LITESPARK-005
A Study of Belzutifan (MK-6482) Versus Everolimus in Participants With Advanced Renal Cell Carcinoma (MK-6482-005)
Фаза IIIN = 746NCT04195750
- Популяция
- Взрослые (индекс Карновского 70 и выше) со стадией IV светлоклеточного почечно-клеточного рака и измеримым заболеванием, ранее получавшие ингибитор иммунных контрольных точек (PD-1 или PD-L1) и ингибитор тирозинкиназ VEGFR, не более трех предшествующих системных линий, без предшествующего эверолимуса
- Дизайн
- Многоцентровое открытое исследование III фазы с активным контролем в 147 центрах шести регионов: участников со стадией IV светлоклеточного почечно-клеточного рака, у которых наступило прогрессирование после лечения как ингибитором PD-1 или PD-L1, так и ингибитором тирозинкиназ VEGFR (последовательно или в комбинации), с не более чем тремя предшествующими системными линиями, рандомизировали 1:1 (с 10 марта 2020 г. по 19 января 2022 г.) на белзутифан или эверолимус до прогрессирования или неприемлемых токсических эффектов, со стратификацией по прогностическому баллу IMDC и числу предшествующих видов терапии, направленных на VEGF. Переход в другую группу не планировался. Сопервичные конечные точки — выживаемость без прогрессирования (RECIST 1.1, слепая независимая центральная экспертиза) и общая выживаемость; ключевая вторичная конечная точка — подтвержденный объективный ответ. Помимо итогового анализа, заранее заданы два промежуточных; первичным анализом выживаемости без прогрессирования и объективного ответа был первый промежуточный анализ (дата отсечения данных 1 ноября 2022 г.), а общая выживаемость представлена при втором промежуточном анализе (отсечение 13 июня 2023 г.). В статье приведено 746 рандомизированных участников (996 прошли скрининг); общее число в регистре, 755, включает также 9 нерандомизированных участников вводной фазы по безопасности.
- Первичная конечная точка
- PFS, OS
- Группы
- Белзутифан (эксперимент, n = 374): Белзутифан 120 мг внутрь один раз в сутки
- Эверолимус (контроль, n = 372): Эверолимус 10 мг внутрь один раз в сутки
- Авторы
- Choueiri TK, LITESPARK-005 Investigators
Δ медианы (PFS)0 мес.Δ PFS через 6 мес.+4,1 п.п.Δ ORR+18,4 п.п.OSОР 0,88 (95% ДИ 0,73–1,07)Δ медианы (OS)+3,3 мес.Δ OS через 12 мес.+2,1 п.п.
Показать цифры
| Конечная точка | Анализ | Белзутифан | Эверолимус | Эффект |
|---|---|---|---|---|
| PFSПопуляция «по назначенному лечению» (746 рандомизированных участников) | первичный анализмедиана наблюдения: 18,4 месяцаChoueiri 2024 | медиана 5,6 месяца (3,9–7,0); 46,6% через 6 мес. (41,3–51,7%); 33,4% через 12 мес. (28,4–38,5%); 24% через 18 мес. (19,0–29,4%) | медиана 5,6 месяца (4,8–5,8); 42,5% через 6 мес. (36,8–48,0%); 17,1% через 12 мес. (12,7–22,1%); 8,3% через 18 мес. (4,9–12,7%) | p = 0,002 (two-sided log-rank)Первичный анализ выживаемости без прогрессирования (слепая независимая центральная экспертиза) при первом промежуточном анализе, который в подписи к рисунку в статье назван итоговым анализом для этой конечной точки; медиана наблюдения 18,4 месяца (диапазон 9,4–31,7). События: 257 (68,7%) в группе белзутифана и 262 (70,4%) в группе эверолимуса. Медианы были одинаковыми, поэтому различие проявляется в долях пациентов без прогрессирования через 12 и 18 месяцев. В тексте статьи отношение рисков не приведено (дана ссылка на дополнительное приложение, которое не было прочитано), поскольку кривые Каплана — Мейера пересекались; вместо него приведено ограниченное среднее время выживаемости без прогрессирования: до 12 месяцев 6,5 против 6,0 месяца (разница 0,5; 95% ДИ от -0,2 до 1,1) и до 18 месяцев 8,2 против 6,7 месяца (разница 1,5; 95% ДИ 0,6–2,4). Двустороннее P достигло заранее заданной границы (0,0042); протокол предусматривал односторонние значения P, журнал приводит двусторонние. Отношение рисков со страницы объявления FDA — отдельный результат. |
| ORRПопуляция «по назначенному лечению» (746 рандомизированных участников) | первичный анализмедиана наблюдения: 18,4 месяцаChoueiri 2024 | 21,9% (17,8–26,5%) | 3,5% (1,9–5,9%) | p < 0,001Ключевая вторичная конечная точка (подтвержденный полный или частичный ответ, слепая независимая центральная экспертиза) при первом промежуточном анализе: 82 участника в группе белзутифана и 13 в группе эверолимуса; расчетная разница 18,4 процентного пункта (95% ДИ 14,0–23,2; P<0,001), что соответствовало заранее заданному критерию значимости (граница 0,002). Полные ответы: 10 (2,7%) в группе белзутифана, ни одного в группе эверолимуса. При втором промежуточном анализе разница составила 19,2 процентного пункта (95% ДИ 14,8–24,0). В статье отмечено, что анализ наилучшего ответа в группе эверолимуса был искажен ранним цензурированием участников, начавших новую противоопухолевую терапию. |
| OSПопуляция «по назначенному лечению» (746 рандомизированных участников) | промежуточный анализмедиана наблюдения: 25,7 месяцаChoueiri 2024 | медиана 21,4 месяца (18,2–24,3); 67,9% через 12 мес. (62,9–72,4%); 55,2% через 18 мес. (50,0–60,1%) | медиана 18,1 месяца (15,8–21,8); 65,8% через 12 мес. (60,7–70,3%); 50,6% через 18 мес. (45,3–55,5%) | ОР 0,88 (95% ДИ 0,73–1,07)p = 0,20 (two-sided)Второй промежуточный анализ (отсечение 13 июня 2023 г.; медиана наблюдения 25,7 месяца, диапазон 16,8–39,1); смерти: 213 (57,0%) в группе белзутифана и 228 (61,3%) в группе эверолимуса. Заранее заданный критерий значимости не достигнут (двусторонняя граница 0,028). В статье указано, что результаты итогового анализа, предусмотренного протоколом, ожидались; более поздние результаты из регистра — отдельный результат. |
| PFSРандомизированные пациенты (746), как описано на странице FDA | первичный анализИсточник 2023 | медиана 5,6 месяца (3,9–7,0) | медиана 5,6 месяца (4,8–5,8) | ОР 0,75 (95% ДИ 0,63–0,90)p = 0,0008 (one-sided)Страница объявления FDA (14 декабря 2023 г.): отношение рисков по анализу слепой независимой центральной экспертизы; на странице указано, что кривые Каплана — Мейера отражали непропорциональные риски, а дата отсечения данных и название анализа не приведены. Медианы и их 95% ДИ совпадают с первичным анализом выживаемости без прогрессирования в статье (первый промежуточный анализ, отсечение 1 ноября 2022 г.), поэтому предполагается, что отношение рисков получено из этого анализа; это вывод по косвенным признакам, поскольку в тексте статьи отношение рисков не напечатано (оно приведено в дополнительном приложении, которое не было прочитано). На странице указано, что данные по общей выживаемости незрелые, сообщено о 59% смертей. P — одностороннее, как в протоколе. |
| PFSВсе рандомизированные участники, как указано в регистре (участники вводной фазы по безопасности в анализы, предусмотренные протоколом, не включены) | обновление с отдалёнными результатамиИсточник 2026 | медиана 5,6 месяца (3,8–6,5) | медиана 5,6 месяца (4,8–5,8) | ОР 0,74 (95% ДИ 0,63–0,88)p = 0,00031 (side not stated in the registry)Результаты ClinicalTrials.gov для NCT04195750 (первичный исход — выживаемость без прогрессирования по слепой независимой центральной экспертизе, «up to approximately 39 months»; первые результаты опубликованы 29 апреля 2025 г.; дата завершения первичного сбора данных 15 апреля 2024 г.). В регистре не указаны дата отсечения данных и название анализа; его медианы и доверительные пределы немного отличаются от первого промежуточного анализа в статье, поэтому это более поздний анализ, чем первичный в статье. Итоговый анализ, возможно, был представлен на конгрессе 2024 г.; такой отчет не читали, и здесь он не используется. |
| OSВсе рандомизированные участники, как указано в регистре (участники вводной фазы по безопасности в анализы, предусмотренные протоколом, не включены) | обновление с отдалёнными результатамиИсточник 2026 | медиана 21,4 месяца (18,2–24,3) | медиана 18,2 месяца (15,8–21,8) | ОР 0,92 (95% ДИ 0,77–1,10)p = 0,17644 (side not stated in the registry)Результаты ClinicalTrials.gov для NCT04195750 (первичный исход — общая выживаемость, «up to approximately 49 months»). Дата отсечения данных и название анализа не указаны; отношение рисков (0,92) отличается от второго промежуточного анализа в статье (0,88), поэтому это более поздний анализ. Медиана в группе эверолимуса здесь составляет 18,2 месяца, в статье — 18,1 месяца; доверительные пределы медиан в регистре равны пределам второго промежуточного анализа в статье, поэтому по одному регистру нельзя определить, к какому отсечению данных относится каждая цифра регистра. Общая выживаемость значимо не различалась. |
| Конечная точка | Анализ | Белзутифан | Эверолимус | Эффект |
|---|---|---|---|---|
| PFSПопуляция «по назначенному лечению» (746 рандомизированных участников) | первичный анализмедиана наблюдения: 18,4 месяцаChoueiri 2024 | медиана 5,6 месяца (3,9–7,0); 46,6% через 6 мес. (41,3–51,7%); 33,4% через 12 мес. (28,4–38,5%); 24% через 18 мес. (19,0–29,4%) | медиана 5,6 месяца (4,8–5,8); 42,5% через 6 мес. (36,8–48,0%); 17,1% через 12 мес. (12,7–22,1%); 8,3% через 18 мес. (4,9–12,7%) | p = 0,002 (two-sided log-rank)Первичный анализ выживаемости без прогрессирования (слепая независимая центральная экспертиза) при первом промежуточном анализе, который в подписи к рисунку в статье назван итоговым анализом для этой конечной точки; медиана наблюдения 18,4 месяца (диапазон 9,4–31,7). События: 257 (68,7%) в группе белзутифана и 262 (70,4%) в группе эверолимуса. Медианы были одинаковыми, поэтому различие проявляется в долях пациентов без прогрессирования через 12 и 18 месяцев. В тексте статьи отношение рисков не приведено (дана ссылка на дополнительное приложение, которое не было прочитано), поскольку кривые Каплана — Мейера пересекались; вместо него приведено ограниченное среднее время выживаемости без прогрессирования: до 12 месяцев 6,5 против 6,0 месяца (разница 0,5; 95% ДИ от -0,2 до 1,1) и до 18 месяцев 8,2 против 6,7 месяца (разница 1,5; 95% ДИ 0,6–2,4). Двустороннее P достигло заранее заданной границы (0,0042); протокол предусматривал односторонние значения P, журнал приводит двусторонние. Отношение рисков со страницы объявления FDA — отдельный результат. |
| ORRПопуляция «по назначенному лечению» (746 рандомизированных участников) | первичный анализмедиана наблюдения: 18,4 месяцаChoueiri 2024 | 21,9% (17,8–26,5%) | 3,5% (1,9–5,9%) | p < 0,001Ключевая вторичная конечная точка (подтвержденный полный или частичный ответ, слепая независимая центральная экспертиза) при первом промежуточном анализе: 82 участника в группе белзутифана и 13 в группе эверолимуса; расчетная разница 18,4 процентного пункта (95% ДИ 14,0–23,2; P<0,001), что соответствовало заранее заданному критерию значимости (граница 0,002). Полные ответы: 10 (2,7%) в группе белзутифана, ни одного в группе эверолимуса. При втором промежуточном анализе разница составила 19,2 процентного пункта (95% ДИ 14,8–24,0). В статье отмечено, что анализ наилучшего ответа в группе эверолимуса был искажен ранним цензурированием участников, начавших новую противоопухолевую терапию. |
| OSПопуляция «по назначенному лечению» (746 рандомизированных участников) | промежуточный анализмедиана наблюдения: 25,7 месяцаChoueiri 2024 | медиана 21,4 месяца (18,2–24,3); 67,9% через 12 мес. (62,9–72,4%); 55,2% через 18 мес. (50,0–60,1%) | медиана 18,1 месяца (15,8–21,8); 65,8% через 12 мес. (60,7–70,3%); 50,6% через 18 мес. (45,3–55,5%) | ОР 0,88 (95% ДИ 0,73–1,07)p = 0,20 (two-sided)Второй промежуточный анализ (отсечение 13 июня 2023 г.; медиана наблюдения 25,7 месяца, диапазон 16,8–39,1); смерти: 213 (57,0%) в группе белзутифана и 228 (61,3%) в группе эверолимуса. Заранее заданный критерий значимости не достигнут (двусторонняя граница 0,028). В статье указано, что результаты итогового анализа, предусмотренного протоколом, ожидались; более поздние результаты из регистра — отдельный результат. |
| PFSРандомизированные пациенты (746), как описано на странице FDA | первичный анализИсточник 2023 | медиана 5,6 месяца (3,9–7,0) | медиана 5,6 месяца (4,8–5,8) | ОР 0,75 (95% ДИ 0,63–0,90)p = 0,0008 (one-sided)Страница объявления FDA (14 декабря 2023 г.): отношение рисков по анализу слепой независимой центральной экспертизы; на странице указано, что кривые Каплана — Мейера отражали непропорциональные риски, а дата отсечения данных и название анализа не приведены. Медианы и их 95% ДИ совпадают с первичным анализом выживаемости без прогрессирования в статье (первый промежуточный анализ, отсечение 1 ноября 2022 г.), поэтому предполагается, что отношение рисков получено из этого анализа; это вывод по косвенным признакам, поскольку в тексте статьи отношение рисков не напечатано (оно приведено в дополнительном приложении, которое не было прочитано). На странице указано, что данные по общей выживаемости незрелые, сообщено о 59% смертей. P — одностороннее, как в протоколе. |
| PFSВсе рандомизированные участники, как указано в регистре (участники вводной фазы по безопасности в анализы, предусмотренные протоколом, не включены) | обновление с отдалёнными результатамиИсточник 2026 | медиана 5,6 месяца (3,8–6,5) | медиана 5,6 месяца (4,8–5,8) | ОР 0,74 (95% ДИ 0,63–0,88)p = 0,00031 (side not stated in the registry)Результаты ClinicalTrials.gov для NCT04195750 (первичный исход — выживаемость без прогрессирования по слепой независимой центральной экспертизе, «up to approximately 39 months»; первые результаты опубликованы 29 апреля 2025 г.; дата завершения первичного сбора данных 15 апреля 2024 г.). В регистре не указаны дата отсечения данных и название анализа; его медианы и доверительные пределы немного отличаются от первого промежуточного анализа в статье, поэтому это более поздний анализ, чем первичный в статье. Итоговый анализ, возможно, был представлен на конгрессе 2024 г.; такой отчет не читали, и здесь он не используется. |
| OSВсе рандомизированные участники, как указано в регистре (участники вводной фазы по безопасности в анализы, предусмотренные протоколом, не включены) | обновление с отдалёнными результатамиИсточник 2026 | медиана 21,4 месяца (18,2–24,3) | медиана 18,2 месяца (15,8–21,8) | ОР 0,92 (95% ДИ 0,77–1,10)p = 0,17644 (side not stated in the registry)Результаты ClinicalTrials.gov для NCT04195750 (первичный исход — общая выживаемость, «up to approximately 49 months»). Дата отсечения данных и название анализа не указаны; отношение рисков (0,92) отличается от второго промежуточного анализа в статье (0,88), поэтому это более поздний анализ. Медиана в группе эверолимуса здесь составляет 18,2 месяца, в статье — 18,1 месяца; доверительные пределы медиан в регистре равны пределам второго промежуточного анализа в статье, поэтому по одному регистру нельзя определить, к какому отсечению данных относится каждая цифра регистра. Общая выживаемость значимо не различалась. |
Таблица данных
| Конечная точка | ОР | 95% ДИ |
|---|---|---|
| OS | 0,88 | 0,73–1,07 |
| PFS | 0,75 | 0,63–0,9 |
| PFS | 0,74 | 0,63–0,88 |
| OS | 0,92 | 0,77–1,1 |
- Белзутифан (эксперимент)
- Эверолимус (контроль)
Таблица данных (модельные значения)
| Месяцы | Белзутифан | Эверолимус |
|---|---|---|
| 0 | 100,0% | 100,0% |
| 5 | 53,2% | 50,2% |
| 10 | 36,0% | 23,1% |
| 15 | 28,5% | 11,7% |
| 19 | 24,0% | 8,3% |
- Белзутифан (эксперимент)
- Эверолимус (контроль)
Таблица данных (модельные значения)
| Месяцы | Белзутифан | Эверолимус |
|---|---|---|
| 0 | 100,0% | 100,0% |
| 5 | 86,3% | 85,6% |
| 10 | 72,9% | 71,3% |
| 15 | 61,3% | 58,1% |
| 19 | 55,2% | 50,6% |
Встречается в
Источники
Choueiri TK, Powles T, Peltola K, de Velasco G, Burotto M, Suarez C, et al. Belzutifan versus Everolimus for Advanced Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med. 2024;391(8):710-721.
FDA. FDA approves belzutifan for advanced renal cell carcinoma. Notice, 14 December 2023.
ClinicalTrials.gov. NCT04195750. Registry record (participant flow and results), accessed 20 October 2026.