анализ.

Показать кривые

Химиотерапия плюс цетуксимаб (эксперимент)
Только химиотерапия (контроль)

Кривые, построенные только по медиане, исходят из постоянного риска (экспоненциальная модель) и плохо описывают плато, которые наблюдаются, например, при некоторых видах иммунотерапии.

Таблица данных (модельные значения)

Месяцы	Химиотерапия плюс цетуксимаб	Только химиотерапия
0	100,0%	100,0%
13	52,8%	64,4%
26	27,9%	41,5%
38	15,4%	27,7%
51	8,2%	17,8%

Иллюстрация — смоделировано по опубликованным значениям, не данные исследования. PFS, обновление с отдалёнными результатами.

Показать кривые

Химиотерапия плюс цетуксимаб (эксперимент)
Только химиотерапия (контроль)

Таблица данных (модельные значения)

Месяцы	Химиотерапия плюс цетуксимаб	Только химиотерапия
0	100,0%	100,0%
14	53,5%	64,6%
28	28,6%	41,7%
42	15,3%	26,9%
56	8,2%	17,4%

Встречается в

2008 Химиотерапия вокруг резекции печени: EORTC 40983, New EPOC, JCOG0603

Источники

Primrose J, Falk S, Finch-Jones M, Valle J, O'Reilly D, Siriwardena A, et al. Systemic chemotherapy with or without cetuximab in patients with resectable colorectal liver metastasis: the New EPOC randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2014;15(6):601-11.
PubMed DOI
Bridgewater JA, Pugh SA, Maishman T, Eminton Z, Mellor J, Whitehead A, et al. Systemic chemotherapy with or without cetuximab in patients with resectable colorectal liver metastasis (New EPOC): long-term results of a multicentre, randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2020;21(3):398-411.
PubMed DOI