Perioperative nivolumab or nivolumab plus ipilimumab in resectable diffuse pleural mesothelioma: a phase 2 trial and ctDNA analyses (Neoadjuvant Immune Checkpoint Blockade in Resectable Malignant Pleural Mesothelioma)
Фаза IIN = 30NCT03918252
- Популяция
- 30 взрослых с ранее не леченной резектабельной эпителиоидной или бифазной диффузной плевральной мезотелиомой и общим состоянием по шкале ECOG 0 или 1
- Дизайн
- Проспективное многоцентровое (три центра США) многогрупповое несравнительное исследование II фазы (NCT03918252). Пациентов с ранее не леченной резектабельной эпителиоидной или бифазной диффузной плевральной мезотелиомой включали последовательно, без рандомизации, на неоадъювантный ниволумаб 240 мг каждые 2 недели в течение трех циклов (группа A, 16 пациентов) или ниволумаб 3 мг/кг каждые 2 недели в течение трех циклов плюс ипилимумаб 1 мг/кг в цикле 1 (группа B, 14 пациентов), с последующей операцией, необязательной адъювантной химиотерапией платиной с пеметрекседом и/или лучевой терапией и адъювантным ниволумабом 480 мг каждые 4 недели до одного года. Включение с 29 октября 2019 г. по 22 января 2024 г. Сопервичные конечные точки — осуществимость (переход к операции без связанной с лечением задержки более чем на 24 дня от заранее запланированной даты; гипотеза — 80% и более) и безопасность (дозолимитирующая токсичность); выживаемость без прогрессирования, общая выживаемость и анализы цоДНК были поисковыми. Полная макроскопическая резекция выполнена у 12 (группа A) и 11 (группа B) пациентов; среди них расширенная плеврэктомия с декортикацией проведена у 10 из 12 (группа A) и 9 из 11 (группа B), экстраплевральная пневмонэктомия — у 2 из 12 и 2 из 11. Медиана наблюдения (популяция «по назначенному лечению») 43,2 месяца в группе A и 24,1 месяца в группе B. Исследование не рассчитано на оценку эффективности.
- Первичная конечная точка
- Proceeded to surgery without treatment-related delay, Dose-limiting toxicity rate
- Группы
- Группа A: ниволумаб (эксперимент, n = 16): Неоадъювантный ниволумаб 240 мг каждые 2 недели в течение трех циклов, затем операция, необязательные адъювантная химиотерапия и/или лучевая терапия и адъювантный ниволумаб
- Группа B: ниволумаб плюс ипилимумаб (эксперимент, n = 14): Неоадъювантный ниволумаб 3 мг/кг каждые 2 недели в течение трех циклов плюс ипилимумаб 1 мг/кг в цикле 1, затем операция, необязательные адъювантная химиотерапия и/или лучевая терапия и адъювантный ниволумаб
- Авторы
- Reuss JE, старший автор Forde PM
Показать цифры
| Конечная точка | Анализ | Группа A: ниволумаб / Группа B: ниволумаб плюс ипилимумаб | Контроль | Эффект |
|---|---|---|---|---|
| Proceeded to surgery without treatment-related delayВсе 30 включенных пациентов (группа A — 16, группа B — 14) | первичный анализReuss 2025 | 81,3% | — | 13 из 16 и 12 из 14 пациентов. В полном тексте осуществимость означает переход к операции без связанной с лечением задержки более чем на 24 дня от заранее запланированной даты, при гипотезе, что это произойдет не менее чем у 80%. Группы включали одну за другой, и они не сравниваются. Прогрессирование заболевания исключило операцию у трех пациентов (группа A) и двух (группа B). |
| Dose-limiting toxicity rateВсе 30 включенных пациентов (группа A — 16, группа B — 14) | первичный анализReuss 2025 | 6,3% (0,2–30,2%) | — | По одной дозолимитирующей токсичности в каждой группе (пневмонит в группе A; повышение аланинаминотрансферазы в группе B), ни одна не помешала резекции. Нежелательные явления, связанные с ингибиторами контрольных точек иммунного ответа, 3-й степени и выше возникли у 18,8% пациентов (группа A) и 7,1% (группа B). |
| PFSПо назначенному лечению, каждая группа отдельно | эксплораторный анализReuss 2025 | медиана 9,6 месяца (2,5–27,7) | — | Поисковый анализ в исследовании, не рассчитанном на оценку эффективности. 95% ДИ в группе B — от 7,1 месяца до не достигнутого значения (верхняя граница не является числом, поэтому не внесена). Группы включали последовательно, они различаются по длительности наблюдения и исходным характеристикам (например, 81% мужчин в группе A против 57% в группе B) и не сравниваются. Отсчет ведется от начала неоадъювантной терапии, а не от рандомизации (группы не рандомизировали). |
| OSПо назначенному лечению, каждая группа отдельно | эксплораторный анализReuss 2025 | медиана 19,3 месяца (14,9–34,7) | — | Поисковый анализ в исследовании, не рассчитанном на оценку эффективности. 95% ДИ в группе B — от 20,4 месяца до не достигнутого значения (верхняя граница не является числом, поэтому не внесена). На момент закрытия базы данных в группе A был жив один пациент, в группе B — восемь из 14. Группы включали последовательно, и они не сравниваются. Отсчет ведется от начала неоадъювантной терапии, а не от рандомизации (группы не рандомизировали). |
| Конечная точка | Анализ | Группа A: ниволумаб / Группа B: ниволумаб плюс ипилимумаб | Контроль | Эффект |
|---|---|---|---|---|
| Proceeded to surgery without treatment-related delayВсе 30 включенных пациентов (группа A — 16, группа B — 14) | первичный анализReuss 2025 | 81,3% | — | 13 из 16 и 12 из 14 пациентов. В полном тексте осуществимость означает переход к операции без связанной с лечением задержки более чем на 24 дня от заранее запланированной даты, при гипотезе, что это произойдет не менее чем у 80%. Группы включали одну за другой, и они не сравниваются. Прогрессирование заболевания исключило операцию у трех пациентов (группа A) и двух (группа B). |
| Dose-limiting toxicity rateВсе 30 включенных пациентов (группа A — 16, группа B — 14) | первичный анализReuss 2025 | 6,3% (0,2–30,2%) | — | По одной дозолимитирующей токсичности в каждой группе (пневмонит в группе A; повышение аланинаминотрансферазы в группе B), ни одна не помешала резекции. Нежелательные явления, связанные с ингибиторами контрольных точек иммунного ответа, 3-й степени и выше возникли у 18,8% пациентов (группа A) и 7,1% (группа B). |
| PFSПо назначенному лечению, каждая группа отдельно | эксплораторный анализReuss 2025 | медиана 9,6 месяца (2,5–27,7) | — | Поисковый анализ в исследовании, не рассчитанном на оценку эффективности. 95% ДИ в группе B — от 7,1 месяца до не достигнутого значения (верхняя граница не является числом, поэтому не внесена). Группы включали последовательно, они различаются по длительности наблюдения и исходным характеристикам (например, 81% мужчин в группе A против 57% в группе B) и не сравниваются. Отсчет ведется от начала неоадъювантной терапии, а не от рандомизации (группы не рандомизировали). |
| OSПо назначенному лечению, каждая группа отдельно | эксплораторный анализReuss 2025 | медиана 19,3 месяца (14,9–34,7) | — | Поисковый анализ в исследовании, не рассчитанном на оценку эффективности. 95% ДИ в группе B — от 20,4 месяца до не достигнутого значения (верхняя граница не является числом, поэтому не внесена). На момент закрытия базы данных в группе A был жив один пациент, в группе B — восемь из 14. Группы включали последовательно, и они не сравниваются. Отсчет ведется от начала неоадъювантной терапии, а не от рандомизации (группы не рандомизировали). |
- Группа A: ниволумаб (эксперимент)
- Группа B: ниволумаб плюс ипилимумаб (эксперимент)
Кривые, построенные только по медиане, исходят из постоянного риска (экспоненциальная модель) и плохо описывают плато, которые наблюдаются, например, при некоторых видах иммунотерапии.
Таблица данных (модельные значения)
| Месяцы | Группа A: ниволумаб | Группа B: ниволумаб плюс ипилимумаб |
|---|---|---|
| 0 | 100,0% | 100,0% |
| 12 | 42,0% | 65,7% |
| 25 | 16,4% | 41,7% |
| 37 | 6,9% | 27,4% |
| 50 | 2,7% | 17,4% |
- Группа A: ниволумаб (эксперимент)
- Группа B: ниволумаб плюс ипилимумаб (эксперимент)
Кривые, построенные только по медиане, исходят из постоянного риска (экспоненциальная модель) и плохо описывают плато, которые наблюдаются, например, при некоторых видах иммунотерапии.
Таблица данных (модельные значения)
| Месяцы | Группа A: ниволумаб | Группа B: ниволумаб плюс ипилимумаб |
|---|---|---|
| 0 | 100,0% | 100,0% |
| 18 | 52,4% | 64,6% |
| 36 | 27,4% | 41,8% |
| 54 | 14,4% | 27,0% |
| 72 | 7,5% | 17,5% |