KEYNOTE-177
A Phase III Study of Pembrolizumab (MK-3475) vs. Chemotherapy in Microsatellite Instability-High (MSI-H) or Mismatch Repair Deficient (dMMR) Stage IV Colorectal Carcinoma (KEYNOTE-177)
Фаза IIIN = 307NCT02563002
- Популяция
- Взрослые в возрасте 18 лет и старше с ранее не леченным метастатическим колоректальным раком с MSI-H или dMMR и статусом по шкале ECOG 0 или 1
- Дизайн
- Открытое рандомизированное исследование III фазы в 193 академических медицинских центрах и больницах в 23 странах. Пациентов рандомизировали 1:1 (блоки по четыре) на пембролизумаб 200 мг каждые 3 недели или химиотерапию по выбору исследователя (mFOLFOX6 или FOLFIRI каждые 2 недели) с бевацизумабом или еженедельным цетуксимабом либо без них. После прогрессирования пациенты, получавшие химиотерапию, могли перейти на пембролизумаб на срок до 35 циклов. Ко-первичные конечные точки: выживаемость без прогрессирования и общая выживаемость.
- Первичная конечная точка
- PFS, OS
- Группы
- Пембролизумаб (эксперимент, n = 153): Пембролизумаб 200 мг внутривенно каждые 3 недели
- Химиотерапия (контроль, n = 154): Выбор исследователя: mFOLFOX6 или FOLFIRI каждые 2 недели с бевацизумабом или цетуксимабом либо без них
- Авторы
- André T, KEYNOTE-177 Investigators
PFSОР 0,60 (95% ДИ 0,45–0,80)Δ медианы (PFS)+8,3 мес.Δ ORR+10,7 п.п.OSОР 0,74 (95% ДИ 0,53–1,03)PFSОР 0,59 (95% ДИ 0,45–0,79)Δ медианы (PFS)+8,3 мес.
Показать цифры
| Конечная точка | Анализ | Пембролизумаб | Химиотерапия | Эффект |
|---|---|---|---|---|
| PFSВсе рандомизированные пациенты (популяция анализа в резюме статьи не указана) | промежуточный анализмедиана наблюдения: 32,4 месяцаAndré 2020 | медиана 16,5 месяца | медиана 8,2 месяца | ОР 0,60 (95% ДИ 0,45–0,80)p = 0,0002Второй промежуточный анализ. Медиана наблюдения отсчитывается от рандомизации до даты отсечения данных (диапазон 24,0–48,3 месяца). На момент этого анализа общая выживаемость оставалась слепой (66% требуемого числа событий). |
| ORRВсе рандомизированные пациенты (популяция анализа в резюме статьи не указана)Общий ответ (полный или частичный) по критериям RECIST версии 1.1 | промежуточный анализмедиана наблюдения: 32,4 месяцаAndré 2020 | 43,8% | 33,1% | Среди пациентов с общим ответом продолжающийся ответ через 24 месяца отмечался у 83% в группе пембролизумаба и у 35% в группе химиотерапии. |
| OS | окончательный анализмедиана наблюдения: 44,5 месяцаDiaz 2022 | — | медиана 36,7 месяца | ОР 0,74 (95% ДИ 0,53–1,03)p = 0,036Медиана общей выживаемости не достигнута (95% ДИ от 49,2 до «не достигнуто») при применении пембролизумаба и составила 36,7 месяца (95% ДИ от 27,6 до «не достигнуто») при химиотерапии; верхние границы здесь не могут быть представлены. Заранее заданный уровень альфа 0,025 для доказательства превосходства не достигнут. 93 пациента (60%) перешли с химиотерапии на анти-PD-1- или анти-PD-L1-терапию (56 — на пембролизумаб в рамках исследования, 37 — на терапию вне исследования). |
| PFS | окончательный анализмедиана наблюдения: 44,5 месяцаDiaz 2022 | медиана 16,5 месяца (5,4–38,1) | медиана 8,2 месяца (6,1–10,2) | ОР 0,59 (95% ДИ 0,45–0,79)Обновленный анализ выживаемости без прогрессирования, представленный вместе с итоговым анализом общей выживаемости. |
| OSВсе рандомизированные пациенты (популяция анализа в резюме статьи не указана) | обновление с отдалёнными результатамимедиана наблюдения: 73,3 месяцаAndré 2025 | медиана 77,5 месяца; 54,8% через 5 лет | медиана 36,7 месяца; 44,2% через 5 лет | ОР 0,73 (95% ДИ 0,53–0,99)Наблюдение более 5 лет (диапазон 64,9–89,2 месяца). 57 пациентов (37,0%), рандомизированных на химиотерапию, перешли на пембролизумаб согласно протоколу, а 39 (25,3%) получили ингибитор PD-(L)1 вне протокола; доля эффективного кроссовера составила 62%. В резюме статьи не приведено значение p для сравнения общей выживаемости. |
| PFSВсе рандомизированные пациенты (популяция анализа в резюме статьи не указана) | обновление с отдалёнными результатамимедиана наблюдения: 73,3 месяцаAndré 2025 | медиана 16,5 месяца | медиана 8,2 месяца | ОР 0,60 (95% ДИ 0,45–0,79) |
| DORПациенты с объективным ответом | обновление с отдалёнными результатамимедиана наблюдения: 73,3 месяцаAndré 2025 | медиана 75,4 месяца | медиана 10,6 месяца | Диапазоны составили от 2,3+ до 80,1+ месяца при применении пембролизумаба и от 2,8 до 71,5+ месяца при химиотерапии («+» обозначает продолжающийся ответ); это диапазоны, а не доверительные интервалы. |
| Конечная точка | Анализ | Пембролизумаб | Химиотерапия | Эффект |
|---|---|---|---|---|
| PFSВсе рандомизированные пациенты (популяция анализа в резюме статьи не указана) | промежуточный анализмедиана наблюдения: 32,4 месяцаAndré 2020 | медиана 16,5 месяца | медиана 8,2 месяца | ОР 0,60 (95% ДИ 0,45–0,80)p = 0,0002Второй промежуточный анализ. Медиана наблюдения отсчитывается от рандомизации до даты отсечения данных (диапазон 24,0–48,3 месяца). На момент этого анализа общая выживаемость оставалась слепой (66% требуемого числа событий). |
| ORRВсе рандомизированные пациенты (популяция анализа в резюме статьи не указана)Общий ответ (полный или частичный) по критериям RECIST версии 1.1 | промежуточный анализмедиана наблюдения: 32,4 месяцаAndré 2020 | 43,8% | 33,1% | Среди пациентов с общим ответом продолжающийся ответ через 24 месяца отмечался у 83% в группе пембролизумаба и у 35% в группе химиотерапии. |
| OS | окончательный анализмедиана наблюдения: 44,5 месяцаDiaz 2022 | — | медиана 36,7 месяца | ОР 0,74 (95% ДИ 0,53–1,03)p = 0,036Медиана общей выживаемости не достигнута (95% ДИ от 49,2 до «не достигнуто») при применении пембролизумаба и составила 36,7 месяца (95% ДИ от 27,6 до «не достигнуто») при химиотерапии; верхние границы здесь не могут быть представлены. Заранее заданный уровень альфа 0,025 для доказательства превосходства не достигнут. 93 пациента (60%) перешли с химиотерапии на анти-PD-1- или анти-PD-L1-терапию (56 — на пембролизумаб в рамках исследования, 37 — на терапию вне исследования). |
| PFS | окончательный анализмедиана наблюдения: 44,5 месяцаDiaz 2022 | медиана 16,5 месяца (5,4–38,1) | медиана 8,2 месяца (6,1–10,2) | ОР 0,59 (95% ДИ 0,45–0,79)Обновленный анализ выживаемости без прогрессирования, представленный вместе с итоговым анализом общей выживаемости. |
| OSВсе рандомизированные пациенты (популяция анализа в резюме статьи не указана) | обновление с отдалёнными результатамимедиана наблюдения: 73,3 месяцаAndré 2025 | медиана 77,5 месяца; 54,8% через 5 лет | медиана 36,7 месяца; 44,2% через 5 лет | ОР 0,73 (95% ДИ 0,53–0,99)Наблюдение более 5 лет (диапазон 64,9–89,2 месяца). 57 пациентов (37,0%), рандомизированных на химиотерапию, перешли на пембролизумаб согласно протоколу, а 39 (25,3%) получили ингибитор PD-(L)1 вне протокола; доля эффективного кроссовера составила 62%. В резюме статьи не приведено значение p для сравнения общей выживаемости. |
| PFSВсе рандомизированные пациенты (популяция анализа в резюме статьи не указана) | обновление с отдалёнными результатамимедиана наблюдения: 73,3 месяцаAndré 2025 | медиана 16,5 месяца | медиана 8,2 месяца | ОР 0,60 (95% ДИ 0,45–0,79) |
| DORПациенты с объективным ответом | обновление с отдалёнными результатамимедиана наблюдения: 73,3 месяцаAndré 2025 | медиана 75,4 месяца | медиана 10,6 месяца | Диапазоны составили от 2,3+ до 80,1+ месяца при применении пембролизумаба и от 2,8 до 71,5+ месяца при химиотерапии («+» обозначает продолжающийся ответ); это диапазоны, а не доверительные интервалы. |
Таблица данных
| Конечная точка | ОР | 95% ДИ |
|---|---|---|
| PFS | 0,6 | 0,45–0,8 |
| OS | 0,74 | 0,53–1,03 |
| PFS | 0,59 | 0,45–0,79 |
| OS | 0,73 | 0,53–0,99 |
| PFS | 0,6 | 0,45–0,79 |
- Пембролизумаб (эксперимент)
- Химиотерапия (контроль)
Кривые, построенные только по медиане, исходят из постоянного риска (экспоненциальная модель) и плохо описывают плато, которые наблюдаются, например, при некоторых видах иммунотерапии.
Таблица данных (модельные значения)
| Месяцы | Пембролизумаб | Химиотерапия |
|---|---|---|
| 0 | 100,0% | 100,0% |
| 10 | 65,7% | 42,9% |
| 21 | 41,4% | 16,9% |
| 31 | 27,2% | 7,3% |
| 41 | 17,9% | 3,1% |
- Химиотерапия (контроль)
Кривые, построенные только по медиане, исходят из постоянного риска (экспоненциальная модель) и плохо описывают плато, которые наблюдаются, например, при некоторых видах иммунотерапии.
Таблица данных (модельные значения)
| Месяцы | Химиотерапия |
|---|---|
| 0 | 100,0% |
| 23 | 64,8% |
| 46 | 41,9% |
| 69 | 27,2% |
| 92 | 17,6% |
Встречается в
Источники
André T, Shiu KK, Kim TW, Jensen BV, Jensen LH, Punt C, et al. Pembrolizumab in Microsatellite-Instability-High Advanced Colorectal Cancer. N Engl J Med. 2020;383(23):2207-2218.
Diaz LA Jr, Shiu KK, Kim TW, Jensen BV, Jensen LH, Punt C, et al. Pembrolizumab versus chemotherapy for microsatellite instability-high or mismatch repair-deficient metastatic colorectal cancer (KEYNOTE-177): final analysis of a randomised, open-label, phase 3 study. Lancet Oncol. 2022;23(5):659-670.
André T, Shiu KK, Kim TW, Jensen BV, Jensen LH, Punt CJA, et al. Pembrolizumab versus chemotherapy in microsatellite instability-high or mismatch repair-deficient metastatic colorectal cancer: 5-year follow-up from the randomized phase III KEYNOTE-177 study. Ann Oncol. 2025;36(3):277-284.