KEYNOTE-585
Neoadjuvant and adjuvant pembrolizumab plus chemotherapy in locally advanced gastric or gastro-oesophageal cancer (KEYNOTE-585): an interim analysis of the multicentre, double-blind, randomised phase 3 study
Фаза IIIN = 1 007NCT03221426
- Популяция
- Взрослые с ранее не леченной местнораспространенной резектабельной аденокарциномой желудка или пищеводно-желудочного перехода, общее состояние по ECOG 0–1: основная когорта (n = 804) и когорта FLOT (n = 203).
- Дизайн
- Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование III фазы в 143 центрах 24 стран (рандомизация с 9 октября 2017 г. по 25 января 2021 г.): неоадъювантная и адъювантная терапия пембролизумабом 200 мг с химиотерапией против плацебо с химиотерапией (1:1) при ранее не леченной местнораспространенной резектабельной аденокарциноме желудка или пищеводно-желудочного перехода, общее состояние по ECOG 0–1. Основная когорта (n = 804; по 402 в группе): двухкомпонентная химиотерапия на основе цисплатина каждые 3 недели, 3 цикла, операция, затем еще 3 цикла химиотерапии с пембролизумабом или плацебо, затем пембролизумаб или плацебо в монотерапии, 11 циклов. Отдельная когорта FLOT (n = 203; 100 — пембролизумаб, 103 — плацебо) была добавлена с химиотерапией на основе FLOT; набор 1 007 в ClinicalTrials.gov равен 804 плюс 203. Стратификация по региону, стадии опухоли и основе химиотерапии. Первичные конечные точки: полный патоморфологический ответ (центральная оценка), бессобытийная выживаемость (оценка исследователя), общая выживаемость и безопасность. Первичный отчет — промежуточный анализ (Lancet Oncol 2024, основная когорта); итоговый анализ (J Clin Oncol 2025) обновляет данные по общей выживаемости, бессобытийной выживаемости и исходам, о которых сообщают пациенты.
- Первичная конечная точка
- pCR, EFS, OS
- Группы
- Плацебо с химиотерапией (контроль, n = 505): Плацебо (физиологический раствор) с периоперационной химиотерапией: двухкомпонентная схема на основе цисплатина в основной когорте, FLOT в когорте FLOT
- Пембролизумаб с химиотерапией (эксперимент, n = 502): Пембролизумаб 200 мг с периоперационной химиотерапией (двухкомпонентная схема на основе цисплатина в основной когорте, FLOT в когорте FLOT), затем адъювантный пембролизумаб
- Авторы
- Shitara K, старший автор KEYNOTE-585 Investigators
Δ pCR+10,9 п.п.EFSОР 0,81 (95% ДИ 0,67–0,99)Δ медианы (EFS)+19,1 мес.OSОР 0,90 (95% ДИ 0,73–1,12)Δ медианы (OS)+2,7 мес.OSОР 0,86 (95% ДИ 0,71–1,06)
Показать цифры
| Конечная точка | Анализ | Пембролизумаб с химиотерапией | Плацебо с химиотерапией | Эффект |
|---|---|---|---|---|
| pCRОсновная когорта (n = 804; по 402 в группе) | промежуточный анализмедиана наблюдения: 47,7 месяцаShitara 2024 | 12,9% (9,8–16,6%) | 2% (0,9–3,9%) | p < 0,00001Полный патоморфологический ответ по центральной оценке: 52 из 402 против 8 из 402; разница 10,9% (95% ДИ 7,5–14,8). Медиана наблюдения 47,7 месяца (межквартильный размах 38,0–54,8). Промежуточный анализ из первичной публикации; когорта FLOT не включена. |
| EFSОсновная когорта (n = 804) | промежуточный анализмедиана наблюдения: 47,7 месяцаShitara 2024 | медиана 44,4 месяца | медиана 25,3 месяца (20,6–33,9) | ОР 0,81 (95% ДИ 0,67–0,99)p = 0,0198Авторы указывают, что разница не достигла порога статистической значимости (p = 0,0178). 95% ДИ медианы в группе пембролизумаба (от 33,0 месяца до не достигнута) не внесен, так как верхняя граница не является числом. Бессобытийная выживаемость по оценке исследователя; промежуточный анализ из первичной публикации. |
| OSОсновная когорта (n = 804) | промежуточный анализмедиана наблюдения: 47,7 месяцаShitara 2024 | медиана 60,7 месяца | медиана 58 месяцев | ОР 0,90 (95% ДИ 0,73–1,12)p = 0,174Промежуточный анализ из первичной публикации. У 95% ДИ обеих медиан верхняя граница — «не достигнута» (от 51,5 до не достигнута; от 41,5 до не достигнута), поэтому они не внесены. По длительности наблюдения заменен итоговым анализом ниже. |
| OSОсновная когорта (n = 804) | окончательный анализмедиана наблюдения: 59,9 месяцаShitara 2025 | медиана 71,8 месяца | медиана 55,7 месяца | ОР 0,86 (95% ДИ 0,71–1,06)95% доверительный интервал отношения рисков включает 1. Диапазон медианы наблюдения от 39 до 76 месяцев. Итоговый анализ основной когорты (J Clin Oncol 2025). Результаты в регистре для групп на основе цисплатина (NCT03221426) содержат те же медианы и отношение рисков (71,8 месяца [95% ДИ 52,5 – не достигнута] против 55,7 месяца [41,7 – не достигнута]; ОР 0,86 [0,71–1,06]). |
| EFSОсновная когорта (n = 804) | окончательный анализShitara 2025 | — | — | ОР 0,81 (95% ДИ 0,67–0,98)В аннотации JCO отношение рисков приведено без названия когорты, а результат описан как тенденция к более длительной бессобытийной выживаемости. Это основная когорта: результаты в ClinicalTrials.gov для групп на основе цисплатина содержат то же отношение рисков и интервал (см. результат из регистра ниже), и отношение рисков по бессобытийной выживаемости в основной когорте в промежуточном отчете также составляло 0,81. Полный текст JCO не открывали (платный доступ). |
| EFSОсновная когорта (n = 804; популяция анализа для групп XP/FP на основе цисплатина) | окончательный анализИсточник 2026 | медиана 44,4 месяца (33,0–69,8) | медиана 25,7 месяца (20,8–36,5) | ОР 0,81 (95% ДИ 0,67–0,98)p = 0,01501По данным результатов в ClinicalTrials.gov (впервые опубликованы 20 февраля 2025 г.): значение p одностороннее, по лог-ранговому критерию, стратифицированному по региону и стадии опухоли; отношение рисков получено по стратифицированной модели Кокса. Отношение рисков и интервал совпадают с аннотацией JCO; в регистре приведены медианы, которых нет в аннотации. Медиана в группе плацебо здесь (25,7 месяца) немного отличается от промежуточной публикации (25,3 месяца), что согласуется с более длительным наблюдением. Это не формальная проверка значимости: первичная конечная точка публикации — бессобытийная выживаемость — не достигла порога значимости. |
| pCRОсновная когорта и когорта FLOT вместе (n = 1 007; 502 — пембролизумаб, 505 — плацебо) | эксплораторный анализShitara 2026 | 13,9% | 2,8% | Анализ post hoc того, связан ли патоморфологический ответ с выживаемостью (ESMO Open 2026), а не заранее заданный анализ эффективности. Частота большого патоморфологического ответа в той же аннотации: 31,5% против 22,2%. Отношения рисков среди участников с большим патоморфологическим ответом не внесены, так как в них сравнивается подгруппа, сформированная после рандомизации. |
| Конечная точка | Анализ | Пембролизумаб с химиотерапией | Плацебо с химиотерапией | Эффект |
|---|---|---|---|---|
| pCRОсновная когорта (n = 804; по 402 в группе) | промежуточный анализмедиана наблюдения: 47,7 месяцаShitara 2024 | 12,9% (9,8–16,6%) | 2% (0,9–3,9%) | p < 0,00001Полный патоморфологический ответ по центральной оценке: 52 из 402 против 8 из 402; разница 10,9% (95% ДИ 7,5–14,8). Медиана наблюдения 47,7 месяца (межквартильный размах 38,0–54,8). Промежуточный анализ из первичной публикации; когорта FLOT не включена. |
| EFSОсновная когорта (n = 804) | промежуточный анализмедиана наблюдения: 47,7 месяцаShitara 2024 | медиана 44,4 месяца | медиана 25,3 месяца (20,6–33,9) | ОР 0,81 (95% ДИ 0,67–0,99)p = 0,0198Авторы указывают, что разница не достигла порога статистической значимости (p = 0,0178). 95% ДИ медианы в группе пембролизумаба (от 33,0 месяца до не достигнута) не внесен, так как верхняя граница не является числом. Бессобытийная выживаемость по оценке исследователя; промежуточный анализ из первичной публикации. |
| OSОсновная когорта (n = 804) | промежуточный анализмедиана наблюдения: 47,7 месяцаShitara 2024 | медиана 60,7 месяца | медиана 58 месяцев | ОР 0,90 (95% ДИ 0,73–1,12)p = 0,174Промежуточный анализ из первичной публикации. У 95% ДИ обеих медиан верхняя граница — «не достигнута» (от 51,5 до не достигнута; от 41,5 до не достигнута), поэтому они не внесены. По длительности наблюдения заменен итоговым анализом ниже. |
| OSОсновная когорта (n = 804) | окончательный анализмедиана наблюдения: 59,9 месяцаShitara 2025 | медиана 71,8 месяца | медиана 55,7 месяца | ОР 0,86 (95% ДИ 0,71–1,06)95% доверительный интервал отношения рисков включает 1. Диапазон медианы наблюдения от 39 до 76 месяцев. Итоговый анализ основной когорты (J Clin Oncol 2025). Результаты в регистре для групп на основе цисплатина (NCT03221426) содержат те же медианы и отношение рисков (71,8 месяца [95% ДИ 52,5 – не достигнута] против 55,7 месяца [41,7 – не достигнута]; ОР 0,86 [0,71–1,06]). |
| EFSОсновная когорта (n = 804) | окончательный анализShitara 2025 | — | — | ОР 0,81 (95% ДИ 0,67–0,98)В аннотации JCO отношение рисков приведено без названия когорты, а результат описан как тенденция к более длительной бессобытийной выживаемости. Это основная когорта: результаты в ClinicalTrials.gov для групп на основе цисплатина содержат то же отношение рисков и интервал (см. результат из регистра ниже), и отношение рисков по бессобытийной выживаемости в основной когорте в промежуточном отчете также составляло 0,81. Полный текст JCO не открывали (платный доступ). |
| EFSОсновная когорта (n = 804; популяция анализа для групп XP/FP на основе цисплатина) | окончательный анализИсточник 2026 | медиана 44,4 месяца (33,0–69,8) | медиана 25,7 месяца (20,8–36,5) | ОР 0,81 (95% ДИ 0,67–0,98)p = 0,01501По данным результатов в ClinicalTrials.gov (впервые опубликованы 20 февраля 2025 г.): значение p одностороннее, по лог-ранговому критерию, стратифицированному по региону и стадии опухоли; отношение рисков получено по стратифицированной модели Кокса. Отношение рисков и интервал совпадают с аннотацией JCO; в регистре приведены медианы, которых нет в аннотации. Медиана в группе плацебо здесь (25,7 месяца) немного отличается от промежуточной публикации (25,3 месяца), что согласуется с более длительным наблюдением. Это не формальная проверка значимости: первичная конечная точка публикации — бессобытийная выживаемость — не достигла порога значимости. |
| pCRОсновная когорта и когорта FLOT вместе (n = 1 007; 502 — пембролизумаб, 505 — плацебо) | эксплораторный анализShitara 2026 | 13,9% | 2,8% | Анализ post hoc того, связан ли патоморфологический ответ с выживаемостью (ESMO Open 2026), а не заранее заданный анализ эффективности. Частота большого патоморфологического ответа в той же аннотации: 31,5% против 22,2%. Отношения рисков среди участников с большим патоморфологическим ответом не внесены, так как в них сравнивается подгруппа, сформированная после рандомизации. |
Таблица данных
| Конечная точка | ОР | 95% ДИ |
|---|---|---|
| EFS | 0,81 | 0,67–0,99 |
| OS | 0,9 | 0,73–1,12 |
| OS | 0,86 | 0,71–1,06 |
| EFS | 0,81 | 0,67–0,98 |
| EFS | 0,81 | 0,67–0,98 |
- Пембролизумаб с химиотерапией (эксперимент)
- Плацебо с химиотерапией (контроль)
Кривые, построенные только по медиане, исходят из постоянного риска (экспоненциальная модель) и плохо описывают плато, которые наблюдаются, например, при некоторых видах иммунотерапии.
Таблица данных (модельные значения)
| Месяцы | Пембролизумаб с химиотерапией | Плацебо с химиотерапией |
|---|---|---|
| 0 | 100,0% | 100,0% |
| 28 | 64,6% | 46,4% |
| 56 | 41,7% | 21,6% |
| 83 | 27,4% | 10,3% |
| 111 | 17,7% | 4,8% |
- Пембролизумаб с химиотерапией (эксперимент)
- Плацебо с химиотерапией (контроль)
Кривые, построенные только по медиане, исходят из постоянного риска (экспоненциальная модель) и плохо описывают плато, которые наблюдаются, например, при некоторых видах иммунотерапии.
Таблица данных (модельные значения)
| Месяцы | Пембролизумаб с химиотерапией | Плацебо с химиотерапией |
|---|---|---|
| 0 | 100,0% | 100,0% |
| 38 | 64,8% | 63,5% |
| 76 | 42,0% | 40,3% |
| 114 | 27,2% | 25,6% |
| 152 | 17,6% | 16,3% |
Встречается в
Источники
Shitara K, Rha SY, Wyrwicz LS, Oshima T, Karaseva N, Osipov M, et al. Neoadjuvant and adjuvant pembrolizumab plus chemotherapy in locally advanced gastric or gastro-oesophageal cancer (KEYNOTE-585): an interim analysis of the multicentre, double-blind, randomised phase 3 study. Lancet Oncol. 2024;25(2):212-224.
Shitara K, Rha SY, Wyrwicz L, Oshima T, Karaseva N, Osipov M, et al. Pembrolizumab Plus Chemotherapy Versus Chemotherapy as Perioperative Therapy in Locally Advanced Gastric and Gastroesophageal Junction Cancer: Final Analysis of the Randomized, Phase III KEYNOTE-585 Study. J Clin Oncol. 2025;43(29):3152-3159.
ClinicalTrials.gov. NCT03221426 (KEYNOTE-585). Registry record (results), accessed 30 October 2026.
Shitara K, Bang YJ, Wyrwicz LS, Rha SY, Oshima T, Pietrantonio F, et al. Surrogate endpoints for survival in KEYNOTE-585: neoadjuvant/adjuvant pembrolizumab plus chemotherapy versus placebo plus chemotherapy for gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma. ESMO Open. 2026;11(3):106090.