NCI9673
Nivolumab for previously treated unresectable metastatic anal cancer (NCI9673): a multicentre, single-arm, phase 2 study
Фаза IIN = 37NCT02314169
- Популяция
- Пациенты с метастатическим плоскоклеточным раком анального канала, рефрактерным к лечению; обследованы 39, включены и получили не менее одной дозы 37.
- Дизайн
- Одногрупповое многоцентровое исследование II фазы в десяти академических центрах США (часть A NCI9673). Ниволумаб 3 мг/кг каждые 2 недели при метастатическом плоскоклеточном раке анального канала, рефрактерном к лечению. Первичная конечная точка: ответ по RECIST 1.1 в популяции «по назначенному лечению». Использован оптимальный двухэтапный дизайн Саймона (нулевая гипотеза: частота ответа 5% или ниже, альтернативная: 20% или выше, альфа 0,10, бета 0,10): 12 пациентов на этапе 1 и, после как минимум одного ответа, включены еще 25. Критерии включения: статус по шкале ECOG 0 или 1, измеримое заболевание и как минимум одна предшествующая системная терапия неоперабельного или метастатического заболевания; предшествующая иммунотерапия исключалась; допускались ВИЧ-положительные пациенты с числом CD4 выше 300 клеток в микролитре. Скрининг проводился с 14 мая по 11 ноября 2015 г.; дата отсечения данных — 16 мая 2016 г., медиана наблюдения 10,1 месяца (95% ДИ 9,4–12,2), исследование на момент отсечения продолжалось. Ответ оценивали исследователи в центрах (без центрального пересмотра) каждые 6 недель. Рандомизированная часть B той же регистрации записана отдельно.
- Первичная конечная точка
- ORR
- Группы
- Ниволумаб (эксперимент, n = 37): Ниволумаб 3 мг/кг каждые 2 недели
- Авторы
- Morris VK, старший автор Eng C
Показать цифры
| Конечная точка | Анализ | Ниволумаб | Контроль | Эффект |
|---|---|---|---|---|
| ORRПопуляция «по назначенному лечению» (37 включенных и получивших лечение) | первичный анализMorris 2017 | 24% (15–33%) | — | Девять ответивших из 37: два полных и семь частичных ответов. В аннотации и разделе «Результаты» частота ответа указана как 24% с 95% ДИ 15–33%. В разделе «Методы» сказано, что 95% ДИ для долей рассчитывали точным биномиальным методом, но точный интервал (Клоппера — Пирсона) 95% для 9 из 37 составляет около 12–41%, поэтому приведенный интервал не соответствует описанному методу. Исправление к публикации в PubMed не указано; интервал записан как опубликован. 34 из 37 пациентов были оценены по ответу; первичный анализ проведен в популяции «по назначенному лечению» (37). В результатах ClinicalTrials.gov приведено то же значение 24% (95% ДИ 15–33), поэтому регистр подтверждает приведенные значения, но не объясняет интервал; оба источника происходят от исследовательской группы. Дополнительный расчет, выполненный агентом (не утверждение источника): точные биномиальные интервалы для 9 из 37 составляют 11,8–41,2% при 95%, 13,3–38,6% при 90% и 15,2–35,7% при 80%, ни один из которых не воспроизводит 15–33. Дата отсечения данных 16 мая 2016 г.; медиана наблюдения 10,1 месяца (95% ДИ 9,4–12,2) указана в полном тексте, а не в аннотации. |
| PFSВсе 37 включенных и получивших лечение пациентов (по назначенному лечению) | эксплораторный анализмедиана наблюдения: 10,1 месяцаMorris 2017 | медиана 4,1 месяца (3,0–7,9); 38% через 6 мес. (24–60%) | — | Медиана выживаемости без прогрессирования 4,1 месяца (95% ДИ 3,0–7,9) и 6-месячная выживаемость без прогрессирования 38% (95% ДИ 24–60), как опубликовано. Вторичная конечная точка в первичном отчете, прочитанная на дату отсечения данных продолжающегося исследования (у 24 из 37 было прогрессирование, 16 умерли от прогрессирования); в схеме нет обозначения «вторичная», поэтому ближайшая категория — «поисковый». В результатах ClinicalTrials.gov приведены та же медиана и интервал. Интервал 24–60 вокруг 38% асимметричен, как опубликовано; метод его расчета не указан. |
| OSВсе 37 включенных и получивших лечение пациентов (по назначенному лечению) | эксплораторный анализмедиана наблюдения: 10,1 месяцаMorris 2017 | медиана 11,5 месяца; 48% через 12 мес. (32–74%) | — | Медиана общей выживаемости 11,5 месяца (95% ДИ от 7,1 до «не оценивается»; верхняя граница не может быть записана, поэтому медиана записана без интервала) и расчетная 1-летняя общая выживаемость 48% (95% ДИ 32–74), как опубликовано. Вторичная конечная точка в первичном отчете на дату отсечения данных продолжающегося исследования; «поисковый» — ближайшая категория схемы. В результатах ClinicalTrials.gov приведены та же медиана и нижняя граница. Сравнение авторов публикации с серией случаев здесь не используется. |
| DOR9 ответивших пациентов (анализ post hoc) | эксплораторный анализмедиана наблюдения: 10,1 месяцаMorris 2017 | медиана 5,8 месяца | — | Медиана длительности ответа 5,8 месяца (межквартильный размах 3,9–8,1) у девяти ответивших пациентов, как опубликовано; это межквартильный размах, а не доверительный интервал. Длительность ответа оценивали post hoc. У семи из девяти (78%) ответы были длительными, и шесть из девяти (67%) оставались в исследовании на дату отсечения, поэтому медиана незрелая. |
| Конечная точка | Анализ | Ниволумаб | Контроль | Эффект |
|---|---|---|---|---|
| ORRПопуляция «по назначенному лечению» (37 включенных и получивших лечение) | первичный анализMorris 2017 | 24% (15–33%) | — | Девять ответивших из 37: два полных и семь частичных ответов. В аннотации и разделе «Результаты» частота ответа указана как 24% с 95% ДИ 15–33%. В разделе «Методы» сказано, что 95% ДИ для долей рассчитывали точным биномиальным методом, но точный интервал (Клоппера — Пирсона) 95% для 9 из 37 составляет около 12–41%, поэтому приведенный интервал не соответствует описанному методу. Исправление к публикации в PubMed не указано; интервал записан как опубликован. 34 из 37 пациентов были оценены по ответу; первичный анализ проведен в популяции «по назначенному лечению» (37). В результатах ClinicalTrials.gov приведено то же значение 24% (95% ДИ 15–33), поэтому регистр подтверждает приведенные значения, но не объясняет интервал; оба источника происходят от исследовательской группы. Дополнительный расчет, выполненный агентом (не утверждение источника): точные биномиальные интервалы для 9 из 37 составляют 11,8–41,2% при 95%, 13,3–38,6% при 90% и 15,2–35,7% при 80%, ни один из которых не воспроизводит 15–33. Дата отсечения данных 16 мая 2016 г.; медиана наблюдения 10,1 месяца (95% ДИ 9,4–12,2) указана в полном тексте, а не в аннотации. |
| PFSВсе 37 включенных и получивших лечение пациентов (по назначенному лечению) | эксплораторный анализмедиана наблюдения: 10,1 месяцаMorris 2017 | медиана 4,1 месяца (3,0–7,9); 38% через 6 мес. (24–60%) | — | Медиана выживаемости без прогрессирования 4,1 месяца (95% ДИ 3,0–7,9) и 6-месячная выживаемость без прогрессирования 38% (95% ДИ 24–60), как опубликовано. Вторичная конечная точка в первичном отчете, прочитанная на дату отсечения данных продолжающегося исследования (у 24 из 37 было прогрессирование, 16 умерли от прогрессирования); в схеме нет обозначения «вторичная», поэтому ближайшая категория — «поисковый». В результатах ClinicalTrials.gov приведены та же медиана и интервал. Интервал 24–60 вокруг 38% асимметричен, как опубликовано; метод его расчета не указан. |
| OSВсе 37 включенных и получивших лечение пациентов (по назначенному лечению) | эксплораторный анализмедиана наблюдения: 10,1 месяцаMorris 2017 | медиана 11,5 месяца; 48% через 12 мес. (32–74%) | — | Медиана общей выживаемости 11,5 месяца (95% ДИ от 7,1 до «не оценивается»; верхняя граница не может быть записана, поэтому медиана записана без интервала) и расчетная 1-летняя общая выживаемость 48% (95% ДИ 32–74), как опубликовано. Вторичная конечная точка в первичном отчете на дату отсечения данных продолжающегося исследования; «поисковый» — ближайшая категория схемы. В результатах ClinicalTrials.gov приведены та же медиана и нижняя граница. Сравнение авторов публикации с серией случаев здесь не используется. |
| DOR9 ответивших пациентов (анализ post hoc) | эксплораторный анализмедиана наблюдения: 10,1 месяцаMorris 2017 | медиана 5,8 месяца | — | Медиана длительности ответа 5,8 месяца (межквартильный размах 3,9–8,1) у девяти ответивших пациентов, как опубликовано; это межквартильный размах, а не доверительный интервал. Длительность ответа оценивали post hoc. У семи из девяти (78%) ответы были длительными, и шесть из девяти (67%) оставались в исследовании на дату отсечения, поэтому медиана незрелая. |
- Ниволумаб (эксперимент)
Кривые, построенные только по медиане, исходят из постоянного риска (экспоненциальная модель) и плохо описывают плато, которые наблюдаются, например, при некоторых видах иммунотерапии.
Таблица данных (модельные значения)
| Месяцы | Ниволумаб |
|---|---|
| 0 | 100,0% |
| 3 | 60,2% |
| 5 | 42,9% |
| 8 | 25,9% |
| 10 | 18,4% |
- Ниволумаб (эксперимент)
Кривые, построенные только по медиане, исходят из постоянного риска (экспоненциальная модель) и плохо описывают плато, которые наблюдаются, например, при некоторых видах иммунотерапии.
Таблица данных (модельные значения)
| Месяцы | Ниволумаб |
|---|---|
| 0 | 100,0% |
| 7 | 65,6% |
| 14 | 43,0% |
| 22 | 26,6% |
| 29 | 17,4% |