KEYNOTE-775
Lenvatinib plus pembrolizumab versus treatment of physician's choice in advanced endometrial cancer after platinum-based chemotherapy (Study 309/KEYNOTE-775)
Фаза IIIN = 827NCT03517449
- Популяция
- Распространенный, рецидивирующий или метастатический рак эндометрия любой гистологии, кроме карциносаркомы и саркомы, с прогрессированием после одного платиносодержащего режима (допускалось два, если один был неоадъювантным или адъювантным); без предшествующей терапии, направленной на VEGF или PD-1
- Дизайн
- Многоцентровое открытое исследование III фазы (Study 309/KEYNOTE-775), рандомизация 1:1 после одного предшествующего платиносодержащего режима. Ленватиниб 20 мг внутрь один раз в сутки плюс пембролизумаб 200 мг каждые 3 недели (до 35 доз) в сравнении с доксорубицином 60 мг/м² каждые 3 недели или паклитакселом 80 мг/м² еженедельно (3 недели лечения, 1 неделя перерыва). Стратификация по статусу MMR; в группе pMMR — также по статусу ECOG, региону и предшествующему облучению таза. Первичные конечные точки оценивали в популяции pMMR и у всех пациенток. У 697 пациенток было pMMR, у 130 — dMMR.
- Первичная конечная точка
- PFS, OS
- Группы
- Ленватиниб плюс пембролизумаб (эксперимент, n = 411): Ленватиниб 20 мг внутрь один раз в сутки плюс пембролизумаб 200 мг каждые 3 недели (до 35 доз)
- Химиотерапия по выбору врача (контроль, n = 416): Доксорубицин 60 мг/м² каждые 3 недели или паклитаксел 80 мг/м² еженедельно (3 недели лечения, 1 неделя перерыва)
- Авторы
- Makker V, Study 309/KEYNOTE-775
PFSОР 0,60 (95% ДИ 0,50–0,72)Δ медианы (PFS)+2,8 мес.OSОР 0,68 (95% ДИ 0,56–0,84)Δ медианы (OS)+5,4 мес.PFSОР 0,56 (95% ДИ 0,47–0,66)Δ медианы (PFS)+3,4 мес.
Показать цифры
| Конечная точка | Анализ | Ленватиниб плюс пембролизумаб | Химиотерапия по выбору врача | Эффект |
|---|---|---|---|---|
| PFSПопуляция pMMR (697 из 827 рандомизированных)Выживаемость без прогрессирования по данным слепой независимой центральной оценки по RECIST 1.1 | первичный анализMakker 2022 | медиана 6,6 месяца (5,6–7,4) | медиана 3,8 месяца (3,6–5,0) | ОР 0,60 (95% ДИ 0,50–0,72)p < 0,001Итоговый анализ ВБП и первый промежуточный анализ ОВ. Медиана наблюдения 12,2 месяца (ленватиниб плюс пембролизумаб) и 10,7 месяца (химиотерапия). |
| OSПопуляция pMMR (697 из 827 рандомизированных) | промежуточный анализMakker 2022 | медиана 17,4 месяца (14,2–19,9) | медиана 12 месяцев (10,8–13,3) | ОР 0,68 (95% ДИ 0,56–0,84)p < 0,001Первый промежуточный анализ общей выживаемости. |
| PFSВсе рандомизированные пациентки (N = 827, «по назначенному лечению»)Выживаемость без прогрессирования по данным слепой независимой центральной оценки по RECIST 1.1 | первичный анализMakker 2022 | медиана 7,2 месяца (5,7–7,6) | медиана 3,8 месяца (3,6–4,2) | ОР 0,56 (95% ДИ 0,47–0,66)p < 0,001 |
| OSВсе рандомизированные пациентки (N = 827, «по назначенному лечению») | промежуточный анализMakker 2022 | медиана 18,3 месяца (15,2–20,5) | медиана 11,4 месяца (10,5–12,9) | ОР 0,62 (95% ДИ 0,51–0,75)p < 0,001Первый промежуточный анализ общей выживаемости. |
| ORRПопуляция pMMR (697 из 827 рандомизированных)Подтвержденный объективный ответ по данным слепой независимой центральной оценки по RECIST 1.1 (вторичная конечная точка) | первичный анализMakker 2022 | 30,3% | 15,1% | Объективный ответ был вторичной конечной точкой; доверительные интервалы не корректировались на множественность проверок. |
| ORRВсе рандомизированные пациентки (N = 827, «по назначенному лечению»)Подтвержденный объективный ответ по данным слепой независимой центральной оценки по RECIST 1.1 (вторичная конечная точка) | первичный анализMakker 2022 | 31,9% | 14,7% | Вторичная конечная точка. |
| OSПопуляция pMMR (697 из 827 рандомизированных) | окончательный анализмедиана наблюдения: 14,7 месяцаMakker 2023 | медиана 18 месяцев (14,9–20,5) | медиана 12,2 месяца (11,0–14,1) | ОР 0,70 (95% ДИ 0,58–0,83)Итоговый заранее заданный анализ общей выживаемости; медиана наблюдения составила 18,7 месяца в группе ленватиниба с пембролизумабом и 12,2 месяца в группе химиотерапии. В группе химиотерапии 10,0% пациенток с pMMR впоследствии получили ленватиниб с пембролизумабом. |
| OSВсе рандомизированные пациентки (N = 827, «по назначенному лечению») | окончательный анализмедиана наблюдения: 14,7 месяцаMakker 2023 | медиана 18,7 месяца (15,6–21,3) | медиана 11,9 месяца (10,7–13,3) | ОР 0,65 (95% ДИ 0,55–0,77)Итоговый заранее заданный анализ общей выживаемости. В группе химиотерапии 8,7% всех пациенток (all-comers) впоследствии получили ленватиниб с пембролизумабом. |
| OSПопуляция pMMR (697 из 827 рандомизированных) | обновление с отдалёнными результатамимедиана наблюдения: 68,8 месяцаMakker 2026 | медиана 18 месяцев (14,9–20,5); 16,7% через 5 лет | медиана 12,2 месяца (11,0–14,1); 7,3% через 5 лет | ОР 0,70 (95% ДИ 0,60–0,83)Пятилетнее наблюдение. В группе химиотерапии отмечен кроссовер на ленватиниб с пембролизумабом либо воздействие после исследования (9 из 41 живой пациентки с pMMR). |
| OSВсе рандомизированные пациентки (N = 827, «по назначенному лечению») | обновление с отдалёнными результатамимедиана наблюдения: 68,8 месяцаMakker 2026 | 19,9% через 5 лет | 7,7% через 5 лет | ОР 0,66 (95% ДИ 0,57–0,77)Пятилетнее наблюдение. |
| OSПопуляция dMMR (130 из 827 рандомизированных) | обновление с отдалёнными результатамимедиана наблюдения: 68,8 месяцаMakker 2026 | медиана 31,9 месяца (15,6–47,7); 36,5% через 5 лет | медиана 8,6 месяца (5,5–13,4); 9,8% через 5 лет | ОР 0,44 (95% ДИ 0,29–0,67)Пятилетнее наблюдение; исследование не было спланировано для сравнения групп в популяции dMMR. |
| Конечная точка | Анализ | Ленватиниб плюс пембролизумаб | Химиотерапия по выбору врача | Эффект |
|---|---|---|---|---|
| PFSПопуляция pMMR (697 из 827 рандомизированных)Выживаемость без прогрессирования по данным слепой независимой центральной оценки по RECIST 1.1 | первичный анализMakker 2022 | медиана 6,6 месяца (5,6–7,4) | медиана 3,8 месяца (3,6–5,0) | ОР 0,60 (95% ДИ 0,50–0,72)p < 0,001Итоговый анализ ВБП и первый промежуточный анализ ОВ. Медиана наблюдения 12,2 месяца (ленватиниб плюс пембролизумаб) и 10,7 месяца (химиотерапия). |
| OSПопуляция pMMR (697 из 827 рандомизированных) | промежуточный анализMakker 2022 | медиана 17,4 месяца (14,2–19,9) | медиана 12 месяцев (10,8–13,3) | ОР 0,68 (95% ДИ 0,56–0,84)p < 0,001Первый промежуточный анализ общей выживаемости. |
| PFSВсе рандомизированные пациентки (N = 827, «по назначенному лечению»)Выживаемость без прогрессирования по данным слепой независимой центральной оценки по RECIST 1.1 | первичный анализMakker 2022 | медиана 7,2 месяца (5,7–7,6) | медиана 3,8 месяца (3,6–4,2) | ОР 0,56 (95% ДИ 0,47–0,66)p < 0,001 |
| OSВсе рандомизированные пациентки (N = 827, «по назначенному лечению») | промежуточный анализMakker 2022 | медиана 18,3 месяца (15,2–20,5) | медиана 11,4 месяца (10,5–12,9) | ОР 0,62 (95% ДИ 0,51–0,75)p < 0,001Первый промежуточный анализ общей выживаемости. |
| ORRПопуляция pMMR (697 из 827 рандомизированных)Подтвержденный объективный ответ по данным слепой независимой центральной оценки по RECIST 1.1 (вторичная конечная точка) | первичный анализMakker 2022 | 30,3% | 15,1% | Объективный ответ был вторичной конечной точкой; доверительные интервалы не корректировались на множественность проверок. |
| ORRВсе рандомизированные пациентки (N = 827, «по назначенному лечению»)Подтвержденный объективный ответ по данным слепой независимой центральной оценки по RECIST 1.1 (вторичная конечная точка) | первичный анализMakker 2022 | 31,9% | 14,7% | Вторичная конечная точка. |
| OSПопуляция pMMR (697 из 827 рандомизированных) | окончательный анализмедиана наблюдения: 14,7 месяцаMakker 2023 | медиана 18 месяцев (14,9–20,5) | медиана 12,2 месяца (11,0–14,1) | ОР 0,70 (95% ДИ 0,58–0,83)Итоговый заранее заданный анализ общей выживаемости; медиана наблюдения составила 18,7 месяца в группе ленватиниба с пембролизумабом и 12,2 месяца в группе химиотерапии. В группе химиотерапии 10,0% пациенток с pMMR впоследствии получили ленватиниб с пембролизумабом. |
| OSВсе рандомизированные пациентки (N = 827, «по назначенному лечению») | окончательный анализмедиана наблюдения: 14,7 месяцаMakker 2023 | медиана 18,7 месяца (15,6–21,3) | медиана 11,9 месяца (10,7–13,3) | ОР 0,65 (95% ДИ 0,55–0,77)Итоговый заранее заданный анализ общей выживаемости. В группе химиотерапии 8,7% всех пациенток (all-comers) впоследствии получили ленватиниб с пембролизумабом. |
| OSПопуляция pMMR (697 из 827 рандомизированных) | обновление с отдалёнными результатамимедиана наблюдения: 68,8 месяцаMakker 2026 | медиана 18 месяцев (14,9–20,5); 16,7% через 5 лет | медиана 12,2 месяца (11,0–14,1); 7,3% через 5 лет | ОР 0,70 (95% ДИ 0,60–0,83)Пятилетнее наблюдение. В группе химиотерапии отмечен кроссовер на ленватиниб с пембролизумабом либо воздействие после исследования (9 из 41 живой пациентки с pMMR). |
| OSВсе рандомизированные пациентки (N = 827, «по назначенному лечению») | обновление с отдалёнными результатамимедиана наблюдения: 68,8 месяцаMakker 2026 | 19,9% через 5 лет | 7,7% через 5 лет | ОР 0,66 (95% ДИ 0,57–0,77)Пятилетнее наблюдение. |
| OSПопуляция dMMR (130 из 827 рандомизированных) | обновление с отдалёнными результатамимедиана наблюдения: 68,8 месяцаMakker 2026 | медиана 31,9 месяца (15,6–47,7); 36,5% через 5 лет | медиана 8,6 месяца (5,5–13,4); 9,8% через 5 лет | ОР 0,44 (95% ДИ 0,29–0,67)Пятилетнее наблюдение; исследование не было спланировано для сравнения групп в популяции dMMR. |
Таблица данных
| Конечная точка | ОР | 95% ДИ |
|---|---|---|
| PFS | 0,6 | 0,5–0,72 |
| OS | 0,68 | 0,56–0,84 |
| PFS | 0,56 | 0,47–0,66 |
| OS | 0,62 | 0,51–0,75 |
| OS | 0,7 | 0,58–0,83 |
| OS | 0,65 | 0,55–0,77 |
| OS | 0,7 | 0,6–0,83 |
| OS | 0,66 | 0,57–0,77 |
| OS | 0,44 | 0,29–0,67 |
- Ленватиниб плюс пембролизумаб (эксперимент)
- Химиотерапия по выбору врача (контроль)
Кривые, построенные только по медиане, исходят из постоянного риска (экспоненциальная модель) и плохо описывают плато, которые наблюдаются, например, при некоторых видах иммунотерапии.
Таблица данных (модельные значения)
| Месяцы | Ленватиниб плюс пембролизумаб | Химиотерапия по выбору врача |
|---|---|---|
| 0 | 100,0% | 100,0% |
| 4 | 65,7% | 48,2% |
| 8 | 43,2% | 23,2% |
| 12 | 28,4% | 11,2% |
| 17 | 16,8% | 4,5% |
- Ленватиниб плюс пембролизумаб (эксперимент)
- Химиотерапия по выбору врача (контроль)
Кривые, построенные только по медиане, исходят из постоянного риска (экспоненциальная модель) и плохо описывают плато, которые наблюдаются, например, при некоторых видах иммунотерапии.
Таблица данных (модельные значения)
| Месяцы | Ленватиниб плюс пембролизумаб | Химиотерапия по выбору врача |
|---|---|---|
| 0 | 100,0% | 100,0% |
| 11 | 64,5% | 53,0% |
| 22 | 41,6% | 28,1% |
| 33 | 26,9% | 14,9% |
| 44 | 17,3% | 7,9% |
Встречается в
Источники
Makker V, Colombo N, Casado Herráez A, Santin AD, Colomba E, Miller DS, et al. Lenvatinib plus Pembrolizumab for Advanced Endometrial Cancer. N Engl J Med. 2022;386(5):437-448.
Makker V, Colombo N, Casado Herráez A, Monk BJ, Mackay H, Santin AD, et al. Lenvatinib Plus Pembrolizumab in Previously Treated Advanced Endometrial Cancer: Updated Efficacy and Safety From the Randomized Phase III Study 309/KEYNOTE-775. J Clin Oncol. 2023;41(16):2904-2910.
Makker V, Colombo N, Casado A, Santin AD, Colomba E, Miller DS, et al. Lenvatinib plus pembrolizumab in previously treated advanced endometrial cancer: 5-year outcomes from the randomized, phase 3 Study 309/KEYNOTE-775. J Immunother Cancer. 2026;14(2).