CodeBreaK 300
Требует проверкиA Phase 3 Multicenter, Randomized, Open-label, Active-controlled Study of Sotorasib and Panitumumab Versus Investigator's Choice (Trifluridine and Tipiracil, or Regorafenib) for the Treatment of Previously Treated Metastatic Colorectal Cancer Subjects With Kirsten Rat Sarcoma (KRAS) p.G12C Mutation
Фаза IIIN = 160NCT05198934
- Популяция
- Метастатический колоректальный рак, рефрактерный к химиотерапии, с мутацией KRAS G12C и без предшествующего лечения ингибитором KRAS G12C
- Дизайн
- Открытое рандомизированное исследование III фазы, распределение 1:1:1 на соторасиб 960 мг плюс панитумумаб, соторасиб 240 мг плюс панитумумаб или трифлуридин-типирацил либо регорафениб по выбору исследователя. Первичной конечной точкой была выживаемость без прогрессирования по слепой независимой централизованной оценке (RECIST 1.1); общая выживаемость и объективный ответ были ключевыми вторичными конечными точками. Кроссовер разрешали после первичного анализа.
- Первичная конечная точка
- PFS
- Группы
- Выбор исследователя (контроль, n = 54): Трифлуридин-типирацил или регорафениб
- Соторасиб 240 мг + панитумумаб (эксперимент, n = 53): Соторасиб 240 мг один раз в сутки плюс панитумумаб
- Соторасиб 960 мг + панитумумаб (эксперимент, n = 53): Соторасиб 960 мг один раз в сутки плюс панитумумаб
- Авторы
- Fakih MG
PFSОР 0,48 (95% ДИ 0,30–0,78)Δ медианы (PFS)+3,6 мес.PFSОР 0,58 (95% ДИ 0,36–0,93)Δ ORR+26,4 п.п.OSОР 0,70 (95% ДИ 0,41–1,18)OSОР 0,83 (95% ДИ 0,49–1,39)
Показать цифры
| Конечная точка | Анализ | Соторасиб 240 мг + панитумумаб / Соторасиб 960 мг + панитумумаб | Выбор исследователя | Эффект |
|---|---|---|---|---|
| PFSВсе рандомизированные пациенты (популяция анализа в аннотации не указана)Выживаемость без прогрессирования по слепой независимой централизованной оценке, соторасиб 960 мг + панитумумаб в сравнении с выбором исследователя (первичная конечная точка) | первичный анализИсточник 2025 | медиана 5,6 месяца (4,2–6,3) | медиана 2 месяца (1,9–3,9) | ОР 0,48 (95% ДИ 0,30–0,78)p = 0,005Исправлено относительно исходной аннотации NEJM (медиана контроля 2,2 месяца, ОР 0,49, 95% ДИ 0,30–0,80, p = 0,006), которой предшествует опубликованная поправка NEJM (PMID 39938112); текст поправки не прочитан. Текущие значения взяты из инструкции по применению Lumakras (таблица 8; стратифицированная модель Кокса, двустороннее стратифицированное значение p по лог-ранговому критерию; в инструкции медиана контроля округлена до 2 месяцев, а интервал ОР до 0,3–0,78) и из собственного описания первичного анализа авторами исследования в статье JCO 2025 г. (открытый полный текст: медиана ВБП 5,6 против 2,0 месяца, ОР 0,48, 95% ДИ 0,30–0,78, p = 0,005). Инструкция (январь 2025 г.) предшествует поправке; статья JCO (2025 г.) вышла после неё. Медиана наблюдения в аннотации NEJM (7,8 месяца) не записана, так как инструкция не указывает дату отсечения. |
| PFSВсе рандомизированные пациенты (популяция анализа в аннотации не указана)Выживаемость без прогрессирования по слепой независимой централизованной оценке, соторасиб 240 мг + панитумумаб в сравнении с выбором исследователя (первичная конечная точка) | первичный анализмедиана наблюдения: 7,8 месяцаFakih 2023 | медиана 3,9 месяца (3,7–5,8) | — | ОР 0,58 (95% ДИ 0,36–0,93)p = 0,03Значения взяты из исходной аннотации NEJM, которой предшествует поправка NEJM (PMID 39938112, текст не прочитан); ни один источник после поправки не приводит медианы первичного анализа, ОР или p для дозы 240 мг (в инструкции сказано лишь, что итоговое сравнение ВБП для 240 мг со стандартной терапией не было статистически значимым при иерархической проверке; значение p здесь взято из аннотации). Медиана контроля из аннотации (2,2 месяца) намеренно не повторена здесь, так как результат для 960 мг теперь содержит исправленную медиану контроля (2,0 месяца). Считать неподтвержденным, пока не прочитана исправленная статья. |
| ORRВсе рандомизированные пациенты (популяция анализа в аннотации не указана)Объективный ответ (ключевая вторичная конечная точка) | первичный анализмедиана наблюдения: 7,8 месяцаFakih 2023 | 26,4% (15,3–40,3%) | 0% (0,0–6,6%) | Значения исходной аннотации NEJM. В инструкции по применению Lumakras (таблица 8) частоты для 960 мг и контроля приведены как 26% (15, 40) и 0% (0, 7) — те же цифры, округленные; частота для 240 мг (5,7%) не имеет источника после поправки. |
| OSВсе рандомизированные пациенты (популяция анализа в аннотации не указана)Общая выживаемость, соторасиб 960 мг + панитумумаб в сравнении с выбором исследователя (ключевая вторичная конечная точка) | обновление с отдалёнными результатамимедиана наблюдения: 13,6 месяцаPietrantonio 2025 | — | — | ОР 0,70 (95% ДИ 0,41–1,18)p = 0,20Заранее задана при зрелости 50% (около 80 смертей); авторы указывают, что мощность анализа была недостаточной. Смерти: 24 (соторасиб 960 мг), 28 (соторасиб 240 мг) и 30 (выбор исследователя). Кроссовер из группы выбора исследователя разрешали после первичного анализа. Двустороннее значение p. |
| OSВсе рандомизированные пациенты (популяция анализа в аннотации не указана)Общая выживаемость, соторасиб 240 мг + панитумумаб в сравнении с выбором исследователя (ключевая вторичная конечная точка) | обновление с отдалёнными результатамимедиана наблюдения: 13,6 месяцаPietrantonio 2025 | — | — | ОР 0,83 (95% ДИ 0,49–1,39)p = 0,50Тот же анализ, что и для сравнения с соторасибом 960 мг; двустороннее значение p. |
| ORRВсе рандомизированные пациенты (популяция анализа в аннотации не указана)Обновленная частота объективного ответа | обновление с отдалёнными результатамимедиана наблюдения: 13,6 месяцаPietrantonio 2025 | 30,2% (18,3–44,3%) | 1,9% (0,0–9,9%) | — |
| PFSITT (все рандомизированные пациенты)Выживаемость без прогрессирования по слепой независимой централизованной оценке, соторасиб 960 мг + панитумумаб в сравнении с выбором исследователя, на дату отсечения данных итогового анализа общей выживаемости | обновление с отдалёнными результатамимедиана наблюдения: 13,6 месяцаPietrantonio 2025 | медиана 5,7 месяца (4,2–7,5) | медиана 2,04 месяца (1,9–3,9) | ОР 0,45 (95% ДИ 0,29–0,72)Более поздняя дата отсечения, чем в первичном анализе (медиана наблюдения 13,6 месяца), показана в строках первичной конечной точки ВБП таблицы 2 статьи JCO; значение p там не приведено. Кроссовер из группы выбора исследователя разрешали после первичного анализа. |
| PFSITT (все рандомизированные пациенты)Выживаемость без прогрессирования по слепой независимой централизованной оценке, соторасиб 240 мг + панитумумаб в сравнении с выбором исследователя, на дату отсечения данных итогового анализа общей выживаемости | обновление с отдалёнными результатамимедиана наблюдения: 13,6 месяцаPietrantonio 2025 | медиана 4,01 месяца (3,7–5,9) | медиана 2,04 месяца (1,9–3,9) | ОР 0,57 (95% ДИ 0,37–0,88)Более поздняя дата отсечения, чем в первичном анализе; значение p в таблице не приведено. |
| Конечная точка | Анализ | Соторасиб 240 мг + панитумумаб / Соторасиб 960 мг + панитумумаб | Выбор исследователя | Эффект |
|---|---|---|---|---|
| PFSВсе рандомизированные пациенты (популяция анализа в аннотации не указана)Выживаемость без прогрессирования по слепой независимой централизованной оценке, соторасиб 960 мг + панитумумаб в сравнении с выбором исследователя (первичная конечная точка) | первичный анализИсточник 2025 | медиана 5,6 месяца (4,2–6,3) | медиана 2 месяца (1,9–3,9) | ОР 0,48 (95% ДИ 0,30–0,78)p = 0,005Исправлено относительно исходной аннотации NEJM (медиана контроля 2,2 месяца, ОР 0,49, 95% ДИ 0,30–0,80, p = 0,006), которой предшествует опубликованная поправка NEJM (PMID 39938112); текст поправки не прочитан. Текущие значения взяты из инструкции по применению Lumakras (таблица 8; стратифицированная модель Кокса, двустороннее стратифицированное значение p по лог-ранговому критерию; в инструкции медиана контроля округлена до 2 месяцев, а интервал ОР до 0,3–0,78) и из собственного описания первичного анализа авторами исследования в статье JCO 2025 г. (открытый полный текст: медиана ВБП 5,6 против 2,0 месяца, ОР 0,48, 95% ДИ 0,30–0,78, p = 0,005). Инструкция (январь 2025 г.) предшествует поправке; статья JCO (2025 г.) вышла после неё. Медиана наблюдения в аннотации NEJM (7,8 месяца) не записана, так как инструкция не указывает дату отсечения. |
| PFSВсе рандомизированные пациенты (популяция анализа в аннотации не указана)Выживаемость без прогрессирования по слепой независимой централизованной оценке, соторасиб 240 мг + панитумумаб в сравнении с выбором исследователя (первичная конечная точка) | первичный анализмедиана наблюдения: 7,8 месяцаFakih 2023 | медиана 3,9 месяца (3,7–5,8) | — | ОР 0,58 (95% ДИ 0,36–0,93)p = 0,03Значения взяты из исходной аннотации NEJM, которой предшествует поправка NEJM (PMID 39938112, текст не прочитан); ни один источник после поправки не приводит медианы первичного анализа, ОР или p для дозы 240 мг (в инструкции сказано лишь, что итоговое сравнение ВБП для 240 мг со стандартной терапией не было статистически значимым при иерархической проверке; значение p здесь взято из аннотации). Медиана контроля из аннотации (2,2 месяца) намеренно не повторена здесь, так как результат для 960 мг теперь содержит исправленную медиану контроля (2,0 месяца). Считать неподтвержденным, пока не прочитана исправленная статья. |
| ORRВсе рандомизированные пациенты (популяция анализа в аннотации не указана)Объективный ответ (ключевая вторичная конечная точка) | первичный анализмедиана наблюдения: 7,8 месяцаFakih 2023 | 26,4% (15,3–40,3%) | 0% (0,0–6,6%) | Значения исходной аннотации NEJM. В инструкции по применению Lumakras (таблица 8) частоты для 960 мг и контроля приведены как 26% (15, 40) и 0% (0, 7) — те же цифры, округленные; частота для 240 мг (5,7%) не имеет источника после поправки. |
| OSВсе рандомизированные пациенты (популяция анализа в аннотации не указана)Общая выживаемость, соторасиб 960 мг + панитумумаб в сравнении с выбором исследователя (ключевая вторичная конечная точка) | обновление с отдалёнными результатамимедиана наблюдения: 13,6 месяцаPietrantonio 2025 | — | — | ОР 0,70 (95% ДИ 0,41–1,18)p = 0,20Заранее задана при зрелости 50% (около 80 смертей); авторы указывают, что мощность анализа была недостаточной. Смерти: 24 (соторасиб 960 мг), 28 (соторасиб 240 мг) и 30 (выбор исследователя). Кроссовер из группы выбора исследователя разрешали после первичного анализа. Двустороннее значение p. |
| OSВсе рандомизированные пациенты (популяция анализа в аннотации не указана)Общая выживаемость, соторасиб 240 мг + панитумумаб в сравнении с выбором исследователя (ключевая вторичная конечная точка) | обновление с отдалёнными результатамимедиана наблюдения: 13,6 месяцаPietrantonio 2025 | — | — | ОР 0,83 (95% ДИ 0,49–1,39)p = 0,50Тот же анализ, что и для сравнения с соторасибом 960 мг; двустороннее значение p. |
| ORRВсе рандомизированные пациенты (популяция анализа в аннотации не указана)Обновленная частота объективного ответа | обновление с отдалёнными результатамимедиана наблюдения: 13,6 месяцаPietrantonio 2025 | 30,2% (18,3–44,3%) | 1,9% (0,0–9,9%) | — |
| PFSITT (все рандомизированные пациенты)Выживаемость без прогрессирования по слепой независимой централизованной оценке, соторасиб 960 мг + панитумумаб в сравнении с выбором исследователя, на дату отсечения данных итогового анализа общей выживаемости | обновление с отдалёнными результатамимедиана наблюдения: 13,6 месяцаPietrantonio 2025 | медиана 5,7 месяца (4,2–7,5) | медиана 2,04 месяца (1,9–3,9) | ОР 0,45 (95% ДИ 0,29–0,72)Более поздняя дата отсечения, чем в первичном анализе (медиана наблюдения 13,6 месяца), показана в строках первичной конечной точки ВБП таблицы 2 статьи JCO; значение p там не приведено. Кроссовер из группы выбора исследователя разрешали после первичного анализа. |
| PFSITT (все рандомизированные пациенты)Выживаемость без прогрессирования по слепой независимой централизованной оценке, соторасиб 240 мг + панитумумаб в сравнении с выбором исследователя, на дату отсечения данных итогового анализа общей выживаемости | обновление с отдалёнными результатамимедиана наблюдения: 13,6 месяцаPietrantonio 2025 | медиана 4,01 месяца (3,7–5,9) | медиана 2,04 месяца (1,9–3,9) | ОР 0,57 (95% ДИ 0,37–0,88)Более поздняя дата отсечения, чем в первичном анализе; значение p в таблице не приведено. |
Таблица данных
| Конечная точка | ОР | 95% ДИ |
|---|---|---|
| PFS | 0,48 | 0,3–0,78 |
| PFS | 0,58 | 0,36–0,93 |
| OS | 0,7 | 0,41–1,18 |
| OS | 0,83 | 0,49–1,39 |
| PFS | 0,45 | 0,29–0,72 |
| PFS | 0,57 | 0,37–0,88 |
- Соторасиб 960 мг + панитумумаб (эксперимент)
- Выбор исследователя (контроль)
Кривые, построенные только по медиане, исходят из постоянного риска (экспоненциальная модель) и плохо описывают плато, которые наблюдаются, например, при некоторых видах иммунотерапии.
Таблица данных (модельные значения)
| Месяцы | Соторасиб 960 мг + панитумумаб | Выбор исследователя |
|---|---|---|
| 0 | 100,0% | 100,0% |
| 4 | 61,0% | 25,0% |
| 7 | 42,0% | 8,8% |
| 11 | 25,6% | 2,2% |
| 14 | 17,7% | 0,8% |
- Соторасиб 240 мг + панитумумаб (эксперимент)
Кривые, построенные только по медиане, исходят из постоянного риска (экспоненциальная модель) и плохо описывают плато, которые наблюдаются, например, при некоторых видах иммунотерапии.
Таблица данных (модельные значения)
| Месяцы | Соторасиб 240 мг + панитумумаб |
|---|---|
| 0 | 100,0% |
| 2 | 70,1% |
| 5 | 41,1% |
| 7 | 28,8% |
| 10 | 16,9% |
Встречается в
Источники
Fakih MG, Salvatore L, Esaki T, Modest DP, Lopez-Bravo DP, Taieb J, et al. Sotorasib plus Panitumumab in Refractory Colorectal Cancer with Mutated KRAS G12C. N Engl J Med. 2023;389(23):2125-2139.
Amgen Inc. Lumakras (sotorasib) tablets: prescribing information, section 14.2 KRAS G12C-mutated metastatic colorectal cancer (CodeBreaK 300). DailyMed, set ID c80a362c-7ac3-4894-a076-0691e68ef8c1, version 19, effective 22 January 2025, published 30 January 2025.
Pietrantonio F, Salvatore L, Esaki T, Modest DP, Lopez-Bravo DP, Taieb J, et al. Overall Survival Analysis of the Phase III CodeBreaK 300 Study of Sotorasib Plus Panitumumab Versus Investigator's Choice in Chemorefractory KRAS G12C Colorectal Cancer. J Clin Oncol. 2025;43(19):2147-2154.