LEAP-012
Transarterial chemoembolisation combined with lenvatinib plus pembrolizumab versus dual placebo for unresectable, non-metastatic hepatocellular carcinoma (LEAP-012): a multicentre, randomised, double-blind, phase 3 study
Фаза IIIN = 480NCT04246177
- Популяция
- Взрослые с неоперабельным неметастатическим ГЦР, не подлежащим радикальному лечению, но подходящим для ТАХЭ, статус по шкале ECOG 0 или 1, класс A по шкале Чайлда — Пью
- Дизайн
- Многоцентровое рандомизированное (1:1) двойное слепое исследование III фазы в 137 центрах 33 стран или регионов: ТАХЭ в сочетании с ленватинибом (12 мг при массе тела 60 кг и более, 8 мг при меньшей массе; один раз в сутки) и пембролизумабом 400 мг каждые 6 недель до 2 лет в сравнении с ТАХЭ в сочетании с двойным плацебо. Первичные конечные точки — выживаемость без прогрессирования (BICR, модифицированные критерии RECIST 1.1) и общая выживаемость в популяции ITT. Результаты получены при первом промежуточном анализе (заключительном анализе выживаемости без прогрессирования).
- Первичная конечная точка
- PFS, OS
- Группы
- ТАХЭ в сочетании с ленватинибом и пембролизумабом (эксперимент, n = 237): ТАХЭ в сочетании с ленватинибом внутрь один раз в сутки и пембролизумабом 400 мг каждые 6 недель до 2 лет
- ТАХЭ в сочетании с двойным плацебо (контроль, n = 243): ТАХЭ в сочетании с идентичным плацебо внутрь и внутривенно
- Авторы
- Kudo M
PFSОР 0,66 (95% ДИ 0,51–0,84)Δ медианы (PFS)+4,6 мес.OSОР 0,80 (95% ДИ 0,57–1,11)Δ OS через 24 мес.+6 п.п.
Показать цифры
| Конечная точка | Анализ | ТАХЭ в сочетании с ленватинибом и пембролизумабом | ТАХЭ в сочетании с двойным плацебо | Эффект |
|---|---|---|---|---|
| PFSВыживаемость без прогрессирования по оценке BICR по критериям RECIST 1.1, модифицированным для исследования (до пяти целевых опухолей в печени; новые внутрипеченочные опухоли должны были соответствовать критериям LI-RADS 5, чтобы считаться прогрессированием) | окончательный анализмедиана наблюдения: 25,6 месяцаKudo 2025 | медиана 14,6 месяца (12,6–16,7) | медиана 10 месяцев (8,1–12,2) | ОР 0,66 (95% ДИ 0,51–0,84)p = 0,0002Одностороннее p; порог для выживаемости без прогрессирования — одностороннее p = 0,025. В реферате этот первый промежуточный анализ назван заключительным анализом выживаемости без прогрессирования. Медиана наблюдения 25,6 месяца (МКР 19,5–32,4). |
| OSОбщая выживаемость (первичная конечная точка) при первом промежуточном анализе; 24-месячная общая выживаемость | промежуточный анализмедиана наблюдения: 25,6 месяцаKudo 2025 | 75% через 2 года (68–80%) | 69% через 2 года (62–74%) | ОР 0,80 (95% ДИ 0,57–1,11)p = 0,087Одностороннее p; заранее заданный порог для общей выживаемости — одностороннее p = 0,0012, поэтому при этом анализе различие не было статистически значимым. Умерли 69 из 237 пациентов в группе ленватиниба с пембролизумабом и 82 из 243 в группе плацебо. |
| Конечная точка | Анализ | ТАХЭ в сочетании с ленватинибом и пембролизумабом | ТАХЭ в сочетании с двойным плацебо | Эффект |
|---|---|---|---|---|
| PFSВыживаемость без прогрессирования по оценке BICR по критериям RECIST 1.1, модифицированным для исследования (до пяти целевых опухолей в печени; новые внутрипеченочные опухоли должны были соответствовать критериям LI-RADS 5, чтобы считаться прогрессированием) | окончательный анализмедиана наблюдения: 25,6 месяцаKudo 2025 | медиана 14,6 месяца (12,6–16,7) | медиана 10 месяцев (8,1–12,2) | ОР 0,66 (95% ДИ 0,51–0,84)p = 0,0002Одностороннее p; порог для выживаемости без прогрессирования — одностороннее p = 0,025. В реферате этот первый промежуточный анализ назван заключительным анализом выживаемости без прогрессирования. Медиана наблюдения 25,6 месяца (МКР 19,5–32,4). |
| OSОбщая выживаемость (первичная конечная точка) при первом промежуточном анализе; 24-месячная общая выживаемость | промежуточный анализмедиана наблюдения: 25,6 месяцаKudo 2025 | 75% через 2 года (68–80%) | 69% через 2 года (62–74%) | ОР 0,80 (95% ДИ 0,57–1,11)p = 0,087Одностороннее p; заранее заданный порог для общей выживаемости — одностороннее p = 0,0012, поэтому при этом анализе различие не было статистически значимым. Умерли 69 из 237 пациентов в группе ленватиниба с пембролизумабом и 82 из 243 в группе плацебо. |
Таблица данных
| Конечная точка | ОР | 95% ДИ |
|---|---|---|
| PFS | 0,66 | 0,51–0,84 |
| OS | 0,8 | 0,57–1,11 |
- ТАХЭ в сочетании с ленватинибом и пембролизумабом (эксперимент)
- ТАХЭ в сочетании с двойным плацебо (контроль)
Кривые, построенные только по медиане, исходят из постоянного риска (экспоненциальная модель) и плохо описывают плато, которые наблюдаются, например, при некоторых видах иммунотерапии.
Таблица данных (модельные значения)
| Месяцы | ТАХЭ в сочетании с ленватинибом и пембролизумабом | ТАХЭ в сочетании с двойным плацебо |
|---|---|---|
| 0 | 100,0% | 100,0% |
| 9 | 65,2% | 53,6% |
| 18 | 42,5% | 28,7% |
| 27 | 27,8% | 15,4% |
| 37 | 17,3% | 7,7% |
Встречается в
Источники
Kudo M, Ren Z, Guo Y, Han G, Lin H, Zheng J, et al. Transarterial chemoembolisation combined with lenvatinib plus pembrolizumab versus dual placebo for unresectable, non-metastatic hepatocellular carcinoma (LEAP-012): a multicentre, randomised, double-blind, phase 3 study. Lancet. 2025;405(10474):203-215.