CONFIRM
Nivolumab versus placebo in patients with relapsed malignant mesothelioma (CONFIRM): a multicentre, double-blind, randomised, phase 3 trial
Фаза IIIN = 332NCT03063450
- Популяция
- Взрослые с гистологически подтвержденной плевральной или перитонеальной мезотелиомой любого гистологического подтипа, получавшие не менее одного курса химиотерапии на основе платины, у которых затем отмечено рентгенологическое прогрессирование; общее состояние по шкале ECOG 0 или 1; у 316 из 332 (95%) было поражение плевры, 322 (97%) ранее получали пеметрексед. Авторы указывают, что большинство пациентов находились в условиях третьей линии терапии.
- Дизайн
- Многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое исследование III фазы с параллельными группами в 24 больницах Великобритании. Пациентов рандомизировали 2:1 со стратификацией по эпителиоидному и неэпителиоидному гистологическому типу для внутривенного введения ниволумаба в фиксированной дозе 240 мг или плацебо каждые 2 недели до прогрессирования или максимум 12 месяцев. Сопервичные конечные точки — ВБП по оценке исследователя и ОВ, анализ по эстимэнду стратегии лечения (treatment policy), который авторы описывают как эквивалентный принципу «по назначенному лечению». ВБП добавлена как сопервичная конечная точка 14 февраля 2019 г. (поправка 6 к протоколу) с иерархической процедурой проверки гипотез; для ОВ сохранен уровень альфа 0,04. Набор пациентов с 10 мая 2017 г. по 30 марта 2020 г. В публикации 2021 г. представлен предварительный анализ (закрытие базы данных 4 января 2021 г., 210 смертей, 72% от 291 смерти, необходимых для итогового анализа); публикация 2025 г. содержит итоговый анализ с медианой наблюдения 37,2 месяца.
- Первичная конечная точка
- PFS, OS
- Группы
- Ниволумаб (эксперимент, n = 221): Ниволумаб в фиксированной дозе 240 мг каждые 2 недели до 12 месяцев
- Плацебо (контроль, n = 111): Плацебо каждые 2 недели до 12 месяцев
- Авторы
- Fennell DA
OSОР 0,69 (95% ДИ 0,52–0,91)Δ медианы (OS)+3,3 мес.PFSОР 0,67 (95% ДИ 0,53–0,85)Δ медианы (PFS)+1,2 мес.OSОР 0,81 (95% ДИ 0,64–1,04)Δ медианы (OS)+2,72 мес.
Показать цифры
| Конечная точка | Анализ | Ниволумаб | Плацебо | Эффект |
|---|---|---|---|---|
| OSРандомизированные пациенты (эстимэнд стратегии лечения, описан как эквивалентный ITT) | промежуточный анализмедиана наблюдения: 11,6 месяцаFennell 2021 | медиана 10,2 месяца (8,5–12,1) | медиана 6,9 месяца (5–8) | ОР 0,69 (95% ДИ 0,52–0,91)p = 0,0090Скорректированное ОР (модель Кокса с поправкой на эпителиоидный гистологический тип — фактор стратификации). Предварительный анализ на дату закрытия базы данных 4 января 2021 г.: 134 смерти (61%) из 221 в группе ниволумаба и 76 (68%) из 111 в группе плацебо, 72% от 291 смерти, необходимых для итогового анализа. Медиана наблюдения 11,6 месяца (МКР 7,2–16,8). Годовая ОВ 43,4% (95% ДИ 36,3–50,4) при ниволумабе против 30,1% (21,0–39,6) при плацебо. Итоговый анализ (отчет 2025 г.) внесен как отдельный результат. |
| PFSРандомизированные пациенты (эстимэнд стратегии лечения, описан как эквивалентный ITT)Выживаемость без прогрессирования по оценке исследователя | промежуточный анализмедиана наблюдения: 11,6 месяцаFennell 2021 | медиана 3 месяца (2,8–4,1) | медиана 1,8 месяца (1,4–2,6) | ОР 0,67 (95% ДИ 0,53–0,85)p = 0,0012Скорректированное ОР (с поправкой на эпителиоидный гистологический тип). Предварительный анализ; оценка исследователем без центральной рентгенологической оценки, что авторы относят к ограничениям. Годовая ВБП 14,2% (95% ДИ 9,9–19,3) при ниволумабе против 7,2% (3,1–13,8) при плацебо. |
| OSРандомизированные пациенты (эстимэнд стратегии лечения, описан как эквивалентный ITT) | окончательный анализмедиана наблюдения: 37,2 месяцаFennell 2025 | медиана 9,49 месяца (7,69–11,01) | медиана 6,77 месяца (5,03–7,92) | ОР 0,81 (95% ДИ 0,64–1,04)p = 0,096Итоговый анализ запланирован при 291 событии: 198 смертей из 221 в группе ниволумаба и 100 из 111 в группе плацебо. Скорректированное ОР 0,81 (95% ДИ 0,64–1,04), p = 0,096; нескорректированное ОР 0,81 (0,64–1,04), p = 0,093. Медиана наблюдения с цензурированием на момент смерти 37,2 месяца (МКР 30,3–44,4). Авторы указывают, что конечная точка ВБП достигнута, а конечная точка ОВ — нет. Анализ post hoc ограниченного среднего времени выживаемости через 12 месяцев показал среднюю выживаемость на 1,1 месяца дольше при ниволумабе (95% ДИ 0,2–2,0; p = 0,015). Предварительный результат 2021 г. внесен как отдельный результат. |
| PFSРандомизированные пациенты (эстимэнд стратегии лечения, описан как эквивалентный ITT)Выживаемость без прогрессирования по сообщению исследователя | окончательный анализмедиана наблюдения: 37,2 месяцаFennell 2025 | медиана 2,89 месяца (2,76–4,11) | медиана 1,64 месяца (1,38–2,56) | ОР 0,65 (95% ДИ 0,51–0,82)Нескорректированное ОР; 216 событий из 221 в группе ниволумаба и 108 из 111 в группе плацебо. Скорректированное ОР и значение p приведены в дополнительном примечании, которое не прочитано. |
| ORRПациенты с оценкой ответа (195 в группе ниволумаба, 102 в группе плацебо)Частота объективного ответа по модифицированным критериям RECIST, пересчитанная централизованно исследовательским подразделением (trials unit), у пациентов с оценкой ответа | окончательный анализFennell 2025 | 10,3% | 0% | 20 из 195 пациентов при ниволумабе и 0 из 102 при плацебо. Авторы указывают, что пересчитанная частота на 1% ниже частоты, сообщенной исследователями (11%), в предварительной публикации. |
| Конечная точка | Анализ | Ниволумаб | Плацебо | Эффект |
|---|---|---|---|---|
| OSРандомизированные пациенты (эстимэнд стратегии лечения, описан как эквивалентный ITT) | промежуточный анализмедиана наблюдения: 11,6 месяцаFennell 2021 | медиана 10,2 месяца (8,5–12,1) | медиана 6,9 месяца (5–8) | ОР 0,69 (95% ДИ 0,52–0,91)p = 0,0090Скорректированное ОР (модель Кокса с поправкой на эпителиоидный гистологический тип — фактор стратификации). Предварительный анализ на дату закрытия базы данных 4 января 2021 г.: 134 смерти (61%) из 221 в группе ниволумаба и 76 (68%) из 111 в группе плацебо, 72% от 291 смерти, необходимых для итогового анализа. Медиана наблюдения 11,6 месяца (МКР 7,2–16,8). Годовая ОВ 43,4% (95% ДИ 36,3–50,4) при ниволумабе против 30,1% (21,0–39,6) при плацебо. Итоговый анализ (отчет 2025 г.) внесен как отдельный результат. |
| PFSРандомизированные пациенты (эстимэнд стратегии лечения, описан как эквивалентный ITT)Выживаемость без прогрессирования по оценке исследователя | промежуточный анализмедиана наблюдения: 11,6 месяцаFennell 2021 | медиана 3 месяца (2,8–4,1) | медиана 1,8 месяца (1,4–2,6) | ОР 0,67 (95% ДИ 0,53–0,85)p = 0,0012Скорректированное ОР (с поправкой на эпителиоидный гистологический тип). Предварительный анализ; оценка исследователем без центральной рентгенологической оценки, что авторы относят к ограничениям. Годовая ВБП 14,2% (95% ДИ 9,9–19,3) при ниволумабе против 7,2% (3,1–13,8) при плацебо. |
| OSРандомизированные пациенты (эстимэнд стратегии лечения, описан как эквивалентный ITT) | окончательный анализмедиана наблюдения: 37,2 месяцаFennell 2025 | медиана 9,49 месяца (7,69–11,01) | медиана 6,77 месяца (5,03–7,92) | ОР 0,81 (95% ДИ 0,64–1,04)p = 0,096Итоговый анализ запланирован при 291 событии: 198 смертей из 221 в группе ниволумаба и 100 из 111 в группе плацебо. Скорректированное ОР 0,81 (95% ДИ 0,64–1,04), p = 0,096; нескорректированное ОР 0,81 (0,64–1,04), p = 0,093. Медиана наблюдения с цензурированием на момент смерти 37,2 месяца (МКР 30,3–44,4). Авторы указывают, что конечная точка ВБП достигнута, а конечная точка ОВ — нет. Анализ post hoc ограниченного среднего времени выживаемости через 12 месяцев показал среднюю выживаемость на 1,1 месяца дольше при ниволумабе (95% ДИ 0,2–2,0; p = 0,015). Предварительный результат 2021 г. внесен как отдельный результат. |
| PFSРандомизированные пациенты (эстимэнд стратегии лечения, описан как эквивалентный ITT)Выживаемость без прогрессирования по сообщению исследователя | окончательный анализмедиана наблюдения: 37,2 месяцаFennell 2025 | медиана 2,89 месяца (2,76–4,11) | медиана 1,64 месяца (1,38–2,56) | ОР 0,65 (95% ДИ 0,51–0,82)Нескорректированное ОР; 216 событий из 221 в группе ниволумаба и 108 из 111 в группе плацебо. Скорректированное ОР и значение p приведены в дополнительном примечании, которое не прочитано. |
| ORRПациенты с оценкой ответа (195 в группе ниволумаба, 102 в группе плацебо)Частота объективного ответа по модифицированным критериям RECIST, пересчитанная централизованно исследовательским подразделением (trials unit), у пациентов с оценкой ответа | окончательный анализFennell 2025 | 10,3% | 0% | 20 из 195 пациентов при ниволумабе и 0 из 102 при плацебо. Авторы указывают, что пересчитанная частота на 1% ниже частоты, сообщенной исследователями (11%), в предварительной публикации. |
Таблица данных
| Конечная точка | ОР | 95% ДИ |
|---|---|---|
| OS | 0,69 | 0,52–0,91 |
| PFS | 0,67 | 0,53–0,85 |
| OS | 0,81 | 0,64–1,04 |
| PFS | 0,65 | 0,51–0,82 |
- Ниволумаб (эксперимент)
- Плацебо (контроль)
Кривые, построенные только по медиане, исходят из постоянного риска (экспоненциальная модель) и плохо описывают плато, которые наблюдаются, например, при некоторых видах иммунотерапии.
Таблица данных (модельные значения)
| Месяцы | Ниволумаб | Плацебо |
|---|---|---|
| 0 | 100,0% | 100,0% |
| 6 | 66,5% | 54,7% |
| 13 | 41,3% | 27,1% |
| 19 | 27,5% | 14,8% |
| 26 | 17,1% | 7,3% |
- Ниволумаб (эксперимент)
- Плацебо (контроль)
Кривые, построенные только по медиане, исходят из постоянного риска (экспоненциальная модель) и плохо описывают плато, которые наблюдаются, например, при некоторых видах иммунотерапии.
Таблица данных (модельные значения)
| Месяцы | Ниволумаб | Плацебо |
|---|---|---|
| 0 | 100,0% | 100,0% |
| 2 | 63,0% | 46,3% |
| 4 | 39,7% | 21,4% |
| 6 | 25,0% | 9,9% |
| 8 | 15,7% | 4,6% |
Встречается в
Источники
Fennell DA, Ewings S, Ottensmeier C, Califano R, Hanna GG, Hill K, et al. Nivolumab versus placebo in patients with relapsed malignant mesothelioma (CONFIRM): a multicentre, double-blind, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2021;22(11):1530-1540.
Fennell DA, Hill K, Zhang M, Poile C, Ewings S, Baitei EY, et al. Constitutive inflammation and epithelial-mesenchymal transition dictate sensitivity to nivolumab in CONFIRM: a placebo-controlled, randomised phase III trial. Nat Commun. 2025;16(1):6688.