JUPITER-02
Toripalimab or placebo plus gemcitabine-cisplatin as first-line treatment of recurrent or metastatic nasopharyngeal carcinoma
Фаза IIIN = 289NCT03581786
- Популяция
- Рецидивирующий или метастатический рак носоглотки без предшествующей химиотерапии по поводу рецидивирующего или метастатического заболевания
- Дизайн
- Международное многоцентровое рандомизированное двойное слепое исследование III фазы в 35 центрах регионов, эндемичных по раку носоглотки (материковый Китай, Тайвань, Сингапур), набор с 10 ноября 2018 г. по 20 октября 2019 г. (скрининг прошли 408). Пациенты 18–75 лет с гистологически или цитологически подтвержденным рецидивирующим или метастатическим раком носоглотки, не подлежащим локорегионарному или радикальному лечению, и без предшествующей системной химиотерапии по поводу рецидивирующего или метастатического заболевания (допускалось прогрессирование более чем через 6 месяцев после радикальной терапии с лечебной целью) рандомизированы 1:1 со стратификацией по общему состоянию ECOG (0 против 1) и статусу заболевания (рецидив против первично-метастатического) к торипалимабу 240 мг (146 пациентов) или плацебо (143 пациента) с гемцитабином и цисплатином каждые 3 недели до 6 циклов, затем поддерживающая терапия торипалимабом или плацебо до прогрессирования, непереносимой токсичности, отзыва согласия или 2 лет. Первичная конечная точка: выживаемость без прогрессирования по слепой независимой центральной оценке (RECIST 1.1) в популяции ITT; вторичные конечные точки включали частоту объективного ответа, общую выживаемость (проверка иерархически после первичной конечной точки), выживаемость без прогрессирования по оценке исследователя, длительность ответа и безопасность. Промежуточный анализ выживаемости без прогрессирования (дата отсечения данных 30 мая 2020 г.) пересек границу эффективности, и ослепление было снято.
- Первичная конечная точка
- PFS
- Группы
- Торипалимаб с гемцитабином и цисплатином (эксперимент, n = 146): Торипалимаб 240 мг с гемцитабином и цисплатином до 6 циклов, затем поддерживающая терапия торипалимабом
- Плацебо с гемцитабином и цисплатином (контроль, n = 143): Плацебо с гемцитабином и цисплатином до 6 циклов, затем поддерживающее введение плацебо
- Авторы
- Mai HQ, старший автор Xu RH
PFSОР 0,52 (95% ДИ 0,36–0,74)Δ медианы (PFS)+3,7 мес.OSОР 0,603 (95% ДИ 0,364–0,997)PFSОР 0,52 (95% ДИ 0,37–0,73)Δ медианы (PFS)+13,2 мес.Δ PFS через 12 мес.+26,1 п.п.
Показать цифры
| Конечная точка | Анализ | Торипалимаб с гемцитабином и цисплатином | Плацебо с гемцитабином и цисплатином | Эффект |
|---|---|---|---|---|
| PFSРандомизированные пациенты (N = 289) | промежуточный анализMai 2021 | медиана 11,7 месяца | медиана 8 месяцев | ОР 0,52 (95% ДИ 0,36–0,74)p = 0,0003Выживаемость без прогрессирования по оценке слепого независимого экспертного комитета (RECIST v.1.1) при заранее запланированном промежуточном анализе (дата отсечения данных 30 мая 2020 г., по полному тексту JAMA 2023 г.); промежуточный анализ пересек границу эффективности, и независимый комитет по мониторингу данных рекомендовал снять ослепление. Медианы, отношение рисков и значение p взяты из аннотации Nature Medicine 2021 г. (полный текст доступен по подписке и не открывался). |
| OSРандомизированные пациенты (N = 289) | промежуточный анализMai 2021 | — | — | ОР 0,603 (95% ДИ 0,364–0,997)Общая выживаемость на дату отсечения 18 февраля 2021 г. (дата подтверждена исправлением автора 2026 г., в котором исправлена дата на рис. 2, напечатанная как 2020); в аннотации описано снижение риска смерти на 40%; верхняя граница интервала 0,997. В полном тексте JAMA указано, что анализы общей выживаемости до окончательного, включая анализы ad hoc по запросу регуляторов, оценивались при номинальном альфа 1e-6, поэтому этот анализ не был формальной проверкой общей выживаемости. |
| PFSРандомизированные пациенты (N = 289) | окончательный анализMai 2023 | медиана 21,4 месяца; 59% через 12 мес.; 44,8% через 2 года | медиана 8,2 месяца (7,0–9,8); 32,9% через 12 мес.; 25,4% через 2 года | ОР 0,52 (95% ДИ 0,37–0,73)p < ,001Итоговый анализ выживаемости без прогрессирования по слепой независимой центральной оценке (дата отсечения данных 8 июня 2021 г.). Поскольку промежуточный анализ пересек границу эффективности, в публикации этот анализ назван описательным, а значение p — номинальным. 95% ДИ медианы в группе плацебо — от 7,0 до 9,8 месяца; интервал медианы торипалимаба (от 11,7 до «не поддается оценке») внести нельзя. Стратифицированная модель Кокса дает ОР 0,52 (0,37–0,73); с поправкой на возрастную группу (в группе торипалимаба медиана возраста была на 5 лет меньше) ОР 0,53 (0,38–0,74). |
| OSРандомизированные пациенты (N = 289) | окончательный анализмедиана наблюдения: 36 месяцевMai 2023 | 90,9% через 12 мес.; 78% через 2 года; 64,5% через 3 года | медиана 33,7 месяца (27,0–44,2); 87,1% через 12 мес.; 65,1% через 2 года; 49,2% через 3 года | ОР 0,63 (95% ДИ 0,45–0,89)p = 0,008Итоговый анализ общей выживаемости на дату отсечения данных 18 ноября 2022 г. (133 смерти: 57 при торипалимабе, 76 при плацебо); p = 0,008 пересекло заранее заданную границу эффективности (0,049995). Медиана общей выживаемости при торипалимабе не достигнута (95% ДИ от 38,7 до «не поддается оценке»), при плацебо составила 33,7 месяца (27,0–44,2); авторы предполагают, что медиана в группе плацебо отражает последующую терапию ингибиторами PD-1/PD-L1 (33% в группе торипалимаба и 34% в группе плацебо; 46% против 40% среди тех, у кого было прогрессирование). С поправкой на возрастную группу (в группе торипалимаба медиана возраста была на 5 лет меньше) ОР 0,66 (95% ДИ 0,46–0,94). В подгруппе с первично-метастатическим заболеванием эффект был в пользу плацебо (ОР 1,23; 0,70–2,18), что авторы объясняют несбалансированным кроссовером. Иммуноопосредованные нежелательные явления: 54,1% против 21,7%; 3-й степени и выше: 9,6% против 1,4% (дата отсечения данных по безопасности 8 мая 2022 г.). |
| ORR | окончательный анализMai 2023 | 78,8% (71,2–85,1%) | 67,1% (58,8–74,8%) | p = 0,02Объективный ответ (полный плюс частичный) по слепой независимой центральной оценке по RECIST 1.1, вторичная конечная точка, на дату отсечения 8 июня 2021 г.: 115 из 146 против 96 из 143; разница 11,4 процентного пункта (95% ДИ 1,7–21,2; стратифицированный критерий Кохрана — Мантеля — Хэнзеля, p = 0,02). Полный ответ 26,7% против 13,3%. |
| Конечная точка | Анализ | Торипалимаб с гемцитабином и цисплатином | Плацебо с гемцитабином и цисплатином | Эффект |
|---|---|---|---|---|
| PFSРандомизированные пациенты (N = 289) | промежуточный анализMai 2021 | медиана 11,7 месяца | медиана 8 месяцев | ОР 0,52 (95% ДИ 0,36–0,74)p = 0,0003Выживаемость без прогрессирования по оценке слепого независимого экспертного комитета (RECIST v.1.1) при заранее запланированном промежуточном анализе (дата отсечения данных 30 мая 2020 г., по полному тексту JAMA 2023 г.); промежуточный анализ пересек границу эффективности, и независимый комитет по мониторингу данных рекомендовал снять ослепление. Медианы, отношение рисков и значение p взяты из аннотации Nature Medicine 2021 г. (полный текст доступен по подписке и не открывался). |
| OSРандомизированные пациенты (N = 289) | промежуточный анализMai 2021 | — | — | ОР 0,603 (95% ДИ 0,364–0,997)Общая выживаемость на дату отсечения 18 февраля 2021 г. (дата подтверждена исправлением автора 2026 г., в котором исправлена дата на рис. 2, напечатанная как 2020); в аннотации описано снижение риска смерти на 40%; верхняя граница интервала 0,997. В полном тексте JAMA указано, что анализы общей выживаемости до окончательного, включая анализы ad hoc по запросу регуляторов, оценивались при номинальном альфа 1e-6, поэтому этот анализ не был формальной проверкой общей выживаемости. |
| PFSРандомизированные пациенты (N = 289) | окончательный анализMai 2023 | медиана 21,4 месяца; 59% через 12 мес.; 44,8% через 2 года | медиана 8,2 месяца (7,0–9,8); 32,9% через 12 мес.; 25,4% через 2 года | ОР 0,52 (95% ДИ 0,37–0,73)p < ,001Итоговый анализ выживаемости без прогрессирования по слепой независимой центральной оценке (дата отсечения данных 8 июня 2021 г.). Поскольку промежуточный анализ пересек границу эффективности, в публикации этот анализ назван описательным, а значение p — номинальным. 95% ДИ медианы в группе плацебо — от 7,0 до 9,8 месяца; интервал медианы торипалимаба (от 11,7 до «не поддается оценке») внести нельзя. Стратифицированная модель Кокса дает ОР 0,52 (0,37–0,73); с поправкой на возрастную группу (в группе торипалимаба медиана возраста была на 5 лет меньше) ОР 0,53 (0,38–0,74). |
| OSРандомизированные пациенты (N = 289) | окончательный анализмедиана наблюдения: 36 месяцевMai 2023 | 90,9% через 12 мес.; 78% через 2 года; 64,5% через 3 года | медиана 33,7 месяца (27,0–44,2); 87,1% через 12 мес.; 65,1% через 2 года; 49,2% через 3 года | ОР 0,63 (95% ДИ 0,45–0,89)p = 0,008Итоговый анализ общей выживаемости на дату отсечения данных 18 ноября 2022 г. (133 смерти: 57 при торипалимабе, 76 при плацебо); p = 0,008 пересекло заранее заданную границу эффективности (0,049995). Медиана общей выживаемости при торипалимабе не достигнута (95% ДИ от 38,7 до «не поддается оценке»), при плацебо составила 33,7 месяца (27,0–44,2); авторы предполагают, что медиана в группе плацебо отражает последующую терапию ингибиторами PD-1/PD-L1 (33% в группе торипалимаба и 34% в группе плацебо; 46% против 40% среди тех, у кого было прогрессирование). С поправкой на возрастную группу (в группе торипалимаба медиана возраста была на 5 лет меньше) ОР 0,66 (95% ДИ 0,46–0,94). В подгруппе с первично-метастатическим заболеванием эффект был в пользу плацебо (ОР 1,23; 0,70–2,18), что авторы объясняют несбалансированным кроссовером. Иммуноопосредованные нежелательные явления: 54,1% против 21,7%; 3-й степени и выше: 9,6% против 1,4% (дата отсечения данных по безопасности 8 мая 2022 г.). |
| ORR | окончательный анализMai 2023 | 78,8% (71,2–85,1%) | 67,1% (58,8–74,8%) | p = 0,02Объективный ответ (полный плюс частичный) по слепой независимой центральной оценке по RECIST 1.1, вторичная конечная точка, на дату отсечения 8 июня 2021 г.: 115 из 146 против 96 из 143; разница 11,4 процентного пункта (95% ДИ 1,7–21,2; стратифицированный критерий Кохрана — Мантеля — Хэнзеля, p = 0,02). Полный ответ 26,7% против 13,3%. |
Таблица данных
| Конечная точка | ОР | 95% ДИ |
|---|---|---|
| PFS | 0,52 | 0,36–0,74 |
| OS | 0,603 | 0,364–0,997 |
| PFS | 0,52 | 0,37–0,73 |
| OS | 0,63 | 0,45–0,89 |
- Торипалимаб с гемцитабином и цисплатином (эксперимент)
- Плацебо с гемцитабином и цисплатином (контроль)
Кривые, построенные только по медиане, исходят из постоянного риска (экспоненциальная модель) и плохо описывают плато, которые наблюдаются, например, при некоторых видах иммунотерапии.
Таблица данных (модельные значения)
| Месяцы | Торипалимаб с гемцитабином и цисплатином | Плацебо с гемцитабином и цисплатином |
|---|---|---|
| 0 | 100,0% | 100,0% |
| 7 | 66,1% | 54,5% |
| 15 | 41,1% | 27,3% |
| 22 | 27,2% | 14,9% |
| 29 | 17,9% | 8,1% |
- Торипалимаб с гемцитабином и цисплатином (эксперимент)
- Плацебо с гемцитабином и цисплатином (контроль)
Таблица данных (модельные значения)
| Месяцы | Торипалимаб с гемцитабином и цисплатином | Плацебо с гемцитабином и цисплатином |
|---|---|---|
| 0 | 100,0% | 100,0% |
| 6 | 77,8% | 60,8% |
| 13 | 56,9% | 31,2% |
| 19 | 49,4% | 26,6% |
| 26 | 44,8% | 25,4% |
Встречается в
Источники
Mai HQ, Chen QY, Chen D, Hu C, Yang K, Wen J, et al. Toripalimab or placebo plus chemotherapy as first-line treatment in advanced nasopharyngeal carcinoma: a multicenter randomized phase 3 trial. Nat Med. 2021;27(9):1536-1543.
Mai HQ, Chen QY, Chen D, Hu C, Yang K, Wen J, et al. Toripalimab Plus Chemotherapy for Recurrent or Metastatic Nasopharyngeal Carcinoma: The JUPITER-02 Randomized Clinical Trial. JAMA. 2023;330(20):1961-1970.